Medicatia antitrombotică

Echilibrul fluido-coagulant
= procesul de menţinere a fluidităţii sângelui prin 2 procese antagonice:

Hemostaza = procesul care asigură oprirea hemoragiilor ca urmare a distrucţiei/injuriei peretelui capilar prin
formarea unei reţele de fibrină.
A. Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)
B. Hemostaza secundară (coagularea)
Fibrinoliza = procesul de degradare enzimatică a retelei de fibrină.

Hemostaza fiziologică
- 2 caracteristici: - este efectivă numai in vivo
- opreşte numai hemoragiile vaselor mici.
- 2 timpi

1
A. Hemostaza primara (timp vasculo-plachetar)

= succesiune de reacţii care induc oprirea provizorie a sângerării, permiţând realizarea condiţiilor necesare
formării cheagului definitiv.

a. Timpul vascular

- determinat de leziunea peretelui capilar.

Normal: perete vascular integru

Patologic: - leziunea peretelui vascular

arteriolelor
Vasoconstricţie localizată la nivelul
sfincterelor precapilare

Consecinţe:

 Reducerea debitului sanguin la nivelul leziunii cu diminuarea consecutivă a pierderilor sanguine

 Favorizarea aderării trombocitelor la nivelul structurilor
subendoteliale expuse în urma denudării
 Permite acumularea precursorilor de coagulare activaţi la locul de formare a agregatului trombocitar =>
favorizarea hemostazei secundare.

2
Mecanisme

1. Mecanism miogen: leziunea determină direct contracţia fibrelor musculare interesate

2. Mecanism reflex cu participarea fibrelor SNVS
3. Reflex de axon: care apare la aplicarea unui stimul nociv pe tegumente.
4. Mecanism umoral: cu participarea
- aminelor vasoactive (serotonina din plachete şi catecolaminele din atmosfera periplachetară)
- derivaţi ai acidului arahidonic (TxA2 sintetizat de trombocite)
5. Mecanism cu participarea unor factori vasoactivi derivaţi din endoteliu eliberaţi în urma leziunii celulelor
endoteliale ( CE ); ex. endotelina

b. Timpul plachetar

Normal: trombocitele nu aderă la endoteliul intact deoarece:

- CE formează o suprafaţă neudabilă
- trombocitele nu sunt activate.

Intervenţia trombocitelor presupune:

1. distrugerea CE Þ expunerea structurilor subendoteliale (fibre colagen, elastină)
2. activarea trombocitelor = modificări funcţionale, biochimice şi structurale → "inductori":
-slabi: ADP, adrenalina, noradrenalina, serotonina
-puternici: trombina, tripsina
-foarte puternici: colagen, virusuri, complexe Ag-Ac.

Timpul plachetar– etape

1 Aderarea plachetelor
= fixarea trombocitelor la structuri subendoteliale Þ strat monocelular.

Mecanism:
- fenomen electrostatic: plachetele încărcate Q sunt atrase de sarcinile Å ale moleculelor de colagen;
- fenomen chimico-enzimatic: prin GP (Glicoproteinele plachetare sau moleculele de adeziune):
Aderarea plachetelor de colagenul subendotelial se face prin intermediul

glicoproteinelor I a /II a (GPI a /II a ).

Glicoproteinele I b (GPI b ) fixează factorului von Willebrand.
Agregarea plachetelor se face prin glicoproteinele II b /III a (GPII b /III a ).

3
 - Ele au receptori pentru fibrinogen. Prin intermediul GPII b /III a se realizează punţi de
fibrinogen
între plachete) de pe membrana trombocitară care se leagă de factorul von Willebrand fixat pe
endoteliu.

Consecinţe:
- mărirea volumului plachetar (swelling )
- modificări conformaţionale: pierderea formei de disc + pseudopode
- modificări enzimatice => formare de PG şi TxA2, care excită aparatul contractil al plachetei => REACTIA
ELIBERARE I = expulzarea conţinutului corpilor denşi: ADP, Ca2+, serotonină, PG, TxA2.

