Imunologie curs 2

Imunitatea innascuta

Primul contact al microbului cu organismul uman se realizeaza la nivelul imunitatii innascute,

aceasta realizand protectia din momentul 0. Protectia intr-o prima faza, data de imunitatea innascuta e
foarte importanta pentru ca:

 Mecanismele acesteia sunt intotdeauna prezente la organismul sanatos ;

 Sunt, din momentul 0, gata de recunoastere si de eliminare a patogenului; asta inseamna ca

vom avea nevoie de un interval de timp foarte scurt pentru a intra in actiune ;

 In aceasta etapa este foarte posibil sa eliminam o mare parte din infectie ;

 Imunitatea innascuta ajuta si in cazul in care nu se poate face fata de catre componentele
acestei imunitati; componentele imunitatii innascute sunt cele care directioneaza tipul de RI
adaptat (prin prelucrarea microorganismelor / patogenilor obtinem determinantii antigenici si,
in functie de modul lor de expunere impreuna cu MHC-urile, vom directiona tipul de RI adaptat
astfel incat sa avem cea mai eficace cale pentru a realiza eliminarea infectiei) ;

Componentele imunitatii innascute

1. Celulare:

 Reprezentate de fagocitele si celulele NK l

 Ele au in comun recunoasterea nespecifica si mijloace de aparare gata formate l

2.Umorale

 Reprezentate de moleculele microbicide, componente ale sistemului complement si de citokine

si chemokine secretate de catre celulele imunitatii innascute

3.Barierele naturale de aparare (in acest curs punctam doar elemente ale barierei epiteliale)

Prima linie de aparare e reprezentata de limita dintre mediul inconjurator si mediul intern al
organismului, fiind realizata de catre celulele epiteliale, care se gasesc la principalele porti de intrare
(acestea incluzand si piele, dar si mucoasele tracturilor gastrointestinal si respirator). Celulele epiteliale
reprezinta interfata dintre mediul extern si cel intern, deci au un rol foarte important in realizarea
protectiei. Pentru a realiza aceasta protectie se bazeaza pe mijloace fizice, chimice si biologice:

1
Imunologie curs 2

a) Mijloace fizice

 Protectia mecanica (bariera mecanica): poate sa realizeze aceasta functie atata timp cate este
integra (cand exista o lezine la acest nivel, ea nu-si mai poate indeplini functia) ;
 Permeabilitatea selectiva ;
 Indepartarea microorganismelor de la surpafata sa: se poate realiza prin descuamarea continua
a stratului de keratinocite (stratul superficial de la nivel cutanat), iar la nivelul mucoaselor se
realizeaza prin intermediul motilitatii (la nivelul tractului respirator e asigurata de prezenta
cililor, iar la nivelul tractului gastrointestinal e asigurata de peristaltism) ;

b) Mijloace chimice

o Prezenta Ac naturali (produsi de LB embrionare care se gasesc in special in cavitatea peritoneala

si au mai multe caracteristici in comun cu celulele imunitatii innascute decat cu cele ale
imunitatii adaptate, deoarece au receptori care recunosc pattern-uri moleculare; sunt de tip
IgM) ;
o La nivel cutanat sunt prezente peptide cationice antibacteriene (α defensine-la nivel cutanat,
distrug patogenii prin liza directa membranara; β defensine-la nivel respirator; cathelicidine-la
nivel cutanat; RNaze, DNaze-lizeaza mai ales structurile specifice virusurilor; criptidine-la nivel
cutanat; pentaxine-proteina C reactiva); mecanismul lor principal este liza membranara;
[acestea contribuie la aparare atat direct (prin producerea de leziuni membranare, care vor duce
la liza osmotica a patogenului), cat si indirect (atat defensinele, cat si cathelicidinele avand
capacitatea de a exercita actiuni chemoatractive; in cazul in care exista o intrerupere a barierei
vor trimite semnale chemoatractante, modificand traficul celulelor imune in sensul atragerii lor
la situsul infectios) ;]

c) Mijloace biologice:

