Sunteți pe pagina 1din 14

CELULELE AUXILIARE

Celulele auxiliare sunt ansamblul celulelor implicate în răspunsul imun, în afară de


limfocite. Celulele auxiliare reprezintă o populaţie heterogenă şi îndeplinesc funcţii pe ambele
ramuri ale răspunsului imun: aferentă şi eferentă.
Ramura aferentă reprezintă ansamblul proceselor de transmitere a informaţiei care se
produc din momentul apariţiei Ag în organism şi recunoaşterea lui ca non-self, până la activarea
completă a limfocitelor efectoare: LB şi LTC. Pe calea aferentă, celulele auxiliare îndeplinesc
funcţii importante în:
• Captarea şi fagocitarea Ag
• Prelucrarea şi fragmentarea Ag
• Prezentarea epitopilor pe membrană, în complex cu moleculele MHC II
• Secreţia de citokine care activează limfocitele
Ramura eferentă reprezintă ansamblul proceselor prin care sunt degradate şi eliminate Ag
solubile şi corpusculate:
• Captarea şi fagocitarea complexelor imune
• Distrugerea celulelor ţintă acoperite de anticorpi
• Degradarea resturilor celulelor distruse
• Secreţia de citokine şi alţi mediatori proflogistici
Celulele auxiliare pot fi:
• Celule cu rol de APC (Antigen-Presenting Cells), care se mai numesc şi APC profesioniste:
macrofagele, celulele dendritice, LB
• Celule fără rol de APC: PMN circulante (neutrofilele, eozinofilele, bazofilele) şi mastocitele
• APC ocazionale, adică celule care în anumite condiţii de stimulare pot avea funcţie de APC:
neutrofilele, celulele endoteliale, celulele epiteliale
APC sunt singurele celule care vin în contact cu Ag timodependente sub formă nativă. APC
prelucrează aceste antigene şi prezintă limfocitelor fragmente din ele.
APC au trei funcţii: declanşează, întreţin şi participă la reglarea intensităţii răspunsului
imun. Pentru îndeplinirea acestor funcţii, APC cooperează cu:
• Limfocitele imunoreglatoare, care controleaza intensitatea răspunsului imun- LTH, LTS, LTCS
• Limfocitele efectorii - LB (implicate în RIU) şi LTC (implicate în RIC)

MACROFAGELE
Macrofagele (MF) provin din monocite.
Monocitele se formează în măduva hematogenă dintr-un precursor comun cu PMN. Din
punct de vedere funcţional monocitele sunt celule imature, în tranzit prin sânge de la locul de
origine – măduva hematogenă, spre ţesuturi. Ele reprezintă între 1 şi 9% din totalul leucocitelor
sanguine. Monocitele rămân în circulaţie aproximativ 3 zile, după care sunt activate la contactul cu
anumite substanţe, aderă de endoteliu, trec în interstiţiu prin diapedeză şi se localizează în diverse
ţesuturi şi organe. Extravazarea este ireversibilă. Raportul estimat dintre MF tisulare şi monocitele
sanguine este de 400/1.
MF se găsesc la nivelul: ţesutului conjunctiv; membranei bazale a vaselor de sânge de
calibru mic; ţesutului pulmonar (macrofagele alveolare); ficatului (celulele Kupffer); sinusoidelor
splenice; nodulilor limfatici; glomerulilor renali; microgliilor centrale; osteoclastelor. MF sunt
prezente difuz în organism, la nivelul ţesutului conjunctiv şi în apropierea membranei bazale a
vaselor sanguine mici. Ele se află în număr mare în zonele unde există un aflux important de
antigene: plămâni, ficat, splină şi ganglionii limfatici. Pe lângă MF din ţesuturi există şi MF libere
în cavităţile seroase: MF peritoneale, pleurale şi sinoviale. În anumite ţesuturi şi organe se găsesc
forme particulare de MF, prezentate în tabelul 1.

