Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1. Definitie
Boală inflamatorie cronică a ţesutului conjunctiv, cu afectare multisistemica , de etiologie neprecizată, asociată
cu producerea de anticorpi antinucleari (ANA).
LES este o boala a femeii tinere , dar barbatii, varsnicii sau copii pot face LES (MERCK MANUAL)
2. Epidemiologie
Incidenta :
• 2-8 cazuri/100 000 oameni /an; crestere a incidentei in ultimele 3 decade (triplare)/R.Ionescu
Prevalenta :
• < 50 cazuri/100 000 (< 0,05% ) vs 1% pentru PR (de 20 ori mai frecventa)
Raport F/B :
• 10/1 (>90% din pacienti sunt femei)
Preferinte rasiale : mai frecventa la negrii si hispanici
Varsta tanara : 15-45 ani
1
• Varsta tanara = un mit?
• Suedia (1981- 1986):cea mai mare incidenta=7,5/100 000/an la grupa de varsta 55-74 ani vs 1,2/100
000/an la grupa 15-24 ani
3. Etiologie
Cauza necunoscuta
Factori de risc :
predispozitie genetica,
factori hormonali si
factori de mediu
FACTORII DE RISC (1) : PREDISPOZITIA GENETICA
• Prezenta bolii la gemenii monozigoti : 24-58% vs 0-6% la dizigoti
• Prezenta bolii la rudele pacientilor cu LES : 10-15% din pacientii cu LES au rude de gradul Isau II cu
LES
• Asocierea cu anumite antigene de histocompatibilitate
CMH de clasa II-a (DR, DP, DQ): HLA- DR2, HL-DR3
CMH de clasa III-a (C2, C4) : deficiente de sinteza ale complementului ( C2, C4, C1q)
Gene non-HLA: genele receptorului Fcλ implicat in clearece-ul complexelor imune
FACTORII DE RISC (2) : FACTORII DE MEDIU
deoarece numai 24-58% din gemenii monozigoti sunt concordanti pentru boala se deduce
implicarea factorilor de mediu
• Siguri : radiatiile ultaviolete (UV-B in special) : >70% din pacienti sunt fotosensibili
• Probabili:
Dieta : hipercalorica, bogata in grasimi saturate
Infectiile : virale (Ebstein-Barr, polyoma virus), bacteriene
Medicamente (HIN, anti TNF-alfa, IFN-alfa,etc)
FACTORII DE RISC (3) : HORMONII SEXUALI
• Predominenta neta la sexul F
• Cresterea incidentei la varsta procreatiei
• Agravarea in timpul sarcinei
• Dovezi ale cresterii nivelului de estrogeni (nivele crescute ale metabolitilor estrogenilor,
anticonceptionale, terapie de substitutie)
3.2. Patogenie
Patogenie autoimuna : raspuns imun anormal (anomalii imune) care duc la pierderea tolerantei la “self” cu aparitia
de anticorpi (autoanticorpi) si celule imune care agresioneaza structurile propii
Raspuns imun anormal prin :
1. aparitia de autoanticorpi si complexe imune
2. limfocite T si B hiperreactive,
3. circuite imunoreglatoare deficiente ale RI.
