Carcinogeneza fizica+mecanisme de mutageneza

Carcinogeneza fizica este implicate in etiologia a 5% din cancerele umane.

Carcinogeni fizici princ: radiatiile(ionizante, UV) si azbestul.

a.Radiatiile ionizante-
->electromagnetice: rad X si Y;
->corpusculare incarcate electric: protoni, particule alfa si beta;
->corpusculare cu masa de repaus si sarcina electrica nula: neutroni.

Mecanismele carcinogenezei radice:

Cancerele umane apar ca urmare a active unor protooncogene, transf apoi in oncogene sau
prin deletia unor gene supresor tumorale.
Radiatiile sunt eficace in a determina deletii si translocatii cromosomiale.
Printre mecanismele de aparare impotriva actiunii carcinogenice a radiatiilor se numara si
cele ale repararii leziunilor AND, cel mai bine cunoscut fiind excizia nucleotidelor lezate.

Absorbtia energiei radiatiilor ionizante in materie se face prin intermediul electronilor pusi in
miscare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme:
->effect fotoelectric,
->effect Compton si
->generarea de perechi de baze.
Electonii rezultati pot provoca leziuni ale ADN printr-o interactiune directa si/sau una
indirecta(prod aberanta a radicalilor de O2, prin hidroliza apei).
Leziunile ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor.
Rupturile situate fata in fata sau cele separate de numai cateva baze perechi nu sunt reparabile,
astfel incat acestea devin cauza princ a efectelor biologice ale radiatiilor.

b. Radiatiile UV:

Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecv neoplazii datorate radiatiilor UV, care det leziuni
ale ADN.
La gruparile etnice cu pigmentare melanica crescuta, incidenta cancerului cutanat este redusa
datorita efectului protector al melaninei.

Spre deosebire de carcinogeneza indusa de rad ionizante, cea indusa de rad UV necesita expuneri
multiple.
Efectele cancerigene ale rad UV depend de
- lungimea de unda,
-doza administrata,
-durata si intensitatea exunerii,
-si de anumiti factori genetici: grosimea tegum, pigmentarea cutanata care filtreaza radiatiile.
Rad UV nu au energie suficienta pt a produce ionizarea tesuturilor.

Mecanismul carcinogen invocat este unul direct, prin procesele de fotoreactie, sub forma
dimerizarii pirimidinelor, mutatii al nivelul genei p53, prezente in multe tumori cutanate, au ca si
consecinta deficitul de reparare a acestor dimeri.
De asemenea, se recunoaste si un effect imunosupresor al rad UV prin distrugerea cel
Langerhans(cel prezentatoare de Ag din stratul dermic profund).
c.alte forme de radiatii:

Rad infrarosii-incriminate in aparitia cancerelor cutanate prin hipertermie cronica.

si Campuri electromagnetice de joasa frecventa au fost implicate in riscul de leucemii al pers
expuse professional.

d.Azbestul
-cea mai frecv forma de cancer asociata cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign, dar
riscul de cancer bronhopulmonar este de asemenea crescut.
Azbestul este un grup complex de fibre minerale, fiecare cu struct unica, compoz si reactivitate
chimica diferite.
Dupa inhalare, fibrele ajunse pe supraf pleurei si initiaza carcinogeneza.
Sunt cito- si genotoxice, putand induce leziuni ale ADN, perturba mitoza si segregarea
cromosomilor, determinand aneuploidie.

In consecinta, survine :
-fie inactivarea unor GST cu rol crucial in controlul ciclului celulat si apoptozei,
-fie activarea de protooncogene; acestea stimuleaza proliferarea cel mezoteliale prin mecanisme
auto-/paracrine ce implica supraproductia fact de crestere tisulari:
-fact de necroza tumorala alfa,
-fact de crestere epidermal, plachetar, hepatocitic, keratinocitic etc.

Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive care elibereaza radicali liberi
de oxygen reactivi.
Pe langa efectul direct al acestora(stresul oxidativ), exista si unul indirect, ca rezultat al
fagocitozei fibrelor de azbest si eliberarii de cytokine, cu inducerea unui rap inflamator.

Inflamatia poate la randul sau facilita cresterea, selectia clonala si expansiunea celulelor cu
mutatii precum si angiogeneza.

Carcinogeneza prin factori biologici

Cancerele datorate factorilor infectiosi (in marea lor majoritate virusuri, dar si bacterii si paraziti
reprezinta 28% din cancere in tarile slab dezvoltate si mai putin de 8% in cele dezvoltate).