1
Tabelul 1. Forme particulare de macrofage
Ţesutul Forma particulară a MF
• ţesutul osos • osteoclastele
• articulaţiile • sinoviocitele
• alveolele pulmonare • MF alveolare
• lobulii hepatici • celulele Kuppfer
• SNC • microglia
• rinichii • celulele mezangiale

MF au o durată mare de viaţă (până la 2 ani). Conţin o cantitate importantă de reticul


endoplasmic rugos (RER) şi mitocondrii. Ele fagocitează nu numai bacterii, ci şi hematii
îmbătrânite, resturi celulare, fibre degradate. De asemenea, ele pot prezenta antigene limfocitelor
T, jucând astfel un rol important în apărarea imună specifică (rol de celule APC).
Monocitele aderă de endoteliu datorită unor molecule de adeziune de pe suprafaţă.
Aderarea se face numai pe anumite zone ale endoteliului, situate în vecinătatea unui focar imun.
Celulele APC din focarul imun, respectiv MF şi celulele dendritice, eliberează o serie de citokine
care stimulează celulele endoteliale din vecinătate. Acea zonă de endoteliu modificat se numeşte
PEV (Plane Endotelial Vessel – endoteliu vascular plat). Celulele endoteliale din zona PEV
exprimă pe suprafaţă anumiţi receptori de adezivitate pentru monocite şi limfocite: ICAM, VCAM,
adezine. În ţesuturi monocitele stimulate se deplasează sub acţiunea unor factori chemotactici.
Transformarea monocitelor în MF presupune schimbări importante :
• Dimensiunea celulelor creşte de 5-10 ori, astfel că MF au diametre de 25-50 microni.
• Intracelular creşte numărul şi dimensiunea mitocondriilor şi lizozomilor, iar aparatul Golgi se
dezvoltă.
• Celulele devin multinucleate prin fuzionare sau prin endomitoză.
• Citoplasma emite numeroase pseudopode, care dau la microscopul electronic un aspect de
meduză cu prelungiri fine şi dantelate.
Monocitele şi MF se pot deplasa prin chemotactism, adică migrează direcţionat spre diverşi
stimuli chemotactici, prezentaţi în tabelul 2.

Tabelul 2. Factorii chemotactici pentru monocite şi macrofage


• Fragmente şi produse bacteriene
• Fracţiuni activate ale complementului, mai ales C5a
• Factori chemotactici eliberaţi de LT la contactul cu Ag
• Factori chemotactici eliberaţi de neutrofile
• Factori chemotactici eliberaţi de celulele tumorale

MF au funcţii complexe, fiind implicate în apărarea nespecifică şi specifică. Funcţiile MF


derivă din capacităţile lor specifice :
• Capacitate fagocitară mai mare decât a neutrofilelor
• Capacitate de diferenţiere a structurilor self de cele non-self
• Capacitate de diferenţiere a structurilor self normale de structurile self senescente şi self
neoplazice
Cea mai mare parte a antigenelor circulante sunt eliminate înainte de a declanşa
rãspunsul imun, în primul rând de celulele Kupffer, localizate pe faţa luminalã a capilarelor
sinusoide din ficat. La nivelul ficatului se eliminã circa 90% din totalul antigenelor circulante
(bacteriile care strãbat bariera mucoasei digestive, endotoxinele absorbite la nivelul colonului,
antigenele de origine alimentarã).

2
Rolul MF în cadrul apărării nespecifice (vezi apararea nespecifica)
Rolul MF în cadrul răspunsului imun
MF participă la răspunsul imun datorită funcţiei lor de APC profesioniste. În funcţia de
APC, MF parcurg o serie de etape :
• Captarea Ag
• Fagocitoza Ag
• Prelucrarea Ag
• Conservarea epitopilor
• Prezentarea epitopilor