2. Agregarea trombocitelor
= fenomenul de asociere intertrombocitară sub acţiunea unor factori proagreganţi expulzaţi (ADP, PG, Tx)

Mecanism
- activarea trombocitelor Þ expunerea GP care funcţionează ca receptori pentru proteine adezive (ex.
fibrinogen, factor von Willebrand) Þ agregarea plachetelor activate.
- de plachetele aderate initial se fixează noi straturi de plachete Þ agregat trombocitar
- Iniţial: agregare reversibilă (Ü inductori moderaţi)
- Ulterior:agregare ireversibilă (Ü inductori puternici)

3. Metamorfoza vâscoasă
= fenomen de transformare trombocitară, cu distrugerea ireversibilă a membranelor celulare (produsă de
enzimele lizozomale) şi eliberarea tuturor constituenţilor trombocitari
ß

4
masă de plachete fuzionate cu aspect relativ omogen = trombus (dop) alb trombocitar temporar

= Un număr mic de trombocite agregate rămân nedistruse şi vor interveni în retracţia cheagului.

B. Hemostaza secundară (Coagularea)

- realizează hemostaza permanentă – formarea trombilor roşii

- modificare a stării fizice a sângelui care trece din stare lichidă în
stare de gel
- implică o succesiune de reacţii enzimatice în cascadă, cu participarea factorilor plasmatici ai coagulării
sângelui.

În procesul coagulării sunt implicaţi factori cu origine :

 plasmatică (factorii plasmatici ai coagulării)

 tisulară (tromboplastina tisulară)
 plachetară (factorii plachetari)

Factorii coagulării Anticoagulante care intervin asupra lor

I – fibrinogenul
II – trombina heparina, acenocumarolul
III – tromboplastina tisulară
IV – Ca2+
V – proaccelerina
VII – proconvertina acenocumarolul
VIII – factorul antihemofilic A
IX – factorul antihemofilic B (factor Christmas) acenocumarolul
X – factor Stuart heparina, acenocumarolul

5
 XI – antihemofilic C sau factorul Rosenthal
XII – factor Hageman
XIII – factorul stabilizator al fibrinei

Factori plasmatici ai coagularii - Grupe:

Factori ai fazei de contact (XI, XII)

= factori activaţi prin contactul cu structurile subendoteliale
expuse în urma leziunii peretelui

Factori trombinosensibili (I, V, VIII, XIII)

= factorii activaţi de mici cantităţi de trombină.
!!Acţiunea prelungită a trombinei Þ inactivarea lor

Factori dependenţi de vitamina K (II, VII, IX, X)

= factori sintetizaţi la nivel hepatic în prezenţa vitaminei K.
Caracteristica principală: pot lega Ca2+, capacitate dată de
prezenţa acidului g-carboxi-glutamic. În lipsa vitaminei K
(malabsorbţie intestinală, tratament cu antivitamine K) sunt
sintetizaţi în formă inactivă ( resturile de acid glutamic
necarboxilate în poziţia g).

Factorul III = tromboplastina tisulară

Factorul IV = Ca2+

Calea intrinseca (cateva minute)

 Declansata de contactul plasmei cu supafeţe neregulate, încărcate negativ (colagen)

 Factorul XIIa poate activa factorul XI.
 Factorul XIa activeaza factorul IX
 Factorul IXa (enzima), in prezenta factorului VIIIa (cofactor enzimatic)(sub actiunea trombinei), determina
activarea factorului X Þ factor Xa

6
 Cale extrinseca (cateva secunde)

 Necesita prezenta unei proteine non-enzimatice = factorul tisular FT (tromboplastina tisulara sau factorul III).
 FT → celule endoteliale, ţesut cerebral, celule musculare netede, plaman In prezenta FT, factorul VII se
activeaza Þ VIIa
 Factorul VII + FT + Ca2+ Þ activarea factorului X

Rolurile trombinei în hemostază

= Trombina îndeplineşte mai multe funcţii în hemostază. Ea are rol atât în coagulare cât şi în hemostaza
primară unde se comportă ca un mesager.