 Microbii comensali: sunt prezenti la nivelul pielii(cea mai mare raspandire), la nivelul tractului
gastrointestinal(cea mai activa raspandire), respirator si urogenital(mult mai putini); la aceste
niveluri fiind recunoscute aproximativ 500 de specii de microbi comensali si se considera ca
acestia (microbii comensali) reprezinta 95% din numarul celulelor unui organism uman normal;
acesti microbi comensali au rol principal in aparare, pe care si-l exercita fie direct prin
competitia de substrat (in cazul patrunderii unor microorganisme patogene, acestea vor utiliza
aceleasi substraturi nutritionale ca si microbii comensali => microbii comensali ,,isi vor apara
teritoriul”, contribuind la distrugerea microorganismelor patogene), fie indirect(de ex,
microbiota gastrointestinala contribuie la programarea dezvoltarii sistemului imun, prin
inducerea tolerantei fata de propria lor existenta(care este non-self si recunoasterea non-self ar

2
Imunologie curs 2

trebui sa declanseze un raspuns imun); s-a dovedit ca tractul gastrointestinal al nou-nascului nu

este steril si in perioada perinatala si pana la 1 an exista modificari ale compozitiei acestei
microbiote cu impact direct asupra programarii tipului de raspuns imun pe care il va avea
individul; sunt multi factori implicati in aceasta modificare:
-tipul de nastere(nasterea vaginala vs. nasterea prin cezariana modifica primul contact
cu microbiota mamei); astfel, se determina tipul de raspuns imun predominant al
individului(Th1 sau Th2; predponderenta Th2 predispune la dezvoltarea de alergii si la ea
predispune cezariana);
-hranirea copilului si mamei
-utilizarea de antibiotice

toti acesti factori au rol nu numai in setarea tipului de raspuns imun predominant, ci si in
inducerea tolerantei atat fata de microbii comensali in sine, cat si fata de antigenele alimentare(si
alimentele constituie, conform definitiei, substante non-self, dar fata de ele exista raspuns imun doar in
cazul alergiilor alimentare-raspuns imun exagerat care trebuie sa fie reproductibil, adica sa se intample
de fiecare data cand se consuma acel aliment; !!!!!!FUN FACT!!!! CAPSUNILE AU MULTA HISTAMINA SI
DACA MANANCI MULTE ITI APAR BUBE PE PIELE SI TU CREZI CA AI ALERGIE LA ELE DA’ CAND MANANCI
IAR NU ITI MAI APAR BUBE SI DECI NU AI!;

 Prezenta unor subpopulatii de limfocite:

o LT (nu toate, ci o subpopulatie de LT, numite intraepiteliale; aceasta subpopulatie e
caracterizata de un tip special de receptori TCR; in mod normal TCR-urile sunt formate
din 2 lanturi: α si β; insa, aceasta subpopulatie de LT au lanturi γ si δ care recunosc
structuri fixe(gradul lor de diverstitate este mai redus si modul lor de actiune este pe
cale mai scurta); [aceste lanturi, in secventa variabila nu prezinta o variabilitate atat de
mare ca cele α si β, in schimb fiind capabile sa recunoasca structuri lipidiene si alte
structuri caracteristice microbilor, ceea ce face ca aceste limfocite, atat prin localizarea
lor, cat si prin capcacitatea lor speciala de recunoastere, vor contribui la realizarea
apararii la nivelul barierei epiteliale)]

o LB: mai exact, o subpopulatie, denumite LB embrionare (LB1), care au secventele de

recunoastere cu o diversitate limitata; aceste secvente pot recunoaste structuri
microbiene; LB embrionare se afla mai ales la nivelul cavitatii peritoneale, deci sunt
responsabile de recunoasterea si distrugerea microbilor care trec prin peretele intestinal
si a endotoxinelor acestora; LB1 secreta Ac naturali (nu neaparat ca urmare a unui
raspuns imun)

 Celulele endoteliale: alaturi de LT intraembrionare si LB embrionare, vor secreta citokine si

chemokine

3
Imunologie curs 2

d) Secretia de citokine si chemokine

Citokinele sunt molecule in multe privinte asemanatoare cu hormonii:

 Sunt secretate in cantitati foarte mici (de ordinul pmolilor (picomolilor)), cresterea secretiei lor
ajungand la nivelul nmolilor ;
 Au rol de comunicator, prin intermediul lor transmitandu-se mesaje celorlalte celule imune sau
altor celule apartinand altor sisteme cu care citokinele vin in cotnact (de exemplu: sistemul
vascular) ;

Spre deosebire de hormoni, ele nu sunt produse de structuri specializate, ci de celulele imune,
dar si de alte tipuri de celule (de exemplu: celulele epiteliale).

