Cancerul endometrial

Incidenţă şi epidemiologie
Din punct de vedere al frecvenţei, cancerul endometrial este, la nivel mondial, a şasea
malignitate în rândul femeilor, cu o incidenţă estimată de aproximativ 288 000 de cazuri noi
în 2008. În ţările dezvoltate, cancerul endometrial este a patra cauză de deces la sexul
feminin. Anual, se înregistrează aproximativ 7400 de cazuri noi în Marea Britanie şi 88 068
în Uniunea Europeană [1].
Peste 90% din cazuri apar la femei cu vârsta peste 50 de ani, vârsta mediană de debut
pentru acest tip de cancer fiind de 63 de ani. În Marea Britanie, incidenţa la femeile înaintate
în vârstă (între 60 şi 79 de ani) a crescut cu > 40% între 1993 şi 2007; acelaşi fenomen s-a
observat în majoritatea ţărilor europene. Au fost identificaţi mai mulţi factori de risc:
obezitatea (o valoare a indicelui de masă corporală >30 creşte de 3-4 ori riscul de apariţie a
bolii), hiperestrogenismul endogen sau exogen persistent (ovare polichistice, tratamentul cu
tamoxifen, absenţa ovulaţiei, nuliparitatea), hipertensiunea arterială, diabetul zaharat.
În plus, până la 5% dintre cazurile de cancer endometrial se asociază cu sindromul
Lynch de tip II (cunoscut sub denumirea de sindromul carcinomului colorectal ereditar non-
polipozic); femeile cu acest sindrom prezintă un risc de 30-60% de apariţie a cancerului
endometrial pe tot parcursul vieţii. Există tot mai multe dovezi conform cărora utilizarea
contraceptivelor orale combinate scade riscul de neoplasm endometrial, reducând incidenţa
acestuia înainte şi după menopauză.
Diagnostic
Cele mai multe cazuri de cancer endometrial sunt diagnosticate în stadii incipiente
deoarece în 90% dintre cazuri hemoragiile uterine anormale sunt simptomul de debut.
Strategia optimă de diagnosticare a pacientelor cu hemoragii apărute după instalarea
menopauzei rămâne controversată [2]. În trecut, principala metodă de investigaţie consta în
dilataţie şi chiuretaj (D&C). Mai multe articole publicate au raportat că acurateţea D & C
este limitată, rata înaltă de rezultate fals-negative invocate ajungând până la 10%. Există o
tendinţă de utilizare a metodelor minim invazive, prin intermediul biopsiei endometriale,
ecografiei transvaginale şi al histeroscopiei. Dispozitivele Pipelle sau Vabra folosite pentru
prelevarea ţesutului endometrial sunt tehnici cu sensibilitate foarte mare pentru identificarea
carcinomului endometrial (99,6 şi 97,1%). Un studiu recent sugerează că prima etapă a
procesului de diagnostic trebuie să constea în măsurarea grosimii endometrului, folosindu-se
o valoare-prag de 3 sau 4 mm, urmată de biopsie endometrială [3]. Timmerman et al. a
constatat o valoare mai mică a acurateţei ecografiei în stabilirea diagnosticului decât cea
raportată anterior: sensibilitate de 95% şi 98% cu specificitate de 47% şi 35%, pentru o
valoare-prag ≤4 mm şi respectiv ≤3 mm. Concluzia a fost că utilizarea ecografiei continuă să
fie justificată, cu recomandarea de a utiliza valoarea-prag de ≤3 mm. Ecografia cu infuzie
salină poate fi utilizată pentru a face distincţia între afectarea focală şi cea difuză.
Histeroscopia însoţită de biopsie trebuie utilizată ca ultimă etapă, dacă este cazul, în cadrul
procesului diagnostic pentru femeile cu sângerări postmenopauză, prezentând acurateţe înaltă
şi utilitate clinică în diagnosticarea cancerului endometrial. Nivelul înalt de acurateţe se
corelează cu capacitatea de a diagnostica, şi nu de a exclude, prezenţa bolii [4].