Captarea Ag
MF captează în special Ag corpusculate: bacterii, virusuri, paraziţi mici, fragmente de
celule self devenite antigenice. Captarea este un proces imunologic nespecific, adică se face la fel,
indiferent de structura Ag. Captarea Ag se face prin receptorii membranari CR şi Fc γ R.
Ag corpusculate se află sub două forme: opsonizate sau neopsonizate. MF captează în
special Ag opsonizate, adică acoperite cu molecule solubile cu rol de opsonine: C3b sau IgG.
• Moleculele de C3b se găsesc permanent în lichidele interstiţiale. C3b se produce continuu, în
cantităţi mici, pe calea alternă a complementului. Moleculele C3b se depozitează pe toate
suprafeţele non-self, indiferent de specificitatea antigenică a acestora. După opsonizarea Ag
corpusculate cu C3b, acestea sunt captate de MF care au pe suprafaţă receptori pentru C3b,
numiţi CR (CR1 şi CR3).
• IgG se găsesc în cantităţi mari în lichidele interstiţiale şi în sânge. Moleculele de IgG recunosc
determinanţii antigenici de pe suprafaţa bacteriilor, de care se leagă prin fragmentul Fab. MF
captează bacteriile opsonizate pentru că au pe suprafaţă receptori pentru fragmentul Fc al IgG,
numiţi Fc γ R.
MF pot să capteze, cu eficienţă scăzută, şi bacterii neopsonizate, prin receptori care
recunosc oligozaharidele din membrana bacteriană (fucoză şi manoză).
Endocitarea Ag sau fagocitoza
Endocitarea este un proces complex care se face prin emiterea de pseudopode mobilizate
printr-un sistem contractil acto-miozinic. Pseudopodele se unesc înglobând Ag corpusculat într-o
vacuolă numită fagozom.
Prelucrarea Ag endocitate
După fagocitarea Ag corpusculat receptorii membranari sunt reutilizaţi.
Fagozomul se uneşte cu lizozomii din citoplasma MF, rezultând o veziculă numită
fagolizozom sau endozom. Ag nativ endocitat este fragmentat de enzimele din lizozomi, în special
de proteaze şi hidrolaze. Problema este degradarea limitată a Ag. Dacă nu este degradat, sau dacă
este degradat complet, Ag nu poate fi prezentat spre LT. De exemplu neutrofilele fagocitează Ag,
dar îl degradează complet. Din fragmentele rezultate este ales fragmentul cel mai imunogen, care
se numeşte epitop.
Conservarea epitopului
În MF se conservă o cantitate mică din epitopi, care sunt eliberaţi progresiv în următoarele
zile. Conservarea are rol în întreţinerea răspunsului imun mai mult timp şi în generarea unui
răspuns imun mai intens printr-o stimulare mai puternică şi prelungită a limfocitelor.
Prezentarea epitopului
Epitopul selectat este cuplat cu moleculele MHC II şi este expus pe membrana MF. Prin
expunerea cuplului MHC II-epitop se face prezentarea epitopului spre alte celule cu rol imun, în
special spre LTH.
Toate MF din organism au funcţie de celule fagocitare, dar numai o parte pot să sintetizeze
MHC II. MF care nu sintetizează MHC II nu participă la răspunsul imun.

3
Rolul imun al MF este complex:
• Iniţial MF captează şi prelucrează Ag
corpusculate.
• MF transportă Ag spre ariile timo-
dependente, adică populate cu LT, ale
organelor limfoide periferice: paracorticala
ganglionilor limfatici şi PALS internă a
splinei.
• În final MF prezintă în aceste arii epitopii
spre LTH.
Eficienţa sa în captarea antigenului este maximã, deoarece receptorul imunoglobulinic
leagã specific epitopii corespunzãtori chiar la concentraţii foarte mici, de 1000 de ori mai mici
decât cele necesare prezentãrii sale de cãtre macrofag sau de cãtre celula dendriticã.
Dupã ce a pãtruns în organism, antigenul este repede înglobat şi depozitat în interiorul
macrofagului. Scoaterea antigenului din circulaţie are o semnificaţie funcţionalã deosebitã,

4
deoarece constituie un depozit din care este eliberat treptat şi stimuleazã imunogeneza.
Antigenul liber în organism poate sã inducã una din cele douã stãri defavorabile pentru
reactivitatea imunitarã:
- poate fi eliminat prea rapid din organism, înainte de stimularea rãspunsului imun;
- dozele prea mari de antigen liber sunt defavorabile reactivitãţii imunitare, prin blocarea
rãspunsului limfocitelor.
Starea caracterizatã prin incapacitatea de rãspuns imun a organismului se numeşte
paralizie imunologicã. Este o stare de blocare completã a reactivitãţii imunitare prin
“inundaţie antigenicã”.
Antigenele moleculare sau particulate cu o bunã imunogenitate sunt reţinute parţial în
macrofag sub o formã rezistentã la degradare, pentru perioade mai lungi de timp.
Macrofagele modificã imunogenitatea antigenelor: dupã legarea de macrofag, cele
slab imunogene devin mai imunogene, iar cele cu imunogenitate ridicatã, dupã legarea de
macrofag îşi pierd parţial aceastã calitate.