Ca urmare a secretiei acestor citokine se va modifica modul de actiune al celulelor imune

(celulele tinta).

Chemokinele sunt niste molecule care au rolul de a modifica traficul altor celule imune,
exercitand efecte de chemoatractie, intr-un final (nu ele insele exercita efectele de chemoatractie, ci
modifica comportamentul unor celule, ceea ce va duce la chemoatractie).

Intr-un final, celulele epiteliale contribuie la aparare prin:

 Blocarea patrunderii microorganismelor ;

 Distrugerea microorganismelor ;
 Amplficarea proceselor imune (de exemplu inflamatia) ;

Vorbeste pe un desen: avem reprezentat un strat de celule epiteliale care a suferit o bresa; in
cazul acesta, vom avea celule epiteliale care, sub actiunea acestui microorganism, se vor transforma in
celule epiteliale activate; ca urmare a acestui fapt vor fi capabile sa secrete citokine si chemokine, care
vor modifica structura celulelor endoteliale (in mod normal, celulele endoteliale de la nviel postcapilar
alcatuiesc o bariera impermeabila la trecerea celulelor imune (de ex. leucocitele)) in sensul in care va
creste permeabilitatea si vom avea elementele unei inflamatii: rubor, calor, dolor, tumor si functio laesa.

Aceasta se realizeaza cu contributia unor citokine secretate de celulele epiteliale: TNF-α si IL-1.
Acestea vor modifica morfologia, adezivitatea si ,,permeabilitatea” celulelor endoteliale (// ea tot zice
epiteliale, adica peste tot unde am scris endoteiale ea zicea epiteliale, dar oricum la asta se referea//).

Ca urmare a patrunderii patogenilor, acestia se vor intalni cu unele din celulele imune rezidente,
adica cu macrofagele rezidente. Atat macrofagele rezidente, cat si celulele epiteliale activate vor fi
capabile sa secrete o serie de citokine si chemokine care vor determina atat modificari la nivelul stratului
endotelial postapilar (vom modifica expresia moleculelor de adeziune - de unde noi aveam un flux
normal de celule, care nu aderau la suprafata stratului endotelial, in urma modificarii moleculelor de

4
Imunologie curs 2

adeziune se vor exercita urmatoarele etape: rolling, activarea exprimarii integrinelor, adeziune si, intr-un
final, se va produce extravazarea celulelor imune in situsul infectios).

Celulele imunitatii innascute sunt:

1. Fagocitele si celulele NK (au rol in apararea innascuta, deoarece au mijloace de recunoastere

nespecifice(PRR) si mod de actionare similar, prin fagocitoza si liza celulara)
2. Granulocite(nucleu lobat, granule care se coloreaza diferit in functie de colorant:
eozinofilele-coloranti acidofili, bazofile-coloranti bazofili, neutrofilele-coloranti neutri; dintre
toate acestea, rol de fagocite joaca doar neutrofilele, denumite si PMN) si
agranulocite(limfocite mari-NK, monocite, celulele dendritice)

Fagocitele

Primele care vor interveni vor fi neutrofilele. De asemenea, vor interveni monocitele (care, in
urma transformarilor suferite, vor deveni macrofage). Diferenta intre ele este reprezentata de timpul de
interactiune si de structura.

Neutrofilele fac parte din celulele agranulocitare, prezetand nuclei polilobati si granule
citoplasmatice care se coloreaza cu coloranti neutrii.

Monocitele / macrofagele au nucleu polilobat si nu au granule citoplasmatice.

Atat neutrofilele, cat si macrofagele au origine in linia mieloida, spre deosebire de o a doua
categorie de celule care apartin imunitatii innascute – celulele NK (acestea fac parte din limfocite, dar nu
sunt LT / LB (care sunt limfocite mici), ci sunt limfocite mari, cu origine in linia limfoida).

Neutrofilele (polimorfonucleate)

Numar: 4-10 milioane / ml sange.

In cazul producerii unei infectii, unele din ctiokinele secretate de aceste celule vor descarca si
colony-stimulating factor(citokine inductoare), ce va actiona la nivelul maduvei hematogene, unde va
determina cresterea producerii de neutrofile si maturizarea lor; pe de alta parte, CSF se secreta ca
urmare a citokinelor descarcate de macrofage, PMN si celule endoteliale; in cazul unei infectii, putem sa
ajungem sa avem pana la 20 milioane neutrofile / ml sange.