Caracteristici histopatologice
 Există o clasificare în două tipuri clinico-patologice principale de carcinom
endometrial: carcinomul endometrioid dependent de estrogen (tipul 1) şi carcinomul non-
endometrioid independent de estrogen (tipul 2). Adenocarcinoamele endometrioide
reprezintă 80% din totalul cazurilor de carcinom endometrial; cel puţin în formele de boală
bine diferenţiate, au structură glandulară similară endometrului normal şi pot fi asociate sau
precedate de hiperplazie endometrială. Conform celor mai utilizate sisteme de gradare,
raportul dintre componenta solidă: glandulară (< 5% pentru gradul 1 şi > 50% pentru gradul
3) defineşte trei grade cu aspect histologic diferit. Anomaliile genetice includ instabilitatea
microsateliţilor şi mutaţiile genelor PTEN, PIK3CA, K-Ras şi β-cateninei. Instabilitatea
microsateliţilor se observă de regulă la paciente cu cancer de colon non-polipozic ereditar.
Gena β-cateninei prezintă mai frecvent mutaţii în carcinoamele cu diferenţiere epidermoidă.
Carcinoamele seroase sunt considerate prototipul de carcinom de tipul 2. Ca şi în cazul
carcinoamelor seroase ale ovarului sau trompelor uterine, sunt caracterizate prin mutaţii p53
şi instabilitate cromozomială, şi pot fi asociate cu o formă de carcinom seros intraepitelial,
cunoscut sub denumirea „carcinom endometrial intraepitelial” (CEI), considerată leziune
precursor. Carcinoamele cu celule clare sunt un grup eterogen de tipuri tumorale cu frecvenţă
rară, care prezintă caracteristici intermediare între tipul 1 şi tipul 2. Prognosticul este
nefavorabil pentru carcinoamele endometriale de grad înalt, care includ adenocarcinoamele
de grad 3 endometrioide, seroase şi cu celule clare, însă pot evidenţia diferenţe în ceea ce
priveşte tabloul clinic şi răspunsul la terapia adjuvantă. Spre deosebire de tumorile tipice (sau
„prototip”), o serie de cazuri se prezintă ca adenocarcinoame incerte morfologic, de tip
nedeterminat sau hibrid, impunând investigaţii prin teste de imunohistochimie (ER, PR, p53,
p16, PTEN) şi în cele din urmă analiza mutaţională pentru a obţine o interpretare corectă.

Stadializare şi evaluarea riscului

Cancerul endometrial este stadializat în general cu ajutorul sistemului FIGO
(International Federation of Gynecology and Obstetrics) [5]. În mai 2009 a fost publicat un
nou sistem de stadializare, însă datele şi dovezile existente în literatura de specialitate se
bazează în principal pe vechea clasificare publicată în 1988 (Tabelele 1 şi 2).

Tabelul 1. Stadializarea cancerului endometrial (FIGO, 1988). Reprodus din [28], cu

permisiune. Copyright 1990 LippincottWilliams&Wilkins
Stadiul I Limitată la uter
IA Tumoră limitată la endometru
IB Invazie a mai puţin de jumătate din miometru
IC Invazie a mai mult de jumătate din miometru
Stadiul II Extensie la colul uterin
II A Exclusiv afectare glandulară endocervicală
II B Invazie stromală la nivelul colului uterin
Stadiul III Tumoră extrauterină
III A Tumora invadează seroasa şi/sau anexele, şi/sau citologie peritoneală pozitivă
III B Interesare vaginală
III C Metastaze la nivelul ganglionilor limfatici pelvini sau para-aortici
Stadiul IV Invazia organelor învecinate sau metastaze la distanţă
IV A Invazie tumorală la nivelul vezicii urinare şi/sau mucoasei intestinale
IV B Metastaze la distanţă, inclusiv a ganglionilor limfatici intra-abdominali sau inghinali
 Tabelul 2. Stadializarea cancerului endometrial (FIGO: 2009). Reprodus din [5], cu
permisiune din partea Elsevier B.V.
