Optimizarea dozelor de nemolizumab prin modelarea și

simularea farmacocinetică și farmacodinamică a

populației
 Dermatita atopică (AD) este o boală cronică inflamatorie a pielii caracterizată prin
prurit care este declanșată de un răspuns imun la substanțele antigenice și iritația
mecanică. Aceasta este adesea asociată cu un istoric personal sau familial de alergie de tip 1,
rinită alergică sau astm. 1 - 3 Pruritul determină pacienții să-și zgârie persistent pielea, ducând
la tulburări de somn și exacerbarea AD. "Ciclul de zgârietură" afectează negativ calitatea
vieții, iar intensitatea pruritului influențează în mod direct bunăstarea psihosocială. 5 în AD,
prin urmare, obiectivul terapeutic principal ar trebui să fie pentru a controla boala , în scopul
de a ameliora pruritul, pentru a îmbunătăți dermatita, și de a spori calitatea vieții.

Se crede că interleukina-31 (IL-31) joacă un rol-cheie în patogeneza AD și în mod

specific în dezvoltarea pruritului. 6 - 11 Nemolizumab, un receptor uman IL-31 umanizat Un
anticorp monoclonal (imunoglobulină modificată G2), care a fost dezvoltat de Chugai
Pharmaceutical Co., Ltd. se leagă la receptorul IL-31 și inhibă semnalizarea IL-31 în celule
. Ar putea să atenueze pruritul. Studiile clinice de fază 1 și 2 au arătat că nemolizumab,
administrat subcutanat, a redus pruritul, tulburările de somn iar utilizarea hidrocortizonului
local la pacienți adulți cu AD de la moderat până la sever a demonstrat o bună siguranță și
tolerabilitate chiar și la cea mai mare doză (3 mg și doze multiple de 2 mg / kg) cu
farmacocinetică liniară. 12 , 13Prin urmare, nemolizumab este un medicament promițător
pentru pacienții cu AD care prezintă prurit. Nemolizumab a fost studiat cu o doză normalizată
în greutate corporală în studiile anterioare. Când se administrează nemolizumab într-un spital,
doza normalizată a greutății corporale nu este problematică. Cu toate acestea, dacă se prepară
autoinjectarea sau autoinjecția, este necesar un regim cu doză fixă. S-a considerat că o schemă
de doză fixă crește utilizarea nemolizumabului.

Scopul acestui studiu de simulare a fost de a investiga o doză fixă adecvată de

nemolizumab în comparație cu doza normalizată a greutății corporale.

Datele incluse în analiza populației au fost obținute din 2 studii publicate în faza 1 și
2. Aceste studii au fost efectuate în conformitate cu orientările pentru buna practică clinică și
Declarația de la Helsinki. Aprobarea a fost obținută de la comitetul local de etică competent
sau de la consiliul de evaluare instituțională, iar fiecare subiect a semnat un consimțământ
informat în scris. Studiul de fază 1 a fost un studiu randomizat, cu 3 părți (voluntari sănătoși
japonezi, voluntari sănătoși albi și pacienți cu AD). 12Pacienții cu AD s-au recrutat în partea
C, iar în analiză au fost incluse farmacocinetica (PK), farmacodinamica (PD) și datele de fond
numai de la pacienții cu AD. Trei niveluri de doză au fost testate (0,3, 1 și 3 mg / kg) în partea
C. Studiul de fază 2 a fost un studiu controlat cu placebo, randomizat, cu doze multiple la
pacienții cu AD. 13 Trei niveluri de doză și 2 intervale de dozare au fost testate (0,1, 0,5 și 2
mg / kg la fiecare 4 săptămâni (Q4w) și 2 mg / kg la fiecare 8 săptămâni).

Evaluările studiilor

Eșantioanele serice pentru evaluarea concentrației de nemolizumab au fost colectate la

predoză și 0,167, 0,333, 0,5, 0,75, 1,2,3,4,5,6,7,10,14,21,28,35,42,49,56, și la 70 de zile după
administrarea pentru toate brațele, 84, 98 și 112 zile după administrarea pentru brațele de 1,0
și 3,0 mg / kg și 126 de zile după administrarea dozei de 3 mg / kg braț în studiul de fază 1 și
la doze pre- 7, 14, 21, 28, 42, 56 și 84 de zile după prima dozare în studiul de fază
2. Concentrația serică a nemolizumab a fost măsurată utilizând o metodă valabilă de evaluare
a imunosorbantului enzimatic. Valorile validate ale testului au fost de la 100 la 6400 ng / ml
în ser. Precizia intra și interassay a fost de 1,4% până la 6,8% și, respectiv, de 2,9% până la
8,2%. Precizia intra- și interactivă a fost de -16,7% până la 4,0% și, respectiv, -6,1% până la -
1,5%. Scala analogică vizuală prurit (VAS) 14a fost înregistrat de două ori pe zi (dimineața și
seara) până la 70 de zile după administrarea dozei pentru toate brațele, până la 112 zile după
administrarea dozei pentru bratele de 1,0 și 3,0 mg / kg și până la 126 zile după administrarea
dozei de 3,0 mg / faza 1 și în fiecare zi până la 84 de zile după prima dozare în studiul de fază
2. Media săptămânală a pruritului VAS a fost evaluată în studiile de fază 1 și 2. 13 Media a
fost utilizată și în analiza PK-PD.

