“Actualitati in tratamentul sistemic al melanomului malign inoperabil si metastatic”

Dan-Corneliu Jinga1,2 MD, PhD, Dana-Lucia Stanculeanu3 MD, PhD

1
Departamentul de Oncologie Medicala, Spitalul Universitar Bucuresti

2
Departamentul de Oncologie Medicala, Clinica NeoLife, Bucuresti

3
Sectia de Oncologie Medicala, Institutul Oncologic “Prof.Dr.Al.Trestioreanu”, Bucuresti

Rezumat:

Melanomul malign constituie o problema majora de sanatate prin cresterea sustinuta a

incidentei din ultimii 10 ani si prin mortalitatea ridicata, in lipsa unor tratamente eficiente. In
anul 2012, in Romania au fost diagnosticate un numar de 1121 de cazuri noi si un numar de 364
de decese prin melanom.

Melanomul malign inoperabil sau metastatic reprezinta o boala cu prognostic extrem de

rezervat; supravietuirea globala este in medie de 6 luni. Dupa primul an de la diagnostic
supravietuiesc mai putin de 25% dintre pacienti.

In intervalul 1950-2010 nu a existat un tratament sistemic standard, desi cei mai multi
clinicieni au utilizat scheme bazate pe compusul Dacarbazina. Rezultatele au fost dezamagitoare,
cu rate de raspuns ce nu au depasit 20% si cu supravietuirea globala medie cuprinsa intre 6 si 9
luni, usor mai buna comparativ cu lipsa tratamentului.

Descoperirea si aprobarea de catre Agentia Americana pentru Medicamente si Alimente

(FDA) in luna martie 2011 a produsului Ipilimumab/Yervoy (Bristol-Myers Squibb) 1 si in luna
0F

1
F. Stephen Hodiet al “Improved Survival with Ipilimumab in Patients with Metastatic Melanoma” N Engl J
Med 2010; 363:711-723; August 19, 2010

1
iulie a aceluiasi an a compusului Vemurafenib/Zelboraf (Hoffmann-La Roche Inc.) 2 a schimbat 1F

complet prognosticul acestor pacienti.

Terapiile tintite folosesc cai specifice pentru distrugerea celulelor cancerigene, fara a leza
celulele normale. Dezvoltarea terapiei tintite a deschis o cale noua in era medicinei personalizate.
Identificarea caii BRAF si, ulterior, a caii MEK, precum si a produsilor care tintesc aceste
modificari in melanomul malign a deschis noi optiuni terapeutice in tratamentul melanomului
malign inoperabil sau metastatic: Vemurafenib/Zelboraf si, ulterior asocierea
Dabrafenib/Tanfilar (Inhibitor BRAF)(GlaxoSmithKline, LLC) cu Trametinib/Mekinist
(Inhibitor MEK)(GlaxoSmithKline, LLC)(aprobare FDA in anul 2013) 3. 2F

Imuno-oncologia marcheaza o abordare inteligenta si inovatoare a medicinei

personalizate, prin care tratamentul tinteste indirect celulele cancerigene prin stimularea
sistemului imunitar. Desi principiile imuno-oncologiei au fost stabilite cu mai mult de un secol in
urma, identificarea terapiei anti-CTLA4 urmata de aprobarea produsului Ipilimumab/Yervoy in
anul 2011 a permis o noua perioada de dezvoltare si aplicare in practica a acestor concepte.
Descoperirile au fost amplificate prin identificarea unor produsi ce produc inhibitia PD-1 si PD-2
(receptori de moarte celulara exprimati pe suprafata limfocitelor T citotoxice) si ulterior
aprobarea FDA a unor medicamente: Pembrolizumab/Keytruda (Merck Sharp & Dohme Corp) 4, 3F

in luna septembrie 2014 si Nivolumab/Opdivo (Bristol-Myers Squibb Company) 5 in luna 4F

decembrie 2014.