Stadiul I Tumoră limitată la corpul uterin
IA FĂRĂ invazia miometrului sau invazia a mai puţin de jumătate din miometru
IB Invazia a cel puţin jumătate din miometru
Stadiul II Tumora invadează stroma colului uterin, însă nu se extinde dincolo de corpul uterin
Stadiul III Diseminare tumorală locală şi/sau regională
III A Tumora invadează seroasa corpului uterin şi/sau anexele
III B Interesare la nivelul vaginului şi/sau parametrială
III C Metastaze la nivelul ganglionilor pelvini şi/sau paraaortici
III C 1 Afectarea ganglionilor pelvini
III C 2 Afectarea ganglionilor para-aortici cu sau fără interesarea ganglionilor limfatici pelvini
Stadiul IV Invazie tumorală la nivelul vezicii urinare şi/sau mucoasei intestinale, şi/sau metastaze la
distanţă
IV A Invazie tumorală la nivelul vezicii urinare şi/sau mucoasei intestinale
IV B Metastaze la distanţă, inclusiv metastaze intra-abdominale şi/sau la nivelul ganglionilor
limfatici inghinali

Evaluarea preoperatorie include: radiografia toracică, examenul clinic general şi

ginecologic, ecografia transvaginală, hemograma şi evaluarea funcţiei hepatice şi renale.
Tomografia computerizată (computed tomography, CT) abdominală este recomandată pentru
evaluarea extinderii în afara pelvisului. Imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN)
în dinamică cu substanţă de contrast este cel mai bun instrument pentru investigarea afectării
colului uterin. În câteva studii, s-a demonstrat că RMN poate determina în manieră precisă
gradul invaziei la nivelul miometrului. Un studiu colaborativ prospectiv, care a comparat
RMN şi ecografia, a raportat că acurateţea acesteia din urmă este comparabilă cu cea a RMN
[8]. Cea mai importantă limitare a ecografiei este dependenţa de capacităţile operatorului,
nivelul raportat de acurateţe variind între 77% şi 91%. Tomografia cu emisie de pozitroni cu
[18F]2-fluoro-2-dezoxi-D-glucoză (fluoro-2- deoxy-D-glucose–positron emission
tomography, FDGPET)/ CT poate fi utilă pentru identificarea cu acurateţe a metastazelor.
Au fost identificaţi mai mulţi factori asociaţi cu riscul înalt de recidivă a bolii aflate
aparent în stadii incipiente: subtipul histologic, aspectul histologic de gradul 3, invazia
miometrului ≥ 50%, invazia spaţiului limfovascular (lymphovascular space invasion, LVSI),
metastazele ganglionare şi diametrul tumoral > 2 cm.
Astfel, stadiul I poate fi subclasificat în trei categorii de risc (retipărit din [5] cu
permisiunea Elsevier B.V.):
Risc redus: Stadiul IA (G1 şi G2), tip endometrioid
Risc intermediar: Stadiul IA G3, tip endometrioid
Stadiul IB (G1 şi G2), tip endometrioid
Risc înalt: Stadiul IB G3, tip endometrioid
Toate stadiile, tip non-endometrioid
Tratamentul chirurgical
Modalitatea tradiţională de tratament chirurgical al cancerului endometrial este
laparotomia. Cu toate acestea, în ultimii 15 ani, mulţi autori au acceptat utilizarea unor
tehnici minim invazive. Un articol publicat recent privind studiul GOG (Gynecologic
Oncology Group) LAP2 a demonstrat obţinerea unor rezultate operatorii similare în cazul
grupului tratat cu intervenţii minim invazive şi în cel la care s-a efectuat laparotomie.
Laparoscopia şi laparotomia par să asigure rezultate echivalente în ceea ce priveşte
supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea generală; în plus, laparoscopia a furnizat
următoarele beneficii: spitalizare mai scurtă, utilizare redusă a agenţilor antalgici, rate reduse
de complicaţii şi calitate mai bună a vieţii. În plus, laparoscopia a devenit asistată robotic,
metodă care a oferit beneficii în cazul femeilor obeze. Din 2002, utilizarea laparoscopiei
asistate robotic a progresat rapid, mai ales în Statele Unite. Cea mai amplă serie de cazuri
publicate referitoare la intervenţia robotică a fost raportată în 2011 de către Paley şi colab.
[9]. Rata de complicaţii majore a fost semnificativ mai mică în condiţiile utilizării
intervenţiei robotice (20% faţă de 6,4%) comparativ cu laparotomia, mai ales în ceea ce
priveşte complicaţiile şi infecţiile la nivelul plăgii.
Tratamentul chirurgical al cancerului endometrial stadiul I
Tratamentul chirurgical standard al cancerului endometrial în stadiul I constă în
histerectomie totală şi salpingo-ovarectomie bilaterală, cu sau fără limfadenectomie [I, A].