3.2.1. Aparitia de autoanticorpi si CI :
• Antigenele incriminate :
autoantigene (nucleosomi,histone, antigene de suprafata ale hematiilor, trombocitelor, celulelor
neurale, fosfolipidele membranare, etc)
antigene externe cu similitudini structurale cu atg proprii (reactivitate incrucisata)
• Mecanisme de actiune :
formarea de complexe imune care se depun in tesuturi si activeaza complementul,
reacţia directă dintre autoanticorp şi antigenul corespunzător (exemplu: antigenele de suprafaţă
ale eritrocitelor şi trombocitelor)
RECUNOASTEREA SPECIFICA
Activarea limfocitului B
Secretie de anticorpi
Formare de complexe imune
Activarea complementului pe cale clasica
Citotoxicitate mediata de anticorpi
2
COMPLEMENTUL
Sistemul complement : mediator al inflamaţie
• sistem care include 9 proteine plasmatice si membranare activate clasic prin contactul cu complexele
antigen – anticorp care induce un clivaj enzimatic in cascada cu formarea a 3 unitati de atac
Cele mai importante fragmente cu rol în reacţia inflamatorie sunt ;
• opsoninele (C3b) : fixarea componentei C3b pe “tinta”(ANTIGEN) urmata de fagocitarea ei
• anafilatoxina (C3a, C4a, C5a)
• complexul de atac membranar (C5b – C9)
Opsoninele
Opsoninele sunt molecule care fixate pe suprafaţa celulelor străine înlesnesc fagocitoza. Componenta C3b este cea
mai puternică opsonină a sistemului complement legându-se de receptorii pentru complement ai celulelor cu funcţie
fagocitară.
OPSONINELE (C3b): fixarea componentei C3b pe “tinta” (ANTIGEN) urmata de fagocitarea ei
• Fixarea C3b pe receptorul CD11b/CD18 situat pe suprafata celulelor fagocitare
• Fagocitoza agentului patogen
• Eliberarea de citokine
Anafilatoxinele
Principalele anafilatoxine sunt componentele C3a şi C5a ;
• Ele determină degranularea mastocitelor urmată de eliberarea aminelor vasoactive (histamină, serotonină)
care sunt mediatori celulari pre-formaţi (existenţi în organitele citoplasmatice).
• Aceste amine sunt responsabile de modificări vasculare: vasodilataţie şi creşterea permeabilităţii.
• Componenta C5a este în acelaşi timp şi un puternic factor chemoatractant pentru leucocit.
COMPLEMENTUL
Complexul de atac membranar
Complexul de atac membranar alcătuit din componentele C56789 este rezultatul final al activării complementului.
El formează în membrana celulară un canal tubular permeabil pentru electroliţi. Se produce un influx de apă şi
sodiu intracelular, urmat de liza celulei ţintă.
3.2.2. Aparitia limfocielor B si T hiperreactive
• Limfocitul B :
este prezent in cantitati crescute in plasma,
prin activare policlonala si activare antigen specifica produce cantitati mari, necontrolate, de
autoanticorpi patogeni care sunt de obicei de tip IgG cu mare afinitate pentru structurile sel
se pot lega direct de atg tinta/citotoxicitate directa (ex. eritrocit, trombocit, limfocit,
atg.glomerulare,etc) sau formeaza complexe imune activatoare de complement
• Limfocitul T : dezechilibru intre capacitatea de a stimula/inhiba formarea de autoanticorpi
3.2.3. Circuite imunoreglatoare deficiente ale RI :
• defecte ale tolerantei ;
• defecte ale apoptozei;
• inadecvat clearence al complexelor imune;
• actiune inadecvata de reglare/supresie a sintezei de anticorpi prin lf.TCD4-CD8+
4. Anatomopatologie
VASCULITA LUPICA :
• Arterele mici, arteriolele, venule
• Infiltrat celular mononuclear (Lf si plasmocite), depozite de fibrinoid : fibrina, complexe imune ( Ig +
Atg nucleare), complement, corpi hematoxilinici (resturi nucleare care provin din necrozele celulare care
se coloreaza in rosu cu hematoxilina-eozina
3
• Celule lupice : PMN care au fagocitat nucleul denaturat al altor celule sau corpi hematoxilinici, reziduul
nuclear fiind identificat ca o masa amorfa colorata in rosu cu eozina
Leziunile cutanate : acute, subacute, cronice
Leziunile renale : afectare glomerulara
Leziunile endocardice : endocardita libman-sachs
Leziuni ale seroaselor : pleura, pericard, peritoneu
Leziunile musculoscheletale : sinoviala, muschi
Leziunile neurologice: snc, nervi periferici
Leziunile pulmonare : fibroza interstitiala
Organele limfatice : splina, ganglionii limfatici
5. Manifestari clinice
Debut monoorgan sau multisitemic
Evolutie cronica cu perioade de activitate si acalmie, rareori remisiuni (<20%)
Severitatea bolii este variabila
• usoara/moderata si intermitenta,
• severa/fulminanta si persistenta
Modificarile serologice (ANA) apar de la debut
Modalitati de debut :
• abrupt cu febră înaltă, simulând o boală infecţioasă, sau
• insidios cu manifestări nespecifice (episoade febrile, stări de slăbiciune etc) sau
• manifestări monorgan care se întind pe luni sau ani de zile.