Rolurile trombinei în hemostază

Activitate procoagulanta Activitate anticoagulanta indirecta Rol de mesager

1. Transformarea
fibrinogenului în fibrina
2. Activarea factor XIII
3. Activare factor VIII
4. Activare factor V
Împreuna cu trombomodulina
activeaza proteina C. Proteina C
împreuna ca proteina S inactiveaza
factorul V si VIII
1. Activare plachetara =>
agregare + produşi de secretie
2. activare endoteliala =>
eliberare de PGI2, endotelina,
NO, t-PA

Calea comuna
 Trombino-formarea

Factorul Xa participa la formarea unui complex → Protrombinaza: - factor Xa,

- factor Va (activat de catre trombina),
- PL plachetare
- Ca2+
Protrombinaza induce proteoliza factorului II (protrombina) Þ trombina.
Trombina (factorul IIa) = enzima care determina transformarea fibrinogenului (factorul I) in fibrina.

Fibrino-formarea

Sub actiunea trombinei, din fibrinogen sunt eliberate 2 peptide = fibrinopeptide A si B. Monomerii ramasi
polimerizeaza.
ß
Cheag de fibrina instabila (solubila)
ß XIIIa ¬ XIII
Cheag de fibrina stabila (insolubila) = CHEAG ROSU = retea de fibrina
in ochiurile careia exista elemente figurate
Sinereza şi retracţia cheagului

Sinereza = proces spontan de concentrare, prin care lichidul de imbibiţie este expulzat din ochiurile reţelei de
fibrină
Þ ¯ volumului cheagului cu 15-20%.
Þ cheag lax (în ochiurile retelei există ser şi elementele figurate).
Mecanism
- creşterea densităţii filamentelor de fibrină (nu prin scurtarea lor).

Retracţia cheagului = procesul de scurtare a lungimii filamentelor de fibrină sub acţiunea trombosteninei din
trombocite.
Mecanism
- prin contracţia trombosteninei conţinute de trombocitele intacte localizate în ochiurile retelei
Þ reducerea lungimii filamentelor de fibrină fixate de acestea Þ cu expulzarea componentelor
sanguine din interiorul cheagului.
= proces cu consum de ATP (din citoplasma plachetelor) –
există energie doar pentru o singură retracţie, finală şi
ireversibilă.
ß
cheag de fibrină ferm, definitiv.
Controlul coagularii

1. Declansarea unor mecanisme care limiteaza reactia de transformare a protrombinei in trombina:

= activarea limitata si localizata a factorilor XII si VII care initiaza coagularea pe cale intrinseca si
respectiv extrinseca;
= activarea limitata a factorilor V si VIII (excesul de trombina duce la degradarea acestora);
= fluxul sanguin intervine prin antrenarea si dilutia factorilor activati la locul leziunii;
= sistemul de clearance hepatic care limiteaza coagularea prin indepartarea precursorilor activati.

2. Interventia unor inhibitori fiziologici ai coagularii

FACTORI FACTORII COAGULĂRII INHIBAŢI

Antitrombinele Trombina
Cofactorul II al heparinei Trombina
Proteina C Va, VIIIa
Proteina S Va, VIIIa (indirect prin amplificarea acţiunii proteinei
C)
C1-inhibitorul XIa, XIIa

a 2-antiplasmina Trombina, XIa

Trombomodulina Trombina (direct),
Va, VIIIa (indirect, prin activarea proteinei C)
 Fibrinoliza
= procesul de proteoliză dirijată a cheagului de fibrină