Limfadenectomia poate fi importantă pentru stabilirea prognosticului şi pentru
personalizarea terapiilor adjuvante. De aceea, mulţi autori recomandă efectuarea unei
stadializări chirurgicale complete în cancerul endometrioid cu risc intermediar-înalt (stadiile
IA G3 şi IB) [II, B].
Studiile randomizate nu au reuşit să demonstreze beneficii în ceea ce priveşte
beneficiile asociate supravieţuirii sau supravieţuirii fără recidivă în cancerul endometrial
stadiul I (I, A), iar rolul limfadenectomiei pelvine sistematice nu este încă stabilit. Într-un
studiu italian, 514 paciente cu cancer endometrial stadiul I au fost randomizate pentru a li se
efectua sau nu limfadenectomie (cu excluderea tipului histologic IA–IB G1 şi
nonendometrioid). În acest studiu, limfadenectomia sistematică nu a îmbunătăţit
supravieţuirea fără semne de boală sau supravieţuirea generală [10]. În studiul ASTEC, au
fost randomizate 1408 femei cu malignităţi numai la nivelul uterului. În acest studiu, nu s-au
obsevat dovezi ale unui beneficiu asupra supravieţuirii generale sau a supravieţuirii fără
recidivă post-limfadenectomie pelvină [11]. Autorii au conchis că limfadenectomia pelvină
sistematică nu poate fi recomandată femeilor cu cancer endometrial stadiul I, cu excepţia
celor înrolate în studiile clinice. Cu toate acestea, design-ul acestor studii nu s-a ocupat de cel
mai important impact al limfadenectomiei la populaţia cu risc înalt pentru a identifica
pacientele la care este mai bine să se evite tratamentul adjuvant sau care ar putea avea
beneficii în urma acestuia.
Un studiu retrospectiv amplu publicat în 2010, care a comparat limfadenectomia
pelvină sistematică cu limfadenectomia pelvină sistematică şi para-aortică (studiul SEPAL),
a sugerat că supravieţuirea generală a fost semnificativ mai mare în cazul acesteia din urmă
[12]. Studiul SEPAL sugerează că pacientele cu risc înalt ar putea avea beneficii în urma
tratamentului chirurgical agresiv.
S-a descris identificarea ganglionilor limfatici santinelă în cancerul endometrial, cu
rezultate preliminare interesante, necesitând evaluare suplimentară în studii clinice cu un
design adecvat.
În viitor, studiile randomizate se vor axa pe rolul limfadenectomiei la pacientele cu
cancer endometrial cu risc înalt pentru a oferi recomandări privind tratamentul ulterior şi
rolul biopsiei ganglionului santinelă.
 Tabelul 3. Tratamentul chirurgical
Stadiul I I A G1-G2 Histerectomie şi salpingo-ovarectomie bilaterală
I A G3 Histerectomie şi salpingo-ovarectomie bilaterală ±
limfadenectomie pelvină-para-aortică bilaterală
I B G1 G2 G3 Histerectomie şi salpingo-ovarectomie bilaterală ±
limfadenectomie pelvină-para-aortică bilaterală
Stadiul II Histerectomie radicală cu salpingo-
ovarectomie bilaterală şi
limfadenectomie pelvină-para-aortică
bilaterală
Stadiul III Intervenţie de citoreducţie maximală
în cazul unui scor de performanţă bun
Stadiul IV IVA Exenteraţie pelvină anterioară şi posterioară
IVB Terapie sistemică asociată cu intervenţie
chirurgicală paliativă

Tratamentul chirurgical al cancerului endometrial stadiul II

În mod tradiţional, tratamentul chirurgical este reprezentat de histerectomia radicală cu
salpingo-ovarectomie şi limfadenectomie pelvină sistematică, asociată sau nu cu
limfadenectomie para-aortică. În stadiul II, limfadenectomia este recomandată pentru
stadializarea chirurgicală şi alegerea terapiei adjuvante.
Tratamentul chirurgical al cancerului endometrial stadiile III-IV
Intervenţia chirurgicală de citoreducţie maximală este indicată la pacientele cu un scor
bun de performanţă şi tumoră rezecabilă [III, B]. Pentru determinările la distanţă poate fi
avută în vedere intervenţia chirurgicală paliativă la pacientele cu un scor de performanţă bun.
