CURS

BIOTRANSFORMAREA MEDICAMENTELOR

Medicamentele considerate de organism ca substanţe nespecifice (xenobiotice) sunt supuse în

consecinţă unor procese de epurare cu modificări ale proprietăţilor fizico-chimice cât şi ale acţiunii lor
biologice.

Biotransformarea (metabolismul) medicamentelor defineşte, în general transformările chimice

suferite de acestea în organism sub acţiunea enzimelor microzomiale sau nemicrozomiale.

Efectul acestui proces constă în principal în reducerea liposolubilităţii, respectiv modificarea

acţiunii biologice a medicamentului.

Majoritatea medicamentelor se transformă în unul sau mai mulţi metaboliţi (ex.: Clorpromazina
are identificaţi până în prezent 20 de metaboliţi).

Metaboliţii pot fi: - inactivi (majoritatea);

- la fel de activi sau chiar mai activi decât medicamentul;

- toxici (uneori).

! Observaţie: unele medicamente devin biologic active numai după metabolizarea lor în organism;
aceste medicamente care nu au activitate farmacologică decât prin metabolizare se numesc: pro-
medicamente (pro-drugs).

Exemple:

 Medicament activ → metabolit inactiv (majoritatea)

 Medicament activ → metabolit activ metabolit toxic

Codeina, Heroina → Morfină

Fenacetina → Paracetamol → N-acetil-p-benzo-chinon-imina

Diazepam → Nordiazepam → Oxazepam

 Medicament activ → metabolit activ

Amitriptilina → Nortriptilina

Propranolol → 4-hidroxi-propranolol
 Medicament inactiv (pro-medicament)→ metabolit activ

Ciclofosfamida → 4-hidroxi-ciclofosfamida  aldofosfamida

Pivampicilina

Bacampicilina → Ampicilina

Levodopa → Dopamina

Enalapril → Enalaprilat

Locul biotransformării

Metabolizarea medicamentelor ar putea avea loc virtual în orice ţesut al organismului, dar
cantitativ cele mai importante sisteme enzimatice pentru biotransformarea substanţelor exogene sunt
localizate în ficat. Principalul loc al metabolizării este în ficat, în microzomii hepatici, dar există şi alte
ţesuturi unde medicamentele pot fi metabolizate: plămâni, rinichi, sânge, mucoasa intestinală.

Exemple:

- hidroliza procainei are loc în sânge;

- izoprenalina este metabolizată de enzimele prezente în mucoasa intestinală.

Efectul primului pasaj hepatic

Medicamentele administrate oral ajung prin vena portă în ficat înainte de a pătrunde în
circulaţia sistemică. Dacă medicamentul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic =>
diminuarea acţiunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului
pasaj sau metabolism presistemic.

Exemple de medicamente care suferă o eliminare presistemică semnificativă:

Acid acetil salicilic Nitroglicerina

Alprenolol Nortriptilina

Clorpromazina Petidina

Isosorbid dinitrat Propranolol

Levodopa Salbutamol

Metoprolol Verapamil
Morfina Xilina

Consecinţa: în cazul unui medicament cu o metabolizare semnificativă după primul pasaj

hepatic, doza necesară unei administrări intravenoase va fi mult mai mică decât în cazul administrării
sale pe cale orală.

Alte medicamente (ex.: Xilina) suferă o metabolizare importantă şi rapidă la primul pasaj hepatic încât
nu pot fi utilizate pe cale orală.

Etapele biotransformării medicamentelor

Biotransformarea medicamentelor în metaboliţi mai puţin polari (hidrosolubili) cuprinde un

număr important de reacţii biochimice.

Biotransformarea este catalizată de enzime microzomiale (localizate mai ales în ficat) sau
nemicrozomiale (localizate în plasmă, ficat, etc.).

Exemple:

- enzime microzomiale hepatice: monooxigenaze, hidroxilaze, esteraze;

- esterazele (din plasma sanguină);

- proteaze, lipaze, decarboxilaze (din mucoasa intestinală);

- reductaze, decarboxilaze (din bacteriile intestinale);

- oxidaze (din plămân);

- MAO, decarboxilaze (din sistemul nervos).

În general se consideră că procesul de metabolizare are loc în două faze care deseori deşi nu
invariabil decurg secvenţial, fiind cunoscute ca: reacţiile fazei I, respectiv ale fazei II.

ETAPELE BIOTRANSFORMĂRII MEDICAMENTELOR

ABSORBŢIA BIOTRANSFORMAREA ELIMINAREA

FAZA I FAZA II

M A
 m. cu activitate farmacologică modificată B

m. inactiv C

M = substrat medicamentos (medicament)

m = metabolit

A, B, C = metaboliţi conjugaţi

Reacţiile fazei I

În prima fază au loc procese de: oxidare, reducere şi/sau hidroliză. Medicamentele liposolubile
se transformă în compuşi mai polari, mai hidrosolubili. Oxidarea este considerata reacţia metabolică cea
mai importantă. Reacţia de oxidare poate fi:

a) oxidare microzomială a M = reacţie foarte importantă catalizată de enzimele microzomiale hepatice

sau din alte organe; ea necesită sistemul:

 citocrom P450;  NADPH;  O2.