Sistemul fibrinolitic - componente:

 plasminogenul - precursorul inactiv, existent în plasmă
 plasmina - enzimă proteolitică a reţelei de fibrină; ® se formează în urma modificărilor structurale ale
moleculei de plasminogen
 activatorii fiziologici ai plasminogenului iniţiază transformarea plasminogenului în plasmină
 inhibitorii naturali ai fibrinolizei ® modulează funcţia sistemului fibrinolitic: substanţe exogene şi endogene

1. Plasminogenul
- globulină sintetizată de ficat şi prezentă în plasmă
- are afinitate pentru reţeaua de fibrină
2. Plasmina
= proteină bicatenară cu lanţuri peptidice inegale legate prin punţi disulfidice.
= endopeptidază cu rol în degradarea fibrinei şi a unor factori procoagulanţi (V, VIII).
Rol: limitează extinderea trombusului de fibrină şi previne coagularea
intravasculară

3. Activatorii plasminogenului:
 Activatorul tisular al plasminogenului (t-PA)
- GP prezentă în ficat, uter, prostată, tiroidă, SR, plămân,
la nivelul peretelui vascular (endoteliu).
- activează plasminogenul legat
 Activatorii plasmatici ai plasminogenului
- factorul XIa şi kalicreina.
 Urokinaza (descoperită iniţial în urină) (u-PA)
- există în celulele endoteliale, macrofage, epiteliul căi urinare,
mucoasa gastrică, celule tumorale.
- serinprotează care activează plasminogenul circulant
  Streptokinaza stimulează capacitatea fibrinolitică a plasmei; determină desfacerea legăturii peptidice,
inducând formarea plasminei.
4. Inhibitorii naturali ai fibrinolizei:
 Inhibitorii activatorului plasminogenului (PAI):
- PAI-1 (din endoteliu, hepatocit, fibroblaste); inhiba t-PA
- PAI-2 (de tip placentar); inhiba u-PA
- PAI-3 îşi potenţează activitatea în prezenţa heparinei.
 a 2-antiplasmina
- glicoproteină - rol major
- roluri: - efect inhibitor asupra plasminei
- rol în adsorbţia plasminogenului pe reţeaua de fibrină
 a2-macroglobulina, sintetizată în ficat, acţionează lent, după
intervenţia a2-antiplasminei

Tromboza
Tromboza este un proces patogen care afectează atât arterele cât şi venele.

Trombii arteriali se formează datorită unor leziunii endoteliale care determină aderarea şi agregarea
plachetară. Se formează trombi albi care produc ocluzii arteriale şi ischemie.
Trombii venoşi, care sunt favorizaţi de staza venoasă, se produc prin activarea unor procese care
determină apariţia filamentelor de fibrină între care se depun apoi eritrocite şi plachete. Se formează
trombii roşii care pot produce embolii pulmonare.

Medicmentele antitrombotice sunt:

- hipolipemiante
- antiagregante
- anticoagulante
- fibrinolitice.

Pentru profilaxia şi tratamentul trombozelor arteriale se utilizează preferenţial antiagregante plachetare, în timp
ce pentru trombozele venoase se folosesc preferenţial anticoagulante.

Medicamentele fibrinolitice se folosesc pentru liza trombusului după formarea lui.

Medicatie utlizata:

I. Pe faza de lezare a endoteliului nu se prea actioneaza, decat eventual

pentru placile de aterom: se administreaza hipolipemiante:
 statine : inhiba HMG Co A reductaza (hidroximetilglutaril coenzima A reductaza) din hepatocit si
creste nivelul HDL. Reactii adverse: afectare hepatica si afectare musculara cu rabdomioliza. Nu se
dau singure, ci in asociatie cu o alimentatie saraca in grasimi. Ex: Simnvastatin (zofor), Atorvastatin
(Sortis): scade mult si nivelul trigliceridelor serice.
 Pentru scaderea trigliceridelor se folosesc fibrati, care sunt hipolipemianti cu actiune la nivelul plasmei,
stimuland lipoproteinlipaza. Reactii adverse: afectare musculara. Ex de fibrati: Fenofibrat (Lipanthil),
Gemfibrozil (Lopid).