Atunci când intervenţia chirurgicală nu este posibilă din cauza contraindicaţiilor
medicale (5-10% din paciente) sau a statusului nerezecabil al tumorii, în cazuri clinice
individuale se poate utiliza radioterapia externă asociată sau nu cu brahiterapie intracavitară
la nivelul uterului şi vaginului [IV, B] (Tabelul 3).
Tratamentul adjuvant
Radioterapia
În 2009, un studiu clinic randomizat a comparat brahiterapia vaginală cu observaţia în
cancerul endometrial stadiul IA G1-2, constatându-se rate generale de recidivă, de
supravieţuire şi toxicitate tardivă similare în cele două grupuri. Nu a fost definit până în
prezent tratamentul adjuvant optim (Tabelul 4) în cancerul endometrial cu risc intermediar.
S-a demonstrat că radioterapia externă reduce rata recidivelor loco-regionale în cancerul
endometrial cu risc intermediar. Totuşi, trei studii randomizate ample (PORTEC-1 [13],
GOG 99 [14] şi ASTEC MRC-NCIC CTG EN.5 [15]) nu au reuşit să demonstreze că
radioterapia creşte supravieţuirea generală sau supravieţuirea specifică bolii. Un studiu clinic
randomizat (PORTEC-2) care a comparat brahiterapia vaginală cu radioterapia externă la
paciente cu risc intermediar a demonstrat că cele două tipuri de radioterapie au eficacitate
similară, însă calitatea vieţii a fost mai bună în braţul de tratament cu brahiterapie vaginală
[16].
Chimioterapia
Chimioterapia pe bază de săruri de platină poate fi avută în vedere în stadiul I G3 cu
factori de risc (vârsta pacientei, invazia spaţiului limfovascular şi volum tumoral
semnificativ) şi la pacientele cu boală în stadiile II-III [II, B].
 Maggi şi colab. au efectuat un studiu randomizat care a înrolat 345 paciente cu risc
înalt şi a comparat cinci cicluri de cisplatin, doxorubicină şi ciclofosfamidă cu radioterapia
pelvină externă. Autorii nu au raportat nicio diferenţă între terapii din punct de vedere al
supravieţuirii fără progresia bolii (SFP) sau al supravieţuirii generale [17], un rezultat corelat
de asemenea cu dimensiunea insuficientă a eşantionului. Un studiu clinic japonez
randomizat, multicentric, a comparat iradierea completă a pelvisului cu cel puţin trei cicluri
de chimioterapie cu ciclofosfamidă, doxorubicină şi cisplatin, la paciente cu adenocarcinom
endometrioid stadiile IC-IIIC, conform vechi stadializări. Nu s-a observat nicio diferenţă
între supravieţuirea generală, rata de recidivă sau SFP pentru cele două terapii [18]. Într-o
analiză de subgrup, chimioterapia a fost superioară radioterapiei pelvine la pacientele cu
vârsta > 70 de ani, cu invazia jumătăţii externe a miometrului, la cele cu boală de grad 3, cu
boală stadiul II sau stadiul I cu citologie peritoneală pozitivă.
Tabelul 4. Tratamentul adjuvant
Stadiul I I A G1-G2 Observaţie
I A G3 Observaţie sau brahiterapie vaginală
- În prezenţa factorilor negativi de prognostic:
pot fi avute în vedere radioterapia pelvină
I B G1 G2 şi/sau chimioterapia asociată
Observaţie sau brahiterapie vaginală
- În prezenţa factorilor negativi de prognostic:
I B G3 pot fi avute în vedere radioterapia pelvină
şi/sau chimioterapia asociată
Radioterapie pelvină
- În prezenţa factorilor negativi de prognostic:
poate fi avută în vedere asocierea dintre
radioterapie şi chimioterapie
Stadiul II Radioterapie pelvină şi brahiterapie
vaginală
- În tumori de grad 1-2, invazia
miometrului <50%, LVSI negativă şi
stadalizare chirurgicală completă:
exclusiv brahiterapie
- În prezenţa factorilor negativi de
prognostic: chimioterapie ±
radioterapie
Stadiul Chimioterapie
III-IV Cu afectarea ganglionilor limfatici:
radioterapie secvenţială
Boală metastatică: chimioterapie –
radioterapie pentru tratamentul paliativ

Asocierea dintre radioterapie şi chimioterapie

S-au efectuat două studii clinice randomizate (NSGOEC-9501/EORTC-55991 şi
MaNGO ILIADE-III) pentru a stabili dacă utilizarea secvenţială a chimioterapiei şi
radioterapiei a dus la creşterea SFP comparativ cu utilizarea exclusiv a radioterapiei la
pacientele cu cancer endometrial cu risc înalt (stadiile I-IIA, IIIC, orice tip histologic).