Structura neutrofilelor:

 Nucleii polilobati ; Origine: in linia mieloida ;

 Citoplasma cu granule citoplasmatice ;

5
Imunologie curs 2

Rol: ingestia functie, ele se bazeaza pe [chemotaxie]

microorganismelor; pentru a-si realiza aceasta deplasare si capacitatea de fagocitoza ;

Monocitele / macrofagele

Numar monocite: 0,5 – 1 milion / ml sange.

In urma migrarii in tesuturi, ele se vor transforma in macrofage. Ajunse in diverse tesuturi vor
purta denumiri diferite: celule Kupffer (in ficat), celule prafoase (in alveole), osteoclaste (in oase),
microgliile (in SNC).

Origine: linia mieloida;

Structura:

 Nucleu unilobat ; prezinte antigene, facand legatura intre

 Nu exista granulatii citoplasmatice ; imunitatea innascuta si ea adaptata
[utilizeze fragmentele digerate, sa le
Rol: sunt implicate in fagocitoza dar, in plus prelucreze si sa le expuna alaturi de
fata de neutrofile, ele sunt capabile si sa moleculele MHC, initiind astfel RI adaptat ;]

Recunoastere=combinatie
conformationala(nu presupune legaturi
covalente) intre receptori(nespecifici-PRRs)
si ligand(PAMPs)

PRR / PAMPs

[Principiul de functionare al oricarei imune presupune un brat aferent (prezenta unor receptori
– pe celulele imunitatii innascute se gasesc PRRs = pattern recognition receptors).

PRRs recunosc categoria de liganzi numita PAMPs (pathogen-associated molecular patterns).]

Tipuri de PAMPs – dpdv al structurii, moleculele care apartin categoriei PAMPs au o structura
care este prezenta intotdeauna la anumite categorii de microbi, dar niciodata nu se gasesc pe celule
mamaliene.

Dpdv chimic, PAMPs pot fi:

6
Imunologie curs 2

 Acizi nucleici: ARN dublu-catenar sau monocatenar (cand vorbim de virusuri) ;

 [Proteinele anvelopate: la PAMPs de origine virala ;]
 Motive nemetilate: de tip CPG, care se gasesc in unele virusuri care au ADN; motive CPG se
gasesc in ADN-ul bacteriilor ;
 [Proteine: N-formil-metionil-leucina (reziduu terminal care poate fi recunoscut de receptori
nespecifici de tip PRR) ;]
 Moleculele complexe (glucide + lipide): LPZ (structuri caracteristice bacteriilor), resturile de
manoza (structuri caracteristice bacteriilor; nu se gasesc niciodata pe celulele mamaliene) ;

Dpdv functional, PAMPs-urile sunt esentiale pt supravietuirea microbilor. Ele sunt recunoscute
datorita compatibilitatii conformationale.In urma recunoasterii vor avea loc transformari(activarea
celulelor imunitatii innascute) care vor duce la posibilitatea exercitarii functiei
efectorii(distrugere+secretie).

Receptori PRR (exemple)

1.TLR

 Recunosc aproape toate structurile de molecule bacteriene (LPZ si peptidoglicani in special, dar
si acizii nucleici, lipopeptide, flagelina)
 Pot fi localizati pe membrana plasmatica a macrofagelor, dar si pe membrana plasmatica a altor
tipuri de celule imune (celulele dendritice+LB=>pe membrana APC profesioniste, celulele
endoteliale <<cel. endoteliale nu sunt celule imune, dar contribuie la RI>>) ;
 Dintre TLR-urile exprimate pe membrana plasmatica sunt: 1, 2, 4, 5, 6 (deci 1-6 fara 3); acestea,
de exemplu, vor recunoaste LPZ si proteoglicani ;
 TLR pot sa aiba reprezentanti exprimati pe membrana endozomala, la nivelul macrofagelor;
dintre acestia sunt: TLR 3, 7 si 8 (vor recunoaste structuri de tip acid nucelic, deci sunt capabile
sa recunoasca virusuri [(acizi nucleici virali – RNA mono- si bicatenar)] ;

2.C-type lectin-like receptor:

 Au structura asemanatoare cu lectina ;

 Sunt exprimate pe membrana plasmatica atat a macrofagelor, cat si a PMN-urilor ;

Exemple:

o Receptorii pentru manoza (recunosc carbohidrati cu reziduum-ul terminal reprezentat de

manoza, dar si fructoza) ;
o Dectina (recunoaste glicani exprimati pe peretele fungilor) ;

Deci, nu rescunosc numai virusuri si bacterii.