II. Pe timpul plachetar actioneaza agentii antiagreganti plachetari.

III. Pe coagulare actioneaza anticoagulantele, adiminstrate acut (injectabil) sau cronic.

IV. Cu actiune pe fibrinoliza: se urmareste stimularea ei prin medicatia fibrinolitica, in tromboze arteriale relativ
recente (ex: IMA, trombembolism pulmonar acut, ischemie acuta)
 MEDICATIA ANTIAGREGANTA

Agenti antiagreganti: Aspirina, Ticlopidina, Clopidogrel,

Antagonisti ai receptorilor glicoproteici GPII b /III a

Aspirina

= Determina acilarea ireversibila a COX, ceea ce duce la scaderea sintezei de tromboxan A2. In doze mici,
COX (ciclooxigenaza) plachetara e mai sensibila decat COX endoteliala. Plachetele nu mai pot sintetizeaza
COX şi TxA2 toată viaţa lor de 7- 10 zile, astfel că efectul antiagregant prin inhibiţia de TxA2 este definitiva.
Celulele endoteliale pot însă resintetizeaza COX şi astfel se reia secreţia de PGI2 cu efect antiagregant. De
punctat efectul proagregant al coxibilor.

Indicatii: profilaxia trombozelor arteriale, profilaxia trombozelor la purtatorii de proteze valvulare

Doze: 75 – 325mg/zi

Reacţiile adverse şi contraindicaţiile sunt mai puţine decât în cazul dozelor mari folosite în tratamentul durerii şi a
inflamaţiei. Trebuie utilizată cu precauţii la pacienţii cu antecedente de ulcer şi sângerări.

Ticlopidina (Ticlid)

Mecanism de actiune
- Ticlopidina este un prodrog care devine activ prin metabolizare.Ticlopidina blocheaza receptorii plachetari

pentru ADP şi inhibă în consecinţă exprimar GPII b /III a . Lipsa expunerii GPII b /III a împiedică
legarea
fibrinogenului şi formarea de punţi între plachete.

Indicatii
- Profilaxia trombozelor, mai ales la pacientii cu stenturi coronariene.

Doze : 250 mg x 2/zi

Reactii adverse si contraindicatii

- Ticlopidina poate determina neutropenie severă, precum şi anemie şi trombopenie motiv pentru care în
primele luni de tratament trebuie monitorizată hemograma. Tulburările digestive sunt frecvente. Folosirea
ei la pacienţii cu ulcer, sigerări, sau boli hepatice este contraindicată.

Clopidogrelul (Plavix)

= Are structura chimica apropiata de a ticlopidinei. Mecanismul de acţiune şi efectele farmacologice sunt
asemănătoare cu ale ale ticlopidinei. Efectul antiagregant durează 7 – 10 zile.

Indicatii
- Clopidogrelul este medicamentul de elecţie în profilaxia trombozelor la pacienţii cu stenturi arteriale.

Doza: 75mg/zi in doza unica. 75mg clopidogrel = 250 mg ticlopidina.

Reactii adverse si contraindicaţile sunt asemănătoare ticlopidinei cu excepţia neutropeniei care apare mai rar.
Din această cauză există tendinţa de a se înlocui ticlopidina cu clopidogrel.

Antagonisti ai receptorilor GPII b /III a

Abciximab (Reopro)

13
Eptifibatide (Integrilin)
Tirofiban (Agrastat)

= Sunt anticorpi (Abciximab) sau produşi de sinteză organică (Eptifibatide, Tirofiban) care blochează fixarea

fibrinogenului pe GPII b /III a şi formarea punţilor de fibrinogen între plachete.

Efectele farmacologice de inhibiţie a agregării plachetare sunt rapid reversibile.