Analiza modelării

Am dezvoltat o populație PK și modelul PK-PD pentru a descrie evoluția în timp a

concentrației serice de VAS nemolizumab și prurit folosind NONMEM ® (versiunea 7.3.0,
Development Solutions ICON, Ellicott City, Maryland) , cu compilator FORTRAN gfortran
versiunea 4.6.0. Pentru estimarea parametrilor populației a fost utilizată metoda de estimare
FOCE with INTERACTION. Structura modelului este prezentată în Figura 1 .

Fig.1
Populația modelului PK-PD pentru nemolizumab.
ka este constanta vitezei de absorbție de ordinul întâi.
V / F este distribuția compartimentului PK.
ke este constanta vitezei de eliminare de ordinul întâi și se calculează cu CL / F împărțit la V /
F.Efect placebo și concentrația medicamentului cu I max ecuatie sunt afectate de precursor
VAS de intrare (R in ).
k outreprezintă constanta de eliminare a compartimentului precursor VAS prurit. Precursorul
(A) este transformat cu ecuația din figura de la [0, ∞] la [0,100] și tratată ca valoarea
pruritului VAS (PD).
Modelul farmacocinetic

Deoarece concentrația de nemolizumab seric prezintă o eliminare liniară într-o manieră

monofazică, a fost utilizat un model liniar cu 1 compartiment cu absorbție de ordinul întâi
pentru a se potrivi cu datele privind concentrația serică. Presupunând o distribuție log-
normală, am estimat variabilitatea interindividuală pe toți parametrii modelului
structural. Variabilitatea reziduală a fost modelată utilizând structuri de model de eroare log-
normală cu un termen aditiv la concentrația transformată în log. Greutatea corporală a fost
inclusă în funcțiile alometrice pentru clearance (CL / F) și volumul de distribuție (V / F) ca
covariate structurale. Căutarea covariată a fost examinată pentru a găsi un alt candidat posibil
care afectează CL / F sau V / F de nemolizumab. Au fost evaluate covariantele posibile,
incluzând vârsta, sexul, albumina, bilirubina, proteinele, IgE și rata de filtrare glomerulară
estimată cu modificarea funcției de dietă în boala renală. 15 , 16Atunci când lipsesc
covariantele potențiale, valorile au fost imputate prin metoda ultimei observări-efectuate
înainte. Covariatele continue au fost modelate ca modele de putere normalizate prin valorile
mediane. Concariile categorice au fost modelate ca schimbări liniare proporționale. A fost
efectuată o căutare covariată treptată constând din proceduri de selectare înainte și de
eliminare înapoi. 17Testarea raportului de probabilitate a fost utilizată pentru a evalua
semnificația încorporării sau eliminării efectelor fixe din model, cu nivelul α setat la .05
pentru selecția înainte și .01 pentru eliminarea înapoi. După selectarea unei covariate,
impactul său a fost evaluat cu percentilele 5 și 95 ale fiecărui covariat continuu. Au fost
calculați parametrii PK folosind percentilele 5 și 95 ale fiecăreia dintre covariate și s-au
estimat modificările procentuale față de parametrul tipic. Cel mai mare dintre cele 2 a fost
utilizat pentru evaluarea impactului. Impactul covariantei categorice a fost de asemenea
evaluat cu modificarea procentuală față de valoarea tipică. Când variația procentuală față de
valoarea tipică a fost mai mare de 20%, covariatul a fost reținut în model. După căutarea
covariantică, am verificat corelațiile posibile între variabilitatea interindividuală a
parametrilor farmacocinetici din model. Structura modelului a fost evaluată vizual utilizând
parcele standard de diagnosticare și o verificare predictivă vizuală corectată (VPC) cu 1000 de
simulări.18 În plus, a fost aplicată o metodă nonparametrică de bootstrapping folosind Perl-
speaks-NONMEM (PsN) versiunea 4.4.0 pentru a evalua distribuția estimărilor finale ale
parametrilor, cu 1000 repetări ale setului de date originale (un eșantion de bootstrap) care au
fost obținute prin desenarea aleatorie a datelor individuale cu înlocuirea.

Modelul farmacodinamic

Mecanismul de acțiune al lui Nemolizumab este inhibarea semnalului prurit. Așadar, s-a
folosit un model de cifră de afaceri indirectă cu o componentă de inhibare, descris prin
ecuațiile diferențiale 1 până la 3 de mai jos.

(1)