Rezultatele celor două studii au fost cumulate în vederea analizei. Combinarea modalităţilor
de tratament s-a asociat cu o reducere de 36% a riscului de recidivă sau deces [risc relativ
(HR, hazard ratio) 0,64, interval de încredere (confidence interval, CI) 95% 0,41-0,99; P =
0,04]. Supravieţuirea specifică cancerului a fost semnificativ diferită (HR 0,55, CI 95% 0,35-
0,88; P = 0,01] şi a favorizat utilizarea chimioterapiei adjuvante în asociere cu radioterapia.
Studiul PORTEC 3 aflat în desfăşurare compară radioterapia cu utilizare concomitentă
sau secvenţială a chimioterapiei cu radioterapia administrată singură la paciente cu
carcinoame endometrioide în stadiul I grad 3, stadiile II-III şi carcinoame seroase şi cu celule
clare în orice stadiu.
Dovezile existente în prezent nu susţin utilizarea progestinelor în tratamentul adjuvant
al cancerului endometrial [I, A].
Recidivele locoregionale
Tratamentul standard al recidivelor vaginale constă în radioterapie (externă plus
brahiterapie vaginală), fiind asociat cu rate înalte de control local, cu răspuns complet (RC) şi
cu o supravieţuire la 5 ani de 50%. Pentru recidivele pelvine centrale, tratamentul de elecţie
este chirurgical sau radioterapeutic, în timp ce recidivele pelvine regionale sunt tratate cu
radioterapie asociată, dacă este posibil, cu chimioterapie.
Boala avansată
Nu există un consens referitor la tratamentul standard al femeilor cu cancer
endometrial avansat. De obicei este utilizată o combinaţie între intervenţia chirurgicală,
radioterapie şi/sau chimioterapie. În studiul GOG-122 au fost înrolate 396 de paciente cu
boală în stadiul III şi stadiul IV post-intervenţie optimă de citoreducţie; acestea au fost
randomizate la tratament prin iradiere abdominală totală sau chimioterapie cu doxorubicină-
cisplatin; s-a observat o creştere semnificativă a SFP (50% faţă de 38%; P = 0,07) şi a
supravieţuirii generale (55% faţă de 42%; P = 0,004) în favoarea chimioterapiei [20].
Tratamentul bolii metastatice şi al recidivei
Tratamentul sistemic al bolii metastatice şi recidivate poate consta din terapie
endocrină sau chimioterapie citotoxică. Terapia hormonală este recomandată numai pentru
cazurile cu aspect histologic endometrioid şi presupune, în principal, utilizarea agenţilor
progestaţionali; de asemenea, sunt utilizaţi tamoxifen şi inhibitorii de aromatază. Principalii
factori de predicţie a răspunsului în tratamentul bolii metastatice sunt caracterul bine
diferenţiat al tumorii, durata lungă a intervalului fără semne de boală şi localizarea şi
extinderea metastazelor extrapelvine (în special pulmonare). Răspunsul general la progestine
este de aproximativ 25%. S-a raportat că monoterapia cu agenţi citotoxici poate asigura o rată
de răspuns de până la 40% la pacientele cu cancer endometrial metastatic netratate anterior
cu chimioterapie. Dintre agenţii citotoxici, sărurile de platină, antraciclinele şi taxanii sunt
utilizaţi cel mai frecvent în monoterapie şi în cadrul unor regimuri terapeutice combinate
[21].
Tabelul 5. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după Sistemul de
clasificare al Infectious Diseases Society of America-United States Public Health Servicea)
Niveluri de evidenţă
I Dovezi din cel puţin un studiu amplu randomizat, controlat cu metode de calitate (potenţial redus
de eroare sistematică) sau meta-analize ale unor studii randomizate bine efectuate fără
heterogenitate
II Studii randomizate restrânse sau studii randomizate ample cu suspiciune de eroare sistematică
(calitate mai redusă a metodelor) sau metaanalize ale unor astfel de studii sau ale unor studii cu
heterogenitate demonstrată
III Studii de cohortă prospective
IV Studii de cohortă retrospective sau studii caz–control
 V Studii fără grup control, raportări de caz, opinia experţilor
Grade de recomandare
A Dovezi puternice privind eficacitatea cu un beneficiu clinic substanţial, recomandare puternică
B Dovezi puternice sau moderate privind eficacitatea, însă cu un beneficiu clinic limitat,
recomandare generală
C Dovezi insuficiente privind eficacitatea sau beneficiul nu depăşeşte riscul sau dezavantajele
(evenimente adverse, costuri,…), opţional
D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau pentru rezultate adverse, în general nerecomandată
E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau pentru rezultate adverse, nerecomandată în nicio
situaţie
a
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections
among hematopoietic stem cell transplant recipients. Clin Infect Dis 2001; 33: 139–144. Cu
permisiune din partea Infectious Diseases Society of America.
În studii clinice nerandomizate, paclitaxel asociat cu carboplatin sau cisplatin a oferit o
rată de răspuns >60% şi o posibilă creştere a supravieţuirii comparativ cu experienţa
existentă cu alte regimuri fără paclitaxel. Pe baza acestor rezultate, mulţi consideră că
regimurile asociate pe bază de paclitaxel sunt preferabile pentru chimioterapia de linia întâi
în cancerul endometrial avansat şi recidivat. GOG a încheiat înrolarea într-un studiu de fază
III randomizat, de non-inferioritate care evaluează tratamentul cu carboplatin/paclitaxel
versus cisplatin/doxorubicină/paclitaxel la paciente cu cancer endometrial stadiul III, IV sau
recidivat (GOG 209), în curând urmând să fie publicate rezultatele. Rezultatele preliminare
au demonstrat că terapia dublă este la fel de eficientă ca şi cea triplă din punct de vedere al
activităţii antineoplazice şi al supravieţuirii generale, asociindu-se cu toxicitate mai redusă.
De cele mai multe ori, recidiva cancerului endometrial post-chimioterapie de linia întâi
este de cele mai multe ori rezistentă la chimioterapie. Diverşi agenţi terapeutici au fost testaţi
în cadrul unor studii clinice de fază II restrânse, la paciente tratate anterior cu chimioterapie.
Numai paclitaxel s-a asociat în mod constant cu o rată de răspuns > 20%. Apar date
preliminare referitoare la o serie de agenţi ţintiţi molecular utilizaţi în tratamentul cancerului
endometrial. Activitatea crescută a căii PI3K/Akt/mTOR este frecventă la femeile cu cancer
endometrial din cauza pierderii genei PTEN cu rol de supresie tumorală. Inhibitorii ţintei
rapamicinei la mamifere (mammalian target of rapamycin, mTOR) au demonstrat rezultate
incipiente promiţătoare. Inhibitorul mTOR temsirolimus a fost asociat cu o rată de răspuns de
24% la paciente netratate anterior cu chimioterapie. La paciente tratate anterior, s-a raportat o
rată de răspuns de 4% cu obţinerea bolii stabile în 46% din cazuri [22]. Un studiu clinic de
fază IIefectuat recent demonstrează că ridaforolimus administrat în monoterapie are activitate
anti-tumorală la femeile cu cancer endometrial în stadiu avansat, majoritatea tratate anterior
cu două regimuri chimioterapice [23]. Studiul a atins obiectivul principal, deoarece 29%
dintre paciente au obţinut un beneficiu clinic, definit ca răspuns obiectiv sau boală stabilă
persistentă minimum 16 săptămâni. De asemenea, ridaforolimus a demonstrat un profil
acceptabil de toxicitate. Din nefericire, nu au fost identificaţi încă factorii predictivi care să
ajute la selecţia pacientelor care au cea mai mare probabilitate de a avea beneficii în urma
tratamentului cu inhibitori ai mTOR.
Carcinomul seros şi carcinomul cu celule clare
Carcinomul seros şi cel cu celule clare necesită stadializare completă prin
histerectomie totală, salpingoovarrectomie bilaterală, limfadenectomie pelvină şi para-
aortică, omentectomie, apendicectomie şi biopsii peritoneale. Aceste forme histologice sunt
mai agresive, au rate mai mari de metastazare şi se asociază cu supravieţuire mai redusă la 5
ani [I, A].
Există dovezi consistente provenite din serii retrospective conform cărora
chimioterapia adjuvantă pe bază de săruri de platină creşte SFP şi supravieţuirea generală în
stadiile incipiente de boală (stadiile I şi II) [III, B] [24].
Chimioterapia pe bază de săruri de platină este recomandată la pacientele cu boală în
stadiile III sau IV [I, A]. Pentru cancerul uterin seros sau cu celule clare, avansat sau
recidivat, pot fi utilizate aceleaşi regimuri chimioterapice folosite de regulă în cancerul
ovarian epitelial. Conform experienţei istorice, se consideră că tumorile endometriale seroase
nu răspund la tratamentul hormonal.
Prognostic
În general, cancerul endometrial este asociat cu un prognostic favorabil. În studiul
EUROCARE-4, estimările privind supravieţuirea relativă la 5 ani ajustată în funcţie de vârstă
au atins 76% în 1995–1999 şi 78% în 2000–2002 în Europa. În general, la pacientele tratate
în intervalul 2000-2002 supravieţuirea a atins un nivel maxim în Europa de nord (mai ales
Suedia) şi minim în Europa de est (Republica Cehă şi Polonia) [25].
Un factor important care determină acest prognostic favorabil este faptul că
majoritatea cazurilor sunt diagnosticate în stadiu incipient.
Cei mai importanţi factori de prognostic la momentul diagnosticului sunt: stadiul,
gradul, extensia bolii invazive, LVSI şi subtipul histologic. Tumorile endometriale se
asociază cu o supravieţuire la 5 ani de 83%, faţă de 62% în cazul tumorilor cu celule clare şi
53% în cazul carcinoamelor papilare. Prezenţa LVSI este de 25%. Supravieţuirea generală la
5 ani este de 64% în prezenţa LVSI şi de 88% în absenţa acesteia.
Dată fiind importanţa stadializării tumorale pentru prognostic şi pentru stabilirea
tratamentului adjuvant, este necesară o comparaţie între performanţa sistemelor de
stadializare FIGO 1988 şi 2009. Pe baza sistemului din 2009, supravieţuirea a fost de 89,6%
pentru stadiul IA şi de 77,6% pentru stadiul IB. Cele două substadii IIIC nou definite sunt
diferite din punct de vedere al prognosticului. Supravieţuirea pentru stadiul IIIC1 a fost 57%,
faţă de 49% pentru stadiul IIIC2 [26].
Două studii recente au conchis că sistemul revizuit FIGO din 2009 are o valoare
prognostică foarte bună. Performanţele sistemului de stadializare au fost îmbunătăţite prin
reducerea substadiilor pentru stadiul I, eliminarea afectării glandulare la nivelul colului uterin
şi statificarea femeilor cu interesare ganglionară [27]. Dimpotrivă, un alt studiu sugerează că
sistemul FIGO 2009 nu îmbunătăţeşte capacitatea predictivă comparativ cu varianta din
1988.
În ceea ce priveşte noul sistem de stadializare, studiile ulterioare trebuie să se
concentreze asupra dezvoltării unor modele individuale de risc specifice cancerului
endometrial.
Medicină personalizată
În acest context clinic, sunt necesare studii suplimentare în vederea identificării
markerilor moleculari care ar putea duce la obţinerea unor progrese în domeniul medicinei
personalizate.
Urmărire şi implicaţii pe termen lung
Majoritatea cazurilor de recidivă a bolii survin în primii 3 ani după tratament. Se
sugerează o frecvenţă a monitorizării o dată la fiecare 3-4 luni în primii 2 ani, prin examen
clinic şi ginecologic, iar apoi la interval de 6 luni până la 5 ani. Investigaţii suplimentare pot
fi efectuate dacă starea clinică o impune. S-a demonstrat că PET/CT are sensibilitate şi
specificitate mai mare decât CT în confirmarea suspiciunii de recidivă a cancerului
endometrial. Utilitatea frotiurilor PAP pentru identificarea recidivelor locale nu a fost
demonstrată.
Notă
Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost utilizate folosind sistemul din
Tabelul 5. Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate, de către experţi şi comitetul
ESMO strategii standard în practica clinică, justificate.
Conflicte de interese
Dr N. Colombo a raportat prestarea de consultanţă/primirea de onorarii din partea
GlaxoSmithKline, Merck Serono, Roche, Amgen, PharmaMar, Clovis. Ceilalţi autori nu au
declarat conflicte de interese potenţiale.