7
Imunologie curs 2

3.Receptori N-formil-metionin-leucin-fenilalanina

 Se afla pe membrana plasmatica a macrofagelor si a PMN ;

 Recunosc, de exemplu: FPR, peptide care au in capat resturi de N-formil-metionina ;]

4.Scavenger receptors

 [Se afla pe membrana plasmatica a macrofagelor si a neutrofilelor ;]

 Recunosc diacilgliceridele microbiene ;
o [Exemplu: CD36 (prezent doar pe macrofage) ;]

TLR

Acestia au fost identificati prima data la Drosophila. A fost identificata o proteina care s-a
observat ca este implicata atat in embriogeneza acestei insecte, dar si in apararea anti-infectioasa. A fost
denumita Toll, cu sensul de ciudat.

Pana in prezent au fost descrise caracteristicile la 11 categorii de TLR la om si la 12 la soareci.

Recent, exista studii ce amintesc de 16 categorii de TLR. Dpdv al localizarii, au localizare atat pe
membrana plasmatica, cat si pe membrana endozomala. Dpdv al structurii, TLR pot fi homodimeri sau
heterodimeri. Au structura tipica de receptori, care presupune o parte extracelulara, o parte
transmembranara si una intracelulara suficient de lunga ca sa exercite functiile indispensabile pt o
molecula ca sa poata fi considerata receptor(sa fie capabila sa transduca semnalul activator=modificarea
conformationala care permite activarea unor proteine adaptor situate in imediata vecinatate, acesta
fiind punctul de pornire al unor modificari in cascada ale moleculelor, care are ca scop final activarea
factorilor de transcriptie nucleara si codificarea proteinelor cu rol efector). Secventa de recunoastere
este diferita la diferitele categorii de TLR, fiecare recunoscand:

 Anumite structuri tip PAMPs ;

 Anumite structuri tip DAMPs = Damage Associated Molecular Patterns = molecule exprimate de
celulele proprii organismului in conditiile in care acestea sufera un stress , prin stress
intelegandu-se atat transformare maligna, cat si infectie virala ;
Dintre DAMPs, TLR recunosc HSP (= heat shock proteins = molecule exprimate normal in
interiorul celulei proprii, dar sub influenta unui stress ele sunt exprimate pe suprafata) si HMGB1= high-
mobility group box 1 (exprimate in conditiile unei infectii virale).

8
Imunologie curs 2

In ceea ce priveste TLR si liganzii lor :

Receptor Ligand (PAMPs) Patogen de origine(Ligand)

TLR1 Lipopeptide Triacil Bacterii&Micobacterii
Factori solubili Neisseria meningitidis
TLR2* HSP70;PG* Gazda: Bacterii Gram+ *
Lipoproteine/Lipopeptide Patogeni diferiti: Virus HVC
Proteina nonstructurala 3(NSP3)
TLR3 ds-RNA* Virusuri
TLR4* LPZ* Bacterii Gram-*
TLR5 Flagelina Bacteria(perete)
TLR6 Zimosan Fungi
Lipopeptide Mycoplasma
TLR7 ssRNA* Virusuri*
Imidazoquinoline Compusi sintetici
TLR8 ssRNA* Virusuri*
Imidazoquinoline Compusi sintetici
TLR9* DNA-motive CPG Bacterii, Virusuri*
TLR10 Nedeterminat -
TLR11 Profilin-like molecule Toxoplasma gondii

TLR2 si TLR4 recunosc structuri specifice bacteriilor G+, respectiv G-.