• cefaleea vasculară, epilepsia sau psihoza pot reprezenta primele manifestări ale LES
MANIFESTARI SISTEMICE sunt prezente la 50-100% din pacientii cu lupus şi semnifică debutul sau
reactivarea bolii :
• nespecifice
• oboseala, astenie, febra, anorexie, scadere ponderala
MANIFESTARI MUSCULOSCHELETALE:
• Artralgii : > 90% din pacienti
• Artrite intermitente :
durere > decat semnele clinice,
sindrom reumatoid (IPP, MCP,pumni,genunchi)
dar fara leziuni de tip eroziv,
cu aparitia rara a deformarilor (Jaccoud/ artrita deformanta non eroziva),
• Tenosinovite, edematierea difuza a mainilor artrite,
• Fibromialgia;
• Miopatie : de tip inflamator sau secundara medicatiei (GS,HQ);
• Necroza aseptica la pacientii tratati cu GS : sold, genunchi , umeri
MANIFESTARI CUTANATE: sunt expresia bolii active si pot imbraca orice forma clinica
• fotosensibilitate
• rash malar “in fluture” : obraji,barbie,piramida nazala,urechi;
• rash discoid (LED) : prezent la ~20% din pacientii cu LES, dar numai 5% din pacientii cu LED vor
dezvolta LES ; se vindeca cu cicatrice;
• alte leziuni cutanate : urticarie, bule, eritem multiform, etc
• alopecia
MANIFESTARI CUTANATE:
• sindrom Raynaud (prezent in 40% din cazuri; poate fi prima manifestare a bolii lupice);
• cianoza acrala;
• lupus eritematos cutanat subacut (LECS) :
dermatita extensiva recurenta,
artrite,
pot fi ANA(-), anti-Ro (+),
lipsesc afectarile renale sau neurologice;
• leziuni tegumentare vasculitice :
4
ulceratii superficiale (gura, nas),
purpura petesiala,
purpura vasculara,
noduli subcutanati,
paniculita,
infarcte ale patului unghial,
eritem periunghial,
livedo reticularis,
gangrena
AFECTAREA RENALĂ
• prezentă la aproximativ ½ din pacienţii cu lupus, poate fi asimptomatică şi benignă sau poate evolua spre
insuficienţă renală severă şi moarte.
• se dezvoltă, de obicei, în primii ani de boală şi trebuie monitorizată atent prin sumar de urină, proteinurie
şi rata filtrării glomerulare.
• proteinuria reprezintă cel mai comun semn de afectare renală.
• biopsia renală este de ajutor în definirea tipurilor şi aprecierea extinderii afectării renale.