CELULELE DENDRITICE
Celulele dendritice reprezintă aproximativ
2% din populaţia celulară a unui ţesut. Acestea
constituie un grup heterogen de celule, care se
diferenţiază dintr-un progenitor medular comun
CD34+ (dendritic cells), din care rezultă două linii
celulare, una mieloidă şi una limfoidă:
Din linia mieloidă se formează celulele
Langerhans şi celulele interstiţiale. Acestea
sunt localizate la nivelul principalelor porţi
de intrare în organism (epiderm, mucoase),
fiind primele care vin în contact cu Ag.
Din linia limfoidă se maturează alte celule dendritice.

Celulele dendritice mature şi activate secretă citokine (IL-1, TNF-α, IL-8, IL-10, IL-
12) şi chemokine, care acţionează autocrin sau paracrin asupra altor celule dendritice sau LT.
Celulele dendritice îndeplinesc în cadrul răspunsului imun următoarele funcţii:
Captează Ag de la porţile de intrare.
Transportă Ag spre organele limfoide secundare – ganglionii limfatici şi splină.
Prezintă în organele limfoide secundare Ag spre LB şi LT.

5
Celulele dendritice sunt specializate în prezentarea Ag. Ele se caracterizează printr-o
structură arborescentă, cu un corp celular cu puţină citoplasmă perinucleară şi numeroase
prelungiri ramificate care pătrund printre celulele din jur. Aceste pseudopode au un aspect
asemănător cu dendritele neuronilor :
• Sunt foarte multe, de ordinul sutelor pe o celulă
• Sunt foarte subţiri şi lungi, depăşind de 4-5 ori diametrul celulei
Datorită lungimii lor, pseudopodele celulelor dendritice permit supravegherea unor spaţii
întinse de ţesut cu ajutorul unui număr relativ mic de celule.
Celulele dendritice au rol de APC pentru că pot să capteze şi să prezinte Ag. Ele au pe
suprafaţă principalii receptori implicaţi în funcţia de APC : CR, Fc γ R şi pot să sintetizeze
moleculele MHC II.
Toate celulele dendritice se produc în măduva hematogenă şi apoi trec în sânge. Din
sânge majoritatea intră în ţesuturi şi organe, la porţile de intrare a Ag. Acestea sunt celulele
Langerhans şi celulele dendritice interstiţiale. Un număr mai mic dintre celulele dendritice intră
direct în organele limfoide secundare, în regiunile cu LB aşezate în foliculi limfoizi. Acestea sunt
celulele dendritice foliculare.
Celulele Langerhans sunt celulele
dendritice din tegumente şi submucoase. Ele
sunt aşezate la porţile de intrare ale Ag în
organism:
• În special subcutanat, în strat aproape
continuu în stratul spinos al epidermului.
• La nivelul submucoaselor bucală,
faringiană, bronşică, digestivă, a colului
uterin.
Rolul celulelor Langerhans este de
captare a Ag opsonizate. După ce
celulele Langerhans captează Ag din
ţesutul subcutanat şi submucos, ele trec
în limfă şi se transformă în celule cu
văluri, care au numai rol de transport al
Ag, aşa că ele nu au pe suprafaţă nici
receptori pentru Ag, nici molecule
MHC II. Celulele cu văluri ajung în
ganglionii limfatici, în zonele populate
cu LTH. Acolo ele se transformă în
celule dendritice interdigitate, care
prezintă Ag spre sute de LTH, cu
ajutorul moleculelor MHC II. Celulele
Langerhans, celulele cu voal şi celulele
interdigitate sunt stadii diferite ale
liniei celulelor dendritice. Iradierea
tegumentului cu raze UV duce la
dispariţia celulelor Langerhans.