Virusurile oncogenice se pot clasifica in 2 mari categorii:

-virusuri ADN (sau oncodnavirusuri)
-virusuri ARN (numite intial oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri oncogene)

Virusuri ADN oncogenice

Mecanism: integrarea genomului viral in cel al gazdei determinand declansarea proliferarii
celulare.
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, 4 sunt mai frecvent asociate cu cancerele umane:
-papiloma virusurile umane (HPV)- cancer de col uterin, cancer orofaringian
-virusurile hepatice B si C (HBV, HCV)- cancer hepatocelular
-virusul Epstein Bar (EBV)-cancer nazofaringian, limfom Burkitt

Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice

Mecanism: utilizarea unei reverstranscriptaze, folosita in transcriptia copiei lantului ARN
monocatenar viral intr-un provirus ADN ce se integreaza apoi in mod semirandomizat in
genomul celulei infectate
Singurele retrovirusuri cu actiune carcinogena certa la om cunoscute sunt:
-HTLV-1 : leucemii si limfoame T ale adultului
-HTLV-2: etiologia leucemiei cu celule paroase
HIV: determina neoplazii prin efecte imunosupresive ale bolii SIDA (sarcom Kaposi sau
LMNH)

Mecanismul de mutageneza HPV + virusuri hepatice

Mutageneza HPV:
-Virusurile AND oncogenice det de regula infectii cu character litic, integrarea genomului viral
in cel al gazdei rezultand in declansarea proliferarii celulare.
-Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism genital, dintre care
subtipurile HPV mucosotropic genus alfa de risc crescut-16,18,31,33,45 se asociaza cu neoplazia
intraepiteliala sau carcinomul scuamos invaziv de col uterin.
- Un fragm de AND viral al HPV este evidentiat prin PCR in 90% dintre cancerele cervical;
- riscul de malignitate este maxim pt subtipurile HPV-16 si 18,identificate in proportii intre 5% si
83%.
Virusurile HPV au tropism crescut pt cel epiteliului scuamos, iar diferitele subtipuri au
specificitate pt dif localizari.
Aceasta capacitate a HPV de a prolifera intr-un situs anatomic particular poate reflecta o
interactiune specifica intre factorii genetici reglatori si cei virali implicate in transcriptie.

Majoritatea infectiilor cu hpv raman asimptomatice si sunt eliminate din tractul genital in
interval de 1-2 ani.
Persistent virului in keratinocit eeste necesara pt transf maligna, insa toate tipurile histologice
de cancer cervical se pot asocial cu infectia hpv.
Identificarea concomitenta a mai multor subtipuri de hpv nu confera riscuri suplimentare,
totusi, infectia hpv persistent si incarcatura virala crescuta cresc riscul de dezvoltare a cancerului
de col uterin.
Genomul hpv consta intrun lant and circular bicatenar, alcatuit din circa 8000 de perechi de
baza, putand fi impartit in 2 regiuni disctincte:
-regiunea activa ORF, cu 2 subunitati:initiala, de unde incepe transcriptia si tardiva, a replicarii; -
- regiunea reglatoare LCR, contine originea replicarii adn.

Virusurile hepatice B+C

Carcinogeneza prin virusul hepatic B are un mecanism direct,cat si unul indirect

Mecanismul direct este in relatie cu integrarea genomului HBV in ADN celular si potentialul
functiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este in relatie cu
expresia unei gene a HBV, numita gena X, ce codifica o proteina mica cu rol reglator implicata
in traducerea semnalului si activarea transcriptiei.

Mecanismul indirect este in relatie cu imunopatogeneza infectiei cronice cu HBV. In cursul

procesului infectios, inflamatia coexistenta si regenerarea hepatocitelor favorizeaza acumularea
de leziuni genetice care pot conduce la transformarea maligna.
 Invazia locala

18.Invazia locala-etape si mec:

1.Atasarea:
-atasarea cel maligne la structurile membr bazale se face prin intermediul unor moleclule de
adeziune axprimate pe supraf unei cel normale.cele mai cunoscute sunt:receptorii pt
laminina,integrinele si caderinele.

2.distrugerea proteolitica a membranei bazale:

-dupa atasarea cel tumorale la membr bazala acestea secreta enzime hidrolitice ce vor degrada
matricea extracelulara.
Liza membr bazale are loc intr o portiune localizata foarte aproape de zona de adeziune
celulara,unde cantitatea de enzime proteolitice o depaseste pe aceea a inhibitorilor proteazici
prezenti in matrice si ser.enz proteazice sunt directionate catre cele 2 componente ale membr
bazale:portiunea colagenica si portiunea necolagenica.

sist enzimatice implicate in proteoliza se impart in :

metaloproteaze,
proteaze serice si cistein proteazele si
endoglicozidazele.

3.migrarea celulelor maligne prin bresa membr bazale in stroma:

-are loc la nivelul zonei proteolizate a matricei extracelulare.un eveniment important este
emiterea unui pseudopod la nivelul polului inferior al celulei care serveste ca organit de
directionare a miscarii celulei si ca senzor de chemotaxie.motilitatea celulelor tumorale poate fi
directionata si de factori imobili precum laminina si fibronectina.cel maligne pot sa si secrete si
proprii factori de stimulare a locomotiei "autocryne motility factors"AMF,ce implica activarea
fosfolipazelor C si A2.