MANIFESTARI RENALE:
• Tipuri de leziuni renale :
GN : leziunile de tip glomerular se manifestă variat, de la modificările de tip nefritic ale
sedimentului urinar până la sindromul nefrotic
nefropatii interstitiale
• Principalele manifestari ale bolii renale:
proteinurie > 0,5g/24h;
sindrom nefrotic (GN membranoasa);
> 5 hematii/camp, > 5 leucocite/camp, cilindrii hematici, hialini, granulosi
Insuficienta renala (GN proliferativa difuza);
• severitatea expresiei clinice si tratamentul depind de tipul anatomopatologic al afectarii glomerulare;
• sedimentul urinar activ (proteinurie, hematurie, cilindrii eritrocitari) si deteriorarea functiei renale
necesita terapie agresiva ; punctia biopsie este recomandata in absenta raspunsului la tratament;
• afectarea renala glomerulara se asociaza cu anti ADNdc si scaderea complementului seric (GN
membranoasa face exceptie: se asociaza cu anti Sm)
AFECTARE NEUROLOGICA :
• creier, meninge, maduva, nervi cranieni sau periferici,
• Nu se coreleaza cu semnele de activitate biologica;
• mecanism patogenic posibil :
microembolii /inflamatie vasculara= vasculita si ischemie secundara→ terapie anticoagulanta si
imunosupresoare
• SNC :
disfunctia cognitiva (scaderea memoriei, abilitatea de a-si rezolva problemele),
cefalee (migrena sau nespecifica)
convulsii;
apar rar : psihoza, infarcte focale, meningita aseptica, hemoragie subarahnoidiana, mielita
transversa, afecterea n. optic
• Sistem nervos periferic : neuropatie periferica senzitivomotorie
• Dg. afectarii neurologice : EEG, ex. lichidului cefalorahidian, CT, angiografie, RMN
SISTEMUL VASCULAR/COMPLICATII TROMBOEMBOLICE:
• Tromboza vaselor de orice marime prin vasculita sau ac. antifosfolipidici;
• Ateroscleroza precoce;
• Dislipidemie (secundara trat. cu glucosteroizi)→boala coronariana precoce
AFECTARE HEMATOLOGICA :
• Anemia cronica simpla;
• Anemia hemolitica autoimuna : test Coombs (+), tratament cu glucosteroizi +/- splenectomie;
• Trombocitopenie autoimuna : tratament cu glucosteroizi, gamaglobuline, terapie citotoxica, splenectomie
• Leucopenie (limfopenie) : se asociaza rar cu infectii recurente si nu necesita tratament
5
• Sindroame trombotice vevoase sau arteriale prin anticoagulanti/nu raspund la corticoizi : trombocitopenie,
APTT prelungit si necorectabil prin adaos de plasma, AL(+), aCL (+)
• Splenomegalia, adenomegalia pot fi intalnite
AFECTARE CARDIOPULMONARA :
• Pericardita : tamponada sau pericardita constrictiva sunt rare;
• Miocardita : aritmii, moarte subita, insuficienta cardiaca;
• Endocardita Libman-Sachs : insuficiente valvulare, embolii;
• Boala coronariana ischemica prin aterosleroza precoce;
• Pleurezia;
• Pneumonita : tuse, dispnee, febra, pleurezie, infiltrate pulmonare ;
• Infectii pulmonare;
• Fibroza pumonara, hipertensiunea pulmonara : apar rar
AFECTARE GASTROINTESTINALA:
• Peritonita lupica : ascita, greata, diaree, durere;
• Vasculita intestinala : crampe abdominale, diaree, varsaturi, sindrom pseudoobstructiv, perforatii ;
• Pancreatita : prin LES activ, tratament cu GS sau azatioprina;
• Valori crescute ale transaminazelor se asociaza cu LES activ
INFECTII :
• greu de diferentiat de perioadele de activitate ale bolii;
• de exclus localizari pleuropulmonare (TBC), endocardice (EBS), renale (PNA), neurologice (meningita
infectioasa)
REACTII ADVERSE/INTERACTIUNI MEDICAMENTOASE :
• hidralazina,metildopa, procainamida/induc perioade de activitate,
• tiazidice//reactii cutanate fotosensibile,
• fenitoinul/rash malar,