6
Celulele dendritice interstiţiale se găsesc în interstiţiul organelor nelimfoide: ficat, rinichi,
plămân, cord. Ele captează Ag cu eceptorii de suprafaţă. Celulele dendritice interstiţiale nu
prezintă Ag, de aceea nu sintetizează moleculele MHC II. După ce celulele dendritice interstiţiale
captează Ag, ele trec în sânge şi se transformă în celule dendritice sanguine. Ele ajung în pulpa
albă a splinei, unde se transformă în celule dendritice interdigitate şi prezintă Ag spre LTH.
Celulele dendritice foliculare. O mică parte din celulele dendritice produse de măduva
hematogenă intră direct în organele limfoide secundare, respectiv în ganglionii limfatici şi pulpa
albă a splinei, în zonele populate cu LB. Celulele dendritice foliculare captează şi concentrează Ag
solubile, pe care le prezintă spre LB care sunt grupate
sub formă de foliculi limfoizi. Celulele dendritice
foliculare au pe suprafaţă un număr mare de receptori
FcγR şi CR. Ele prezintă prelungiri filiforme acoperite
cu antigene, care în 2-3 zile devin moniliforme, apoi se
fragmentează în iccosomi (immune complexes coated
bodies). Iccosomii sunt particule mici de citoplasmă
învelite cu antigene. LB captează iccosomii,
prelucrează Ag şi le prezintă apoi spre LTH, pe
moleculele MHC II. În această etapă LB au funcţie de
APC.

CD23 in splina normala; tumoare cu celule dendritice foliculare CD23

Celulele dendritice (DCs) au fost descrise în primul rând de către Steinman & Cohn în
1973. Aceste celule au fost identificate în splina șoarecilor. Progresele realizate în cercetarea cu
privire la aceste celule de atunci le conferă statut de celule-cheie care coordonează răspunsurile
imune. Ele sunt distribuite de-a lungul întregului corp, dar mai ales predomină în țesuturile
periferice. DCs imature joaca un rol central în activarea celulelor T naive și dirijarea răspunsului
imun ulterior către un ajutor TH1, Th2, Th17 sau Treg. Astfel, acestea sunt principalii reglatori ai
reacției ulterioare, care produc răspunsul optim împotriva unui antigen dat și dezvoltarea imunității
sau toleranța. Caracteristicile unice ale DCs le face celulele țintă ideală pentru vaccinuri. Ele apar
în starea lor imature în țesuturile periferice și odată ce acestea captează un antigen, acestea sunt in
masura sa se maturizeze si sa devina celule prezentatoare de antigen (APC), apoi migrează la
ganglionii limfatici. Acolo prezintă antigeni către MHC I și II ai LT, glicolipide and glicopeptide
către LT și LNK, polipeptide către LB.
Familia DCs este constituită din mai multe subseturi distincte. În termeni generali,
subseturi DC sunt definite pe baza expresiei markerilor de suprafață. Cum s-a mai precizat, există
două linii principale de celule dendritice la om:

7
DCs mieloide (clasice sau convenționale), cu originea într-o progenitoare mieloidă în
măduva osoasă
DCs plasmacitoide (PDCs) cu originea într-o progenitoare limfoidă în organele limfoide.

Mai recent (Salvador et al. 2012), celulele dendritice (DCs) au fost clasificate în două
tipuri: din sânge și din piele.
Celulele dendritice sanguine
PDCs sunt caracterizate prin expresia CD303 (BDCA-2), CD123 (IL-3Rα) și CD304
(BDCA-4) iar MDCs prin CD11c. În sânge, MDCs sunt împărțite în trei subseturi suplimentare,
numite CD1c + DCs, CD141 + DCs și CD16 + DCs. PDCs joaca un rol-cheie în imunitatea
antivirală pentru ca produce cantități mari de interferon de tip I (IFN), factor de necroză tumorală
(TNF) și IL-6. PDCs îmbunătățește funcționarea altor celule ale sistemului imunitar, cum ar fi
MDCs, NK sau LB, astfel, leagă brațele înnăscute și adaptive ale răspunsurilor imune. În condiții
de echilibru, PDCS se gasesc in fluxul sanguin. Ca urmare a inflamației, PDCS poate ajunge la
site-ul infecției și să ia parte la asimilarea de antigen și, ulterior, migrează la ganglionii limfatici
prin venulele endoteliale înalte. PDCs umane sunt capabile să prezinte peptide pe ambele molecule
MHC. Două subseturi PDC pot fi diferențiate în funcție de molecula de expresie CD2 (Matsui și
colab. 2009): DC2high și CD2low.
MDCs nu sunt atât de limitate la sânge și pot fi găsite, de asemenea, în mai multe țesuturi
periferice sau în organele limfoide secundare [Klechevsky și colab. 2009]. Ele sunt, de asemenea,
superioare PDCS la prezentarea antigenului [Lore și colab. 2007; Jones și colab. 2007]. MDCs
imature exprima o gamă largă de TLRs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 și 10.
Celulele dendritice din piele
Pielea conține trei tipuri de MDCs: celulele Langerhans rezidente în epidermă (LCS) și
celulele dermice CD1a + și CD14 + DCs [Valladeau et al. 2005] care prezintă diferențe fenotipice
și funcționale.