2
Paul B. Chapman, Axel Hauschild, Caroline Robert, et al BRIM-3 Study Group “Improved Survival with
Vemurafenib in Melanoma with BRAF V600E Mutation N Engl J Med 2011; 364:2507-2516;

3
Caroline Robert, Dirk Schadendorf et al ”Improved Overall Survival in Melanoma with Combined
Dabrafenib and TrametinibN Engl J Med 2015; 372:30-39;January 1, 2015.

4
Robert C, Ribas A, Wolchok JD, et al: Anti-programmed-death-receptor-1 treatment with pembrolizumab
in ipilimumab-refractory advanced melanoma: A randomised dose-comparison cohort of a phase 1 trial.
Lancet. July 14, 2014 (early release online).
5
Caroline Robert, Georgina V. Long, Paolo A. Ascierto, et al. “Nivolumab in Previously Untreated
Melanoma without BRAF Mutation” November 16, 2014DOI: 10.1056/NEJM.

2
 Vaccinoterapia in tratamentul melanomului malign constituie subiect de cercetare a
ultimilor 30 de ani. Desi au fost studiate numeroase vaccinuri, fie autologe, fie produse in
laborator, rezultatele au fost dezamagitoare. Au existat cateva rezultate incurajatoare legate de
vaccinul gp100, dar neconfirmate in timp. In prezent, un singur vaccin oncolitic, T-Vec /
Talimogene Laherparepvec 6 a prezentat rezultate promitatoare in monoterapie sau in asociere cu
5F

Ipilimumab in tratamentul melanomului malign metastatic.

Se afla in curs de evaluare asocieri ale acestor produsi atat intre ei, cat si cu tratamentul
citostatic, cu Interferonul α2b sau cu radioterapia in vederea imbunatatirii rezultatelor obtinute,
precum si secventa administrarii acestor tratamente in vederea cresterii supravietuirii pacientilor
cu melanom malign incurabil in conditiile mentinerii unei calitati a vietii acceptabile.

Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) a aprobat pentru tratamentul

melanomului malign metastatic Ipilimumab/Yervoy, Vemurafenib/Zelboraf si
Trametinib/Mekinist; ceilalti produsi se afla in faza avansata de studiu in vederea aprobarii.

In Romania, desi aprobati pentru utilizare sunt Ipilimumab/Yervoy si

Vemurafenib/Zelboraf, niciunul din compusi nu este rambursat de Asigurarile de Sanatate.

In anul 2012 s-au desfasurat 2 studii clinice multicentrice: Programul de Acces pentru
tratamentul cu Ipilimumab/Yervoy ce a inrolat 136 de pacienti cu melanom malign avansat sau
metastatic tratat anterior si Programul de Acces pentru tratamentul cu Vemurafenib/Zelboraf
(MO 25515) ce a inrolat la nivelul intregii tari 28 de pacienti cu melanom malign metastatic cu
mutatii BRAF prezente.

In Spitalul Universitar Bucuresti au fost inrolati 9 pacienti din cei 136 tratati cu
Ipilimumab/Yervoy. Un numar de 6 pacienti au decedat prin progresia bolii intr-un interval
cuprins intre 1 si 6 luni. Cei 3 supravietuitori prezinta remisiunea completa a bolii ( 1 pacient cu
metastatze limfatice si pulmonare si 2 pacienti cu diseminare exclusiv limfatica).

Concluzie: La nivel mondial se fac eforturi sustinute pentru identificarea cailor moleculare
si imunologice ce conduc la aparitia melanomului malign, precum si obtinerea unor

6 1
Kaufman HL , Bines SD “OPTIM trial: a Phase III trial of an oncolytic herpes virus encoding GM-CSF for
unresectable stage III or IV melanoma” Future Oncol. 2010 Jun;6(6):941-9.

3
produsi eficienti in lupta cu boala. In Romania sunt necesare in primul rand rambursarea
produsilor aprobati in Comunitatea Europeana si, in al doilea rand, extinderea participarii
in studii clinice europene si globale printr-o legislatie coerenta.