Indicatii
- profilaxia trombozelor coronariene postangioplsatie percutana (inainte cu 10 min. de angioplastie);
- sindroamele coronariene acute (exceptie – infarctul de miocard transmural)

Administrarea se face numai in mediul spitalicesc, intravenos şi în asociere cu heparina şi aspirina.

Reactii adverse : risc mare de singerare.

MEDICATIA ANTICOAGULANTA

Clasificare

A. Anticoagulante care inhibă activitatea factorilor coagulării

1. Inhibitori indirecţi ai trombinei şi ai factorului Xa
2. inhibitori direcţi ai trombinei
3 Inhibitori direcţi ai factorului Xa

B. Anticoagulante care modifică sinteza factorilor coagulării

A. Anticoagulante care inhibă activitatea factorilor coagulării:

1. Inhibitori indirecţi ai trombinei şi ai factorului Xa

- Această clasă de anticoagulante este reprezentată de heparină şi heparinele cu masă moleculară mică
(HMMM).

Heparina
= Heparina este un anticoagulant cu actiune rapida si scurta care se extrage din din intestinul de porc sau din
plaminul bovinelor.

Heparina standard are greutatea moleculară de 20 000 - 40 000, in medie 30 000

Heparinele cu masa moleculara mica (HMMM, heparine fractionate) au greutatea moleculară sub 5000. Sunt
produse prin fracţionarea heparinei standard prin depolimerizare.
Mecanism de actiune
- Antitrombina III este o α 2 -globulină plasmatică care inactivează factorii coagulării IIa şi Xa, IXa.
- Heparina se leaga de antitrombina III şi formează cu ea un complex prin care determină o accelerare de
1000 de ori a vitezei de inactivare factorilor IIa Şi Xa, IXa. a factorilor coagulării. Factorul IIa fixat pe
plachete
nu este inactivat.
- HMMM inactiveaza numai factorul X.

Efecte farmacologice

14
 - Heparina are efect anticoagulant şi antiagregant.
- Efectul anticoagulant este imediat, sângele devenind incoagulabil în 15 min.
- Revenirea coagularii se produce în 4 - 8 ore.(pt o doza de 10.000ui la pacient de 70Kg  T/2 =1,5 ore)
- Efectul antiagregant este determinat inactivarea trombinei care nu mai stimuleză receptorii ei plachetari.
Absenţa stimulării plachetare atenuează agregabilitatea acestora.

Indicatii
 Tratament curativ : - tromboza venoasa profunda a membrelor, embolia pulmonara, infarctul de miocard si
angina instabila in asociere cu aspirina, ischemia acuta a membrelor inferioare
 Tratament profilactic: tromboza venoasa profunda a membrelor, embolie pulmonara.

Controlul tratatamentului cu heparina se face prin determinarea APTT (Timpul de Tromboplastina Parţial
Activata) ale cărui valori trebuie să fie mai mari de 1,5 – 2 decât normalul. Determinările se fac zilnic, iar
dozele se ajustează în funcţie de valorile obţinute.

Reactii adverse
- Hemoragie – poate fi controlata usor pentru ca are T/2 scurt = 1,5 ore pentru o doza de 10.000 ui
- Hipersensibilitate
- Trombocitopenie - grava, daca survine dupa o saptamina prin anticorpi antiplachetari

Contraindicatii: trombocitopenie dupa heparina, alergie, boli hemoragice sau cu potenţial de sângerare.

Doze si mod de administrare

- Dozele sunt în medie de 500ui/kg/zi. Administrarea se face intravenos la 4 ore sau in prfuzie continuă cu
ser fiziologic. Există preparate de heparină care pot fi administrate subcutanat (heparina calcică:
Calciparina).

Antidotul heparinei este sulfatul de protamina. In caz de hemoragie se administrează 1ml sulfat de protamina
pentru 1000 unitati heparina.

Heparine cu masa moleculara mica (HMMM)

Enoxaparina (Clexane)
Nadroxaparina (Fraxiparine)
Reviparina (Clivarin)
Deltaparina (Fragmin)
Tizaparina (Inohep)

= HMMM sunt produse prin fractionarea heparinei standard (heparine fractionate) prin depolimerizare şi au GM
< 10 000.

Mecanism de actiune
- HMMM se leaga de antitrombina III şi formează un complex HMM – antitrombna III care inactiveaza factorul
Xa si aproape de loc factorul II. --
- Comparativ cu heparina la care raportul de inactivare factor X/ factor II este 1/1, HMMM determină un raport
de inactivare factor X/ factor II este de 1/10.

Efecte farmacologice
- HMMM au T/2 de 5 – 6 ore Şi efect anticoagulant prelungit de16 – 18ore. Din cauză că inhibă predominant
factorul X activitate lor se exprima in unitati antifactor Xa (u AXA).

Indicatii
 Profilactic: tromboza venoasa profunda a membrelor, embolie pulmonara;
 Curativ: tromboza venoasa profunda a membrelor, infarctul de miocard si angina instabila.

Controlul tratatamentului :
- cu HMMM nu este absolut necesar pentru că prin inhibarea Xa nu se modifica APTT.

15
Reactiile adverse:
- sunt mai rare comparativ cu heparina standard: hemoragii, trombocitopenii – rara – dupa 1 – 2
saptamini.

Doze si mod administrare:

- HMMM se administrează subcutanat pe partea anterolaterala a abdomenului la 12 ore în scop curativ
sau la 24 ore în scop profilactic.
- HMMM nu se administreaza intramuscular.
- Dozele difera de la un preparat la altul pentru ca şi unităţile lor de măsură sunt diferite (miligrame, unitatii
internationale).
- Preţul mai ridicat al HMMM este parţial atenuat de administrarea mai rară şi de efectuarea mai rară a APTT
datorită riscului mic de sângerare.

2. Inhibitori directi ai trombinei

Hirudina se leaga direct cu afinitate mare fata de trombina deja legata de fibrina. Inhiba si agregarea
palchetara.

Desirudin – forma recombinata sintetica a hirudinei cu actiune selectiva directa pe trombina si fara actiune pe
alte elemente ale sistemului hemostatic.

Doza: 15 mg s.c. la 12 ore

3. Inhibitori direcţi ai factorului Xa

Apixaban
Indicatii: preventia trombembolismului venos

Betrixaban
Indicatii: - embolismului la chirurgia genunchiului
- prevenirea aparitiei AVC la pacientii cu fibrilatie atriala

B. Anticoagulante care modifică sinteza factorilor coagulării

Antagonisti de vitamina K

Acenocumarolul (Trombostop, Sintrom)

Warfarina (Coumadin)

Alte denumiri ale antivitaminelor K :

- anticoagulante orale
- anticoagulante cumarinice

Mecanism de actiune
Se mai numesc si cumarinice sau antivitamine K. Inhiba transformarea formei oxidate a vitaminei in forma
redusa, prin inhibarea epoxireductazei. Sunt active pe cale orala. Doar in vivo inhiba sinteza factorilor de
coagulare sintetizati la nivel hepatic (II, VII, IX, X).

Acenocumarolul (Trombostop, Sintrom)

Warfarina (Coumadin) (mai ales in SUA) :timpul de injumatatire e mai mare.

= Traverseaza bariera hematoencefalica si placenta (contraindicat gravidelor). Se leaga procentual mai mult de
proteinele plasmatice. Are timp de latenta mai mare (timpul de latenta e egal cu timpul de viata al factorilor

16
coagularii deja activati); are durata de actiune prelungita. Tratamentul e verificat prin determinarea INR. INR
normal = 0,85 – 1,2.

Tratamentul e eficient si sigur cand INR = 2-3.

- De asemenea, se mai determina timpul Quick (care trebuie sa fie de doua ori valoarea martor), activitatea
protrombinica (30 – 40 %).