8
LIMFOCITELE B
LB stimulate antigenic pot să aibă funcţie de APC pentru că :
• Au pe suprafaţă receptorii de captare a Ag: CR, Fc γ R, BCR.
• Produc MHC II.
Captarea Ag de către LB are următoarele caractere :
• LB captează numai Ag solubile, adică proteine simple.
• Captarea Ag este în principal imunologic specifică. Ea se face cu receptorii BCR care recunosc
determinanţii antigenici conformaţionali din Ag solubile.
• Într-o măsură mai mică la captarea Ag participă şi receptorii CR şi Fc γR, astfel că LB fac şi
captare imunologic nespecifică.

9
NEUTROFILELE
Neutrofilele se nasc în măduva hematogenă, din celula suşă comună pentru monocite şi
granulocite. Din seria granulocitară se diferenţiază neutrofilele (peste 90%), eozinofilele şi
bazofilele.
Neutrofilele trăiesc sub 24 h, chiar dacă nu extravazează spre un focar inflamator. Cam
jumătate din ele se deplasează lent, rostogolindu-se pe endoteliu.
În zonele cu procese inflamatorii neutrofilele extravazează prin diapedeză şi sunt atrase
prin chemotactism. Factorii chemotactici sunt:
• Produşii bacterieni
• Anafilatoxinele
• IL-8
Neutrofilele posedă receptori Fc γ R şi CR. Ele fagocitează:
• Complexe imune formate din antigene, anticorpi şi fracţiunea C3b
• Bacterii opsonizate
• Mai puţin celule mici, de exemplu hematii
Dacă capacitatea lor de fagocitoză este depăşită, neutrofilele deversează în exterior
enzimele lizozomale şi radicalii de oxigen producând leziuni tisulare.

MOLECULELE PREZENTATOARE ALE EPITOPILOR


Moleculele cu ajutorul cărora APC prezintă epitopii sunt de fapt Ag de histocompatibilitate
din sistemul HLA (human leukocyte antigen), numite MHC (major histocompatibility complex),
cu structură asemănătoare imunoglobulinelor.
Moleculele MHC au o structură antigenică proprie pentru fiecare organism. Ele sunt un fel
de « carte de vizită » pentru fiecare celulă a organismului. Singurele organisme cu molecule MHC
identice sunt gemenii univitelini şi aşa-numitele « animale consangvinizate » sau « de linie pură »,
care au genomul identic. Din acest motiv grefele între gemenii univitelini se numesc izogrefe şi
sunt acceptate perfect de donor.
MHC I se găsesc pe membranele tuturor celulelor din organism, cu excepţia hematiilor.
Ele sunt fabricate în reticulul endoplasmic. Moleculele MHC I sunt formate din două lanţuri: α şi
β.
Lanţul α este mai greu şi are următoarea structură :
• Un segment scurt intracitoplasmatic
• Un segment transmembranar hidrofob
• Un segment lung extracelular, cu trei bucle (domenii) formate prin punţi disulfurice. Fiecare
domeniu are cam 100 de aminoacizi. Domeniile α1 şi α2 sunt aşezate la exterior. Ele au
structură variabilă şi se numesc domeniile polimorfe, adică variază de la celulă la celulă. Ele
sunt aşezate faţă în faţă şi formează împreună o cavitate numită situsul combinativ pentru Ag.
Acesta prezintă antigenele endogene. Domeniul α3 se află lângă membrană. El este identic
pentru toate celulele din organism, de aceea se numeşte domeniul constant sau monomorf.
Domeniul α3 este specific pentru fiecare organism.
Lanţul β (β-2-microglobulina) are o greutate moleculară mică şi este legat de domeniul α3.
Lanţul β este constant pentru toţi indivizii unei specii.
Domeniul α3 şi lanţul β au o structură Ig-like, în timp ce domeniile α1 şi α2 au o structură
în foaie pliantă (β-sheet).
Moleculele MHC I au funcţii în cooperarea celulară, prezentarea Ag şi rejetul grefelor:
• Când celula somatică respectivă cooperează cu LTC sau LTS, aceste limfocite recunosc mai
întâi domeniul α3.
• MHC I prezintă Ag endogene, adică Ag care provin din citoplasma celulei: Ag virale şi Ag
canceroase.

10
• MHC I au rol în rejectia grefelor : domeniul α3 monomorf de pe celula self este recunoscut de
receptorul CD8 al LTC. Dacă celula este non-self, CD8 nu recunoaşte domeniul α3 şi celula
este distrusă.
Sunt esentiale pentru activarea si informarea LT CD8 (citotoxice) despre prezenta ag
patogen in cellule.

MHC II se găsesc numai pe membranele celulelor cu rol de APC (celulelor dendritice


macrofage, LB). Ele se sintetizează în reticulul endoplasmic.
Moleculele MHC II sunt formate din două lanţuri, α (mai greu) şi β (mai uşor). Lanţurile
au structură Ig-like. Fiecare dintre cele două lanţuri are :
• Un segment scurt intracitoplasmatic
• Un segment transmembranar hidrofob
• Un segment lung extracelular, care are două domenii formate prin punţi disulfurice. Fiecare
domeniu are cam 100 de aminoacizi. Cele două domenii sunt aşezate pereche. Domeniile α1 şi
β1 sunt aşezate la exterior. Ele au structură variabilă şi se numesc domeniile polimorfe, adică
variază de la celulă la celulă. Ele sunt aşezate faţă în faţă şi formează împreună o cavitate
numită situsul combinativ pentru Ag. Structural domeniile α1 şi β1 seamănă cu domeniile α1
şi α2 ale MHC I. Situsul combinativ prezintă Ag exogene. Domeniile α2 şi β2 sunt identice
pentru toate celulele din organism şi reprezintă domeniile monomorfe ale MHC II.
Moleculele MHC II au funcţii în cooperarea celulară şi în prezentarea epitopilor :
• MHC II sunt foarte importante pentru cooperarea celulară a APC cu LTH, mai ales domeniul
α2 care este recunoscut de receptorul CD4 al LTH.
• MHC II prezintă spre LTH epitopii Ag exogene, care au fost captate şi prelucrate de APC
(inglobate de cellule, descompuse in fagolizozom si apoi expuse )
• MHC II au importanţă minoră în reacţia de respingere a grefei, prin domeniul α2.

Mecanismele prezentării Ag pe moleculele MHC


Moleculele MHC prezintă fragmentele peptidice şi polizaharidice antigenice spre LT. LT
pot să recunoască numai Ag prezentate de MHC.
Ambele tipuri de MHC sunt sintetizate în acelaşi sector celular, reticulul endoplasmic
rugos, dar ele prezintă diferenţiat Ag pentru că se cuplează cu epitopii în regiuni diferite ale
celulei.
Moleculele MHC I primesc în situsul combinativ fragmente polipeptidice care rezultă prin
degradarea intracitoplasmatică a Ag endogene: Ag virale şi moleculele proprii modificate, de
exemplu neoantigenele.
Ag se asociază cu situsul combinativ al MHC I în reticulul endoplasmic, în momentul
formării moleculei MHC I. Molecula MHC I nu se mai desface, astfel că Ag endogen rămâne
sechestrat definitiv în molecula MHC I.
Moleculele MHC II primesc şi eliberează uşor Ag exogene. Sinteza MHC II se face în
reticulul endoplasmic, dar încărcarea cu Ag exogene se face în fagolizozomi (endozomi). MHC II
sunt recirculate între fagolizozomi şi suprafaţa celulei APC. La fiecare recirculare ele primesc un
nou fragment antigenic.
Clasificarea Ag în endogene şi exogene strict după origine este incorectă. Corect Ag se
clasifică astfel, indiferent de origine :
• Ag endogene sunt toate Ag care se cuplează cu moleculele MHC I în reticulul endoplasmic.
• Ag exogene sunt toate Ag (indiferent de origine) care se cuplează cu moleculele MHC II în
fagolizozomi.
Genele MHC - cromozomul 6.
Polimorfismul MHC - au fost identificate peste 1200 alele MHC la om.