• sulfonamidele//activarea sistemului imun, etc
6. Manifestari biologice
ANA :
• cel mai bun test de screening,
• foarte sensibil (95% din pacientii cu LES sunt ANA +/ un test negativ face dg improbabil)
• nespecific (se poate pozitiva la persoane sanatoase, varstnici, alte boli autoimune, infectii virale,
medicamente)
ADNdc si anti Sm :
• sunt specifici dar
• mai putin sensibili (70% respectiv 30%);
anti ADN : anti ADNds sunt specifici, mai putin sensibili (70%), titrurile crescute se asociaza cu nefrita
anti Sm : incidenta 30%, specific pentru LES
anti RNP : incidenta 40%, in boala mixta de tesut conjuctiv si overlap sindrom
anti Ro/SS-A : incidenta 30%, in sindrom Sjogren, LES cu ANA (-), lupus neonatal cu bloc congenital atrio-
ventricular
anti LA/SS-B : incidenta 10%, asociati intotdeauna cu anti Ro, in sindrom Sjogren
antihistone : mai frecvent in lupusul medicamentos
antifosfolipide: anticoagulant lupic (AL), anticardiolipina (aCL) si VDRL fals pozitiv se asociaza cu tromboze
veenoase, avorturi spontane , trombocitopenie si boala cardiaca valvulara
antieritrocit, antitrombocit, antilimfocit, antineuron
ANTICORPI ANTINUCLEARI (ANA) :
• prezenti in 98% din cazurile de LES→testele repetate negative fac dg. de LES improbabil; pot asigura un
diagnostic sigur:
90%: titru≥1/80 , anti DNA sau Sm si proteinurie
80%: titru≥1/160 si rash malar
80%: titru≥1/160, complement seric scazut si serozita
Determinarea profilului complet al autoanticorpilor
• ANA, DNAdc, antiSm, SS-A,SS-B, RNP, AL, anticardiolipina,
6
Ajuta la stabilirea subsetului de boala;
Profil de activitate, in special la pacientii cu nefrita : ANA in titru crescut, DNA dc, compement seric scazut;
9. Forme clinice
LUPUS INDUS MEDICAMENTOS
• Cel mai frecvent : hidralazina, procainamida, anti TNF
• Manifestari clinice/biologice : AAN, anti- histone, manifestari sistemice, artralgii, +/- artrita,
pleuropericardita ; rar afectere renala si neurologica, anti DNAdc sau hipocomplementia
Măsuri generale :
• Va evita expunerea la soare (în special la razele ultraviolete) şi consumul de medicamente care dau
frecvent erupţii cutanate prin hipersensibilitate (penicilina, biseptol, sulfonamide).
• Sarcina este permisă dacă funcţiile renale şi cardiace sunt în limite normale, dar şi în aceste condiţii există
riscul avortului spontan şi cel al agravării bolii după naştere.
• Infecţiile intercurente vor fi tratate prompt şi viguros, iar tratamentul anticoagulant trebuie administrat
pacienţilor cu tromboze repetate şi anticoagulat circulant
NU exista tratament curativ, iar remisiunile complete sunt rare;
¼ din pacienti au forme usoare de boala si nu necesita tratament cu glucocorticoizi;
AINS
Glucocorticoizii
Antimalaricele de sinteza
Imunosupresoarele
7
• Methotrexat
• Azathioprina
• Ciclofosfamida
• Micofenolat mofetil
Agenti biologici
• Rituximab
LES cu manifestari cutanate, musculoscheletale, fara afectare majora de organ :
• AINS
• GC
• Antimalarice de sinteza
• MTX
LES cu manifestari moderate-severe cu afectarea organelor majore (sindrom nefritic/nefrotic, trombocitopenie
severa, anemie hemolitica, alveolita hemoragica, miocardita, pericardita, vasculita abdominala, mielita transversa,
etc) sau cu afectare extensiva a organelor non-majore, refractara la linia Ia de tratament (ex. pielea)
• CS : 0,5-1mg/Kg corp/zi sau puls terapie
• AZA : 1-2mg/kg corp
• Ciclofosfamida :o,75g/m², 6-12 pulsuri lunare
• Rituximab
10. Tratament nonfarmacologic
Expunerea la soare
Sarcina
Imunizarile cu microorganisme vii
Medicamente care induc lupus