Indicatii:
- tromboza venelor profunde,
- IMA,
- trombembolism pulmonar (6 luni),
- fibrilatie atriala cu stenoza mitrala,
- fibrilatie atriala ce va fi convertita.

Reactii adverse:
 Sangerare: ca antidot se administreaza vitamina K fiola de 10 mg injectata intravenos lent
(pentru ca poate determina moarte subita), dar totusi hemoragia va dura ceva timp (minim 7 – 8
ore). Se mai administreaza plasma proaspata congelata si crioprecipitat.
 Rar, necroza tesutului gras din zona perfuziei, cu aparitia de microtromboze (medicamentul mai
inhiba si proteinele C si S)
 La fat, in primul trimestru, medicamentul e teratogen, afecteaza mai ales oasele. In ultimul
trimestru, exista risc hemoragic la fat.
Contraindicatii: sarcina, ulcer, alaptare, diateze hemoragice.

Interactiuni medicamentoase:
- Datorita inhibitiei enzimatice, interactioneaza cu cimetidina, fenilbutazona.
- Datorita inductiei enzimatice, cu barbituricele, fenitoina, rifampicina.
- Datorita legarii in procent crescut de proteinele plasmatice, interactioneaza cu alte medicamente ce
se leaga in cantitate mare: sulfamide antibacteriene sau antidiabetice, unele antiinflamatoare
nesteroidiene (si la nivel gastric)
- Suferinte hepatice: se da doza scazuta
- Tireotoxicoza : doza scazuta
- Regimul vegetarian necesita o doza mai mare, pentru ca legumele crude favorizeaza sinteza de
vitamina K.

Cei care iau acenocumarol nu au voie sa faca:

 Injectii imtramusculare (fac hematom)
 Extractii dentare, lovituri etc
 Trebuie dozat periodic INR.

Mod de administrare
- urmeaza dupa tratamentul cu heparine peste care se suprapune
3 zile

Doze de acenocumarol (Trombostop 1cp=2mg)

Initial – 4mg/zi
Apoi – 2mg /zi

MEDICATIA FIBRINOLITICĂ (TROMBOLITICA)

Alteplaze (tPA, rtPA)

Streptokinaza
Urokinaza
Anistreplaze

17
- Tromboliza - actiune nu este selectiva pe fibrinogenul din cheag, ci si pe cel circulant
- Terapia prcecoce are succes.
- Fereastra terapeutica = 2-6 ore

Toate acestea determina liza cheagului de fibrina prin activarea sau stimularea plasminei.

Alteplaza (tPA, rtPA)

- Este o enzima naturala ce se leaga de fibrina, la suprafata trombului si determina transformarea
plasminogenului in plasmina. Este tromboselectiva.

Indicatiile trombolizei:
 Trombus arterial recent (IMA, trombembolism pulmonar) adica la maxinm 6 – 8 ore dupa aparitia lui.

Contraindicatii: traumatisme recente, interventii chirurgicale recente, accident vascular recent, HTA severa, ulcer,
30 minute dupa masajul cardiac, intoleranta la glucoza.

Streptokinaza
- Obtinuta din culturi de streptococ beta-hemolitic C
- Actioneaza pe plasminogenul liber.
- Este antigenica

Doza: 1,5 milioane U.

Contraindicatii: infectie recenta streptococica

Reactii adverse: alergie, hipotensiune severa.

Urokinaza
- Se obtine din culturi celulare renale umane; activeaza direct plasminogenul.
- Nu este antigenica
- mai putin activa pe fibrinogenul plasmatic

Reactiile adverse sunt mai usoare.

Anistreplaza
- Sintetizata in vitro pentru obtinerea complexului streptokinaza - alteplaza
- Este antigenica
- Are durata mai lunga de actiune – T/2 = 90 MIN
- foarte scumpa

Indicatia de electie - IMA

= Toate cele patru au ca reactie adversa majora sangerarea masiva care se contracareaza cu acid
tranexamic sau acid ε aminocaproic.

18