 De la 1 la 6 cu exceptia lui 3 sunt membranari

 3,7,8,9 sunt endozomali; 3, 7, 8 recunosc virusuri, iar 9-bacterii

In plus fata de PAMPs, recunosc si DAMPs=molecule care in mod normal sunt exprimate in interiorul
celulei, iar ca urmare a unui stress sunt exprimate la suprafata si semnalizeaza pericolul; printre cele
mai cunoscute sunt moleculele HSP(heat shock protein) care au legatura cu socul termic, sunt
proteine chaperon; HMGB1(high mobility group box 1)

De retinut

 TLR2 recunoaste proteoglicani produsi de Gram pozitivi. De asemenea, TLR2 este special pentru
ca este capabil sa recunoasca si HSP70 [expusi pe celulele proprii ale gazdei in conditiile unei
infectii virale] si structuri caracteristice virusului HVC ;
 TLR4 , pentru ca sunt capabili sa recunoasca LPZ exprimate pe bacteriile Gram negative ;
 TLR3 care recunoaste RNA dublu catenar de origine virala ;
 TLR7 + TLR8 recunosc ssRNA de origine virala, precum si compusi sintetici ;
 TLR9 este capabil sa recunoasca secventele nemetilate de tip CPG = acizi nucleici (citodina-
guanina) [care apartin ADN-ului bacterian sau viral] caracteristice bacteriilor intracelulare;

9
Imunologie curs 2

 Aceste componente implicate in supravieturiea microorganismelor sunt recunoscute de

receptori diferiti care sunt adaptati, ca si localizare, fata de tipul de microorganism pe care il
contine.

Functionarea TLR

Ca urmare a recunoasterii, se produc modificari in segmentul intracelular al TLR. Proteinele

adaptor, in principiu, dau denumirea caii(de ex, proteina myloid differentiation factor 88 este asociata
cu TLR1, 2, 5, 6, iar, in urma transducerii semnalului activator, activeaza NFKβ care este un factor de
trasncriptie din nucleu ce se cupleaza in zona promotor a unor gene care codifica citokine si chemokine-
molecule de adeziune celulara, IL-8; proteina tirozin-domain-containing-adaptor este asociata cu TLR4 si
are rol important atat in activarea acestei cai caracteristice imunitatii inascute, dar si in activarea
celulelor imunatii adaptate, una peste alta, in final, activeaza factor de transcriptie ai IFN=>celulele
purtatoare de TLR sunt capabile sa actioneze atat asupra bacteriilor extracelulare, cat si asupra
virusurilor intracelulare).

TLR se gasestc pe membrana macrofagelor si PMN => endocitoza+fagocitoza, dar macrofagele

sunt capabile si sa secrete citokine(TNFα+IL-12-proinflamatorii=>pot modifica inflamatia) si chemokine.

Etapele fagocitozei:

1. Legarea de receptor
2. Endocitoza
3. Fagozom
4. Fagolizozom
5. ROS+RNS
6. Distrugere+activare macrofage
7. Sinteza de citokine+chemokine

Daca discutam despre ROS, vrem sa ucidem patogenul. Daca discutam despre citokine, vrem sa
amplificam inflamatia sau sa activam alte celule alte imunitatii innascute. De asemenea, se secreta
factori de crestere ai fibroblastelor, factori angiogenetici(pt ca la sfarsitul acestui proces, avem
nevoie si de remodelare tisulara). In plus fata de acestea, macrofagele trebuie sa fie capabile si sa
prezinte antigene.

Macrofagele secreta si IL-12. Aceasta, impreuna cu TNFα, transmit semnale activatoare catre NK.
Acestea actioneaza direct, cu perforine sau granzime sau indirect, prin citokine-IFNγ. IGNγ, in afara
de actiunea directa de distrugere a celulei infectate, actioneaza si inapoi, pe macrofag, crescandu-i
capacitatea de distrugere a antigenului.

8. [Recunoastere
9. Transducerea semnalului

10
Imunologie curs 2

10. Nucleu + Factori transcriptie

11. Gene]

TLR, de exemplu cei membranari, vor recunoaste ligandul specific.

Ce inseamna recunoastere? Combinarea pe criterii conformationale, potrivirea confirmationala.

In urma acestei combinari, isi vor modifica confirmatia ( ei pot fi homodimeri sau heterodimeri). Aceasta
modificare va fi transmisa de la partea sa extramembranara la partea sa intracelulara. Ca urmarea,
evenimentele acestea chimice vor fi traduse dpdv functional in transmiterea semnalului activator din
exteriorul in interiorul celulei. Primele proteine care vor fi implicