Studiu statistic controlat cu placebo privind efectul unui

antagonist de receptor pentru leukotriene la pacientii astmatici

Au fost selectionati 226 adulti nefumatori, cu istoric clinic de astm de cel putin un an.
Conditia era ca, la vizita din etapa de prestudiu, volumul lor expirator fortat in interval de o
secunda sa fie mai mare sau egal cu 70% din valoarea de referinta (dupa un interval de minimum
sase ore de abtinere de la b -agonist) si sa se imbunatateasca cu minimum 15% (valoare
absoluta), dupa inhalarea b -agonistului.
Au fost exclusi pacientii care fie urmasera un tratament de urgenta pentru o criza de astm
in ultima luna, fie fusesera spitalizati pentru astm in ultimele trei luni sau avusesera o infectie de
tract respirator superior nerezolvata cu trei saptamani inainte de vizita din etapa de prestudiu. In
cele trei saptamani premergatoare vizitei din etapa de prestudiu, pacientii trebuiau sa se afle sub
tratament stabil, cu doua doze zilnice de corticosteroizi

Studiul a fost efectuat in 23 de centre universitare medicale sau cabinete medicale mari
din Statele Unite, Canada si Europa. Am utilizat protocolul de studiu statistic dublu orb,
controlat cu placebo, cu doua grupuri paralele si doua perioade, pentru a investiga efectul
montelukastului (tableta de 10 mg, o data pe zi, seara, la culcare, nelegat de alimentatie) asupra
capacitatii sale de a diminua semnificativ doza de corticosteroizi in inhalatie pe o perioada de 12
saptamani.
Pacientii au fost selectati pe parcursul a trei luni. O vizita in etapa de prestudiu a precedat
o perioada de proba simplu orb, cu placebo, care a durat maximum sapte saptamani. Scopul
perioadei de proba a fost de a atinge sau a se apropia de doza minima de corticosteroizi in
inhalatie, necesara pentru a mentine stabilizarea clinica.
Dupa cel mult doua reduceri de doze, pacientii compensati clinic au fost considerati
eligibili pentru studiul statistic daca in cele sapte-zece zile de dinaintea sau din momentul vizitei
pentru selectie au prezentat un volum expirator fortat in o(una) secunda mai mare sau egal cu
90% din valoarea initiala din perioada de proba, mai putine simptome de astm decat initial si o
frecventa mai redusa a utilizarii de b -agonist, un debit maxim expirator in valoare de cel putin
65% din maxim si daca au necesitat o doza minima, prestabilita, de corticosteroizi in inhalatie.
Repartizarea aleatoare s-a facut cu ajutorul unei scheme generate pe computer, al carei
factor de esantionaj in blocuri era de patru. Initial, la fiecare centru au fost trimise trei blocuri. Pe
durata studiului, pacientii au continuat tratamentul ales aleator (10 mg montelukast sau placebo).
Urmarirea a incetat la sfarsitul celor 12 saptamani de tratament.
Participantii au revenit in clinica la fiecare doua saptamani, iar doza lor de corticosteroizi
in inhalatie a fost ajustata (scazuta, crescuta sau mentinuta) pe baza unui scor clinic mixt, validat
anterior (caseta).13 Doza de corticosteroizi in inhalatie a fost scazuta sau crescuta cu aproximativ
25% (conform criteriilor prestabilite).

Pacientii decompensati, care nu si-au recapatat stabilizarea clinica a bolii dupa o crestere
a dozei de corticosteroizi, au fost exclusi din studiu si clasificati drept "esec de compensare".
Pacientii au mai fost exclusi si daca intrerupsesera medicamentul studiat timp de peste cinci zile
consecutive sau daca li se agravase astmul, necesitand tratament cu corticosteroizi oral,
intravenos sau intramuscular.

Fise de jurnal - Ca parte componenta a criteriilor din studiu, pacientii si-au inregistrat pe
o fisa zilnica de jurnal atit momentul din zi al aparitiei simptomelor,14 cit si utilizarea "la nevoie"
a b -agonistilor si debitul expirator maxim matinal si de dupa-amiaza.
Spirometrie - In toate centrele implicate s-au utilizat echipament standard si tehnici de control
calitativ. Participantii au efectuat cel putin trei determinari ale capacitatii vitale fortate care se
incadrau in limitele standardelor stabilite de American Thoracic Society.15Pentru fiecare set de
determinari s-a inregistrat cel mai bun volum expirator fortat.
Analiza primara a fost cu privire la tratament. In analiza au fost inclusi toti pacientii care
dispuneau de date inregistrate dupa repartizarea in grupele de tratament.

Ultima doza tolerata de corticosteroizi in inhalatie a constituit rezultatul primar, care a

fost definit ca ultima doza din perioada de tratament, la care subiectul a avut un scor clinic mixt
de 2 sau 3. Un comitet de analiza finala, care nu cunostea repartizarea pacientilor, a stabilit, pe
baza unor criterii prestabilite, ultimele doze pentru toti pacientii repartizati. La nivelul grupurilor
de tratament, rezultatul a fost comparat cu un model de analiza de varianta, sub forma
modificarii procentuale fata de valoarea initiala, de dinainte de repartizare (pentru a rezuma in
mod corespunzator modificarile la corticosteroizii de potente diferite).

Modelul a fost folosit pentru a realiza intervale de incredere de 95% pentru cea mai mica
valoare a mediei patratelor si a diferentelor dintre medii. Toate testele statistice au fost revazute
de doua ori, iar valoarea P> 0,05 a fost considerata semnificativa.

Numarul (procentul) de pacienti care au prezentat esec de compensare si scadere marcata

a dozei de corticosteroizi a fost prestabilit ca rezultat secundar si a fost comparat, la nivelul
grupurilor de tratament, prin testul Cochran-Mantel-Haenszel. Timpul pana la esecul
compensarii a fost comparat cu un test de distributie de frecventa.

Studiul a fost proiectat pentru o dimensiune a esantionului de 100 de pacienti in fiecare grup,
astfel incit sa aiba o putere de 90% de a detecta (a =0,050, doua teste consecutive) o diferenta
medie, intre cele doua grupuri de tratament, de aproximativ 30 de puncte procentuale in
procentul modificarilor fata de doza initiala de corticosteroizi in inhalatie.13
 Rezultate

Esantionare aleatoare si excludere

Din cei 226 pacienti (113 repartizati aleator pentru tratament cu placebo si 113, cu
montelukast), unul nu a putut fi inclus in analiza (montelukast) datorita datelor insuficiente de
dupa repartizare. Alti 48 de pacienti nu au completat cele 12 saptamani de tratament: 31, in
grupul placebo (16, pentru "esec de compensare"; noua, pentru reactii clinice adverse; trei,
pentru abateri de la protocol si trei, pentru ca au refuzat sa continue) si 17, in grupul de tratament
cu montelukast (sapte, pentru "esec de compensare"; patru, pentru reactii clinice adverse; patru,
pentru abateri de la protocol; unul a refuzat sa continue, iar unul nu a mai putut fi urmarit pe
parcursul studiului). Cele doua grupuri de tratament nu au prezentat diferente in privinta valorilor
initiale.

Tabel1. Caracteristicile pacientilor inainte de repartizarea aleatoare. Valorile sunt

medii (DS), daca nu este specificat altfel

Variabila
Placebo Montelukast

Dimensiunea esantionului*
113 113

Media (clasa) de varsta (ani)

41 (16-68) 40 (17-70)

Nr de barbati
61 47

Durata astmului (ani)

19 (14.0) 18 (13.3)

VEF1 (% din valoarea de referinta)

82.3 (12.9) 84.8 (11.1)

Scorul simptomelor zilnice+

1.38 (0.8) 1.29 (0.7)

Utilizarea de b -agonist (pufuri/zi)

2.8 (2.6) 2.4 (2.2)

Criteriile de scadere a dozei de corticosteroizi in inhalatie: scor clinic mixt

Inainte de ß-agonist, VEF1> 90% din valoarea la
Da=1 punct Nu=0 puncte
repartizare
Scorul simptomelor zilnice < 120% din valoarea
Da=1 punct Nu=0 puncte
initiala de dinainte de repartizare*
Utilizarea de ß-agonist < 135% din valoarea initiala
Da=1 punct Nu=0 puncte
de dinainte de repartizare*
Scor
3 puncte: pacient stabil = scaderea dozei de corticosteroizi in inhalatie
2 puncte: pacient stabil = mentinerea dozei de corticosteroizi in inhalatie
0 sau 1 punct: pacient decompensat = cresterea dozei de corticosteroizi in inhalatie
*stabilita cu 7-10 zile inainte de vizita la clinica, efectuata in vederea repartizarii
Doza medie de corticosteroizi in inhalatie pentru cei 226 pacienti selectati a fost redusa
cu 37,3% inainte de repartizarea aleatoare (tabelele 2 si 3). Dozele de corticosteroizi in inhalatie,
stabilite inainte de repartizare, simptomele zilnice, utilizarea de b agonisti si volumele expiratorii
fortate au fost comparabile la nivelul grupurilor de tratament (tabelele 1 si 3).
Comparativ cu placebo, montelukastul a redus semnificativ (P=0,046) ultima doza
tolerata de corticosteroizi in inhalatie. Procentul mediu de modificari fata de valorile initiale de
dinainte de repartizare a fost 47%, pentru grupul de tratament cu montelukast si, respectiv, 30%,
pentru cel cu placebo (cea mai mica medie a patratelor diferentelor a fost de 17,6%, cu interval
de incredere 95%, intre 0,3 si 34,8; tabel 3). Scaderea dozei a fost constanta pentru toti corticoizii
administrati prin inhalatie.
Tabel2. Media (clasa) dozelor* de corticosteroizi in inhalatie inainte de inceperea
studiului si de repartizarea in grupuri de tratament

Inainte de repartizare (mg/zi)

Inainte de studiu (mg/zi)
Fluticason:
Placebo 1000.0 (500 la 1500) 714.3 (300 la 1500)
Montelukast 1156.3 (500 la 2000) 687.5 (300 la 1500)
Beclomethason
Placebo 1253.3 (800 la 2000) 753.3 (500 la 1500)
Montelukast 1165.0 (800 la 2000) 715.0 (400 la 1500)
Budesonid
Placebo 1288.9 (800 la 2400) 770.4 (400 la 1600)
Montelukast 1078.3 (800 la 2400) 591.3 (400 la 1200)
Flunisolid
Placebo 2027.8 (1500 la 3000) 1333.3 (500 la 3000)
Montelukast 1911.8 (1500 la 3000) 1264.7 (500 la 3000)
Triamcinolon
Placebo 2017.4 (1200 la 3200) 1321.7 (400 la 2400)
Montelukast 1991.1 (1200 la 3600) 1217.8 (400 la 2400)
* doza administrata, nu cea eliberata in aerosolul dozat

Tabelul 3 Media (DS) modificarilor dozei de corticosteroizi in inhalatie (mg/zi) pe durata

studiului

Grupul de
tratament Inainte de Ultima doza % de reducere de
Inainte de studiu
repartizare tolerata la repartizare

Placebo 1681 (670) 1079 (557) 727 (743) 30%

Montelukast 1588 (646) 976 (553) 526 (716) 47%
* P=0,046 comparativ cu placebo
Patruzeci si cinci (40%) dintre pacientii tratati cu montelukast si 33 (29%) dintre cei cu placebo
au renuntat complet la corticosteroizii in inhalatie. Saptezeci (62%) de pacienti tratati cu
montelukast, comparativ cu 57 (50%), cu placebo, au redus doza cu 50% sau mai mult fata de
valoarea initiala de dinainte de repartizare; 31 (28%) din grupul cu montelukast si 41 (36%) din
cel cu placebo nu au scazut doza deloc (P=0,055).

Treizeci si patru de pacienti (30%) din grupul cu placebo s-au incadrat in categoria "esec de
compensare", comparativ cu 18 (16%) dintre cei tratati cu montelukast (P=0,01). In plus, timpul
pana la esecul de compensare a fost mai bun in cazul administrarii de montelukast, comparativ
cu placebo (P=0,042, test de distributie de frecventa).

Nu au aparut diferente semnificative la nivelul grupurilor de tratament in ceea ce priveste

modificarile determinarilor spirometrice (procentul modificarilor volumului expirator fortat
2,7%, pentru montelukast, fata de 5,4%, pentru placebo), a scorului simptomelor de astm (0,07,
fata de 0,12) si a utilizarii de b -agonisti (0,29, fata de 0,36 inhalatii/zi), la ultima doza tolerata.

La nivelul pacientilor tratati cu montelukast si cu placebo nu s-au observat diferente

semnificative in privinta frecventei de aparitie a reactiilor adverse clinice sau de laborator. Noua
pacienti din grupul de tratament cu placebo si patru din cel cu montelukast au oprit studiul clinic
datorita efectelor adverse (agravarea astmului pentru toti pacientii tratati cu montelukast).

Am observat ca, in comparatie cu placebo, montelukastul (10 mg, administrat o data pe

zi, seara, la culcare) favorizeaza o reducere serioasa a dozelor moderate si mari de corticosteroizi
in inhalatie, mentinand compensarea clinica a bolii la pacientii cu astm cronic.
 Datele demonstreaza ca montelukastul are un efect benefic in afectiunea de fata, care il
completeaza pe cel al corticosteroizilor. S-a demonstrat ca si un alt antagonist de receptor pentru
leucotriene, denumit pranlukast, diminueaza necesarul de corticosteroizi in inhalatie, desi studiul
la care ne referim a folosit un alt protocol experimental.16

Date fiind inconvenientele potentiale ale expunerii prelungite la doze mari de

corticosteroizi in inhalatie,17-20 va spori rolul strategiilor terapeutice privind tratamentul astmului
cu doza cea mai mica de corticosteroizi, care sunt in concordanta cu ghidurile terapeutice
actuale.1

Deseori, pacientii primesc doze de corticosteroizi in inhalatie mai mari decat este
necesar.17 De exemplu, in perioada de proba cu placebo, din prezentul studiu, pacientii si-au
redus doza de corticosteroizi in inhalatie cu aproximativ 37%, in concordanta cu publicatiile
aterioare.21 In plus, un studiu pilot pentru experimentul nostru, care a evaluat cu atentie
protocoalele de scadere a dozei si de compensare, a evidentiat si el o reducere apreciabila a
corticosteroizilor in inhalatie.

Deoarece ne-am asteptat la o pondere importanta a raspunsului la placebo, am inclus si o

perioada de proba simplu orb, de cinci-sapte saptamani.

In momentul repartizarii in grupuri de tratament, pacientii erau omogeni. Desi doza de

corticosteroizi a fost usor mai scazuta la pacientii tratati cu montelukast, similitudinile in privinta
volumului expirator fortat, a simptomelor si a utilizarii b -agonistilor sustin un grad de severitate
a bolii asemanator la pacientii respectivi. In plus, o doza mai mica de corticosteroizi in inhalatie
in momentul repartizarii poate favoriza in mai mica masura scaderea dozelor la pacientii tratati
cu montelukast.

O a doua observatie importanta din studiul de fata a fost aceea ca numarul de esecuri de
compensare a fost mai scazut in grupul de tratament cu monteluskat decat in cel cu placebo.
Pacientii care luasera montelukast au avut mai multe sanse de a fi tratati cu succes dupa un
episod de agravare a astmului si, deci, mai multe sanse de a ramane stabilizati clinic.

Daca se are in vedere faptul ca a fost bazat pe timp (12 saptamani dupa repartizarea
aleatoare), si nu pe evenimente, studiul are unele limite. La anumiti pacienti, ar fi fost posibil ca
scaderea dozelor (bazata pe stabilizarea clinica) sa continue si dupa cele 12 saptamani de studiu;
din acest motiv, nu se cunoaste numarul real al subiectilor care ar fi putut sa-si opreasca
tratamentul cu corticosteroizi in inahalatie.

In plus, deoarece pacientii nu au mai fost urmariti dupa cele 12 saptamani, nu stim cati
dintre ei au necesitat reintroducerea corticosteroizilor in inhalatie pentru a mentine compensarea
clinica a bolii. Un studiu cu o perioada de urmarire mai lunga ar permite intelegerea mai
completa a importantei clinice a efectului exercitat de montelukast, observat in studiul de fata.
 Monteluskat a fost, in general, bine tolerat de catre lotul de astmatici tratati cu doze
ridicate de corticosteroizi in inhalatie. Experimentele clinice efectuate prin metoda dublu orb,
controlate cu placebo, au confirmat siguranta utilizarii pe termen scurt a medicamentului
mentionat (£ trei luni), la adulti si la copii (de sase-14 ani).6-9 Pentru a intelege profilul de
siguranta pe termen lung a administrarii antagonistilor de receptor pentru leucotriene sunt
necesare si alte studii clinice pe termen lung, precum si o experienta clinica reala, la nivel
international.

In concluzie, rezultatele noastre sugereaza ca antagonistii de receptor pentru leucotriene,

de tipul montelukastului pot fi utili pentru tratamentul pe termen lung al pacientilor astmatici
care necesita doze ridicate de corticosteroizi in inhalatie.