11
Clasa MHC I

Clasa MHC II

12
Semnificaţia MHC:
Rol în răspunsul imun
Rol în transplant
Rol în predispoziţia faţă de boli
Antigenele implicate în transplant sunt:
• Antigenele majore de histocompatibilitate (MHC/HLA)
• Antigenele minore de histocompatibilitate
• Alte antigene
– de grup sanguin
– specifice de ţesut
– superantigene

Transplant = înlocuirea unui ţesut defect cu un alt ţesut, funcţional


Autotransplant – de la/la acelaşi individ
Isotransplant – între doi indivizi identici genetic (gemeni)
Allotransplant – între doi indivizi genetic diferiţi, dar din aceeaşi specie
Xenotransplant – între două specii diferite

Distribuţia tisularã a moleculelor MHC I şi II şi semnificaţia lor evolutivã


Moleculele CMH I se gãsesc pe suprafaţa majoritãţii ţesuturilor, pe celulele endoteliale
ale capilarelor, iar leucocitele exprimã cea mai înaltã densitate a moleculelor MHC I: 1% din
moleculele de suprafaţã ale membranei leucocitare sunt molecule HLA.
Moleculele MHC I au o densitate mai micã pe suprafaţa celulelor hepatice, din plãmân,
rinichi şi sunt foarte diluate pe suprafaţa celulelor musculare şi a celor mai multe glande
endocrine (cu excepţia suprarenalelor).
Moleculele MHC II sunt exprimate predominant, pe suprafaţa limfocitelor B şi pe
celulele specializate pentru prelucrarea şi prezentarea antigenelor: celulele seriei monocit-
macrofag, celulele endoteliale ale capilarelor sanguine şi limfatice, celulele Kupffer, celulele
dendritice, eozinofile, microglia SNC.
Moleculele MHC lipsesc pe eritrocite, pe celulele endoteliului corneean, pe componenta
exocrinã a pancreasului, pe celulele acinare ale glandelor parotide, pe neuronii SNC, pe
celulele endoteliale ale capilarelor SNC, pe ţesutul placentar.
În condiţii normale, o formã solubilã de molecule HLA se gãseşte în plasmã. Nivelul ei
creşte marcat în timpul infecţiei virale, probabil datoritã creşterii ratei sintezei moleculelor
HLA, stimulatã de interferon şi de alte citochine.
Intensitatea exprimãrii noleculelor MHC II este variabilã, fiind controlatã de diferiţi
factori: interferonul γ şi IL-2, sintetizaţi de limfocitele T, amplificã nivelul de exprimare a
moleculelor MHC II, iar PGE2, glucocorticoizii, α-fetoproteina, LPS din bacteriile Gram
negative, diminuã densitatea acestor molecule, având astfel rol imunosupresor.
Limfocitele B şi celulele tumorale secretã molecule MHC II.
Privitã în perspectiva evoluţiei, existenţa moleculelor MHC nu semnificã respingerea
grefelor de ţesuturi şi organe, deoarece acestea nu se realizeazã în mod natural, ci au fost
introduse în practica medicalã a ultimelor decenii. In sens evolutiv, existenţa moleculelor
MHC ar putea fi atribuitã necesitãţii organismelor de a semnaliza rapid, celulele care prezintã
molecule antigenice pe suprafaţa lor: celulele infectate cu virusuri sau cele transformate
malign. In acest context, moleculele MHC au o semnificaţie deosebitã: pentru supravieţuirea
organismului, liza celulelor purtãtoare de molecule nonself trebuie sã fie rapidã, înainte ca
virusul sã se multiplice şi respectiv, înainte ca celula malignã sã se dividã şi sã formeze o
microtumorã.

13
Pentru ca intervenţia limfocitelor Tc sã fie eficientã, este necesar ca moleculele MHC sã
fie prezente pe oricare celulã ce poate fi infectatã de un virus sau poate sã fie transformatã
malign. Pe de altã parte, moleculele MHC, al cãror rol esenţial este acela de a prezenta
epitopii nonself, trebuie sã permitã acţiunea eficientã şi rapidã a limfocitelor Tc.
Moleculele MHC îndeplinesc şi funcţii neimune. Moleculele MHC I sunt componente
ale receptorilor de hormoni. De exemplu, linia celularã stabilizatã Daudi nu exprimã
moleculele MHC I şi nu are nici receptor pentru insulinã, deoarece nu sintetizeazã β 2-
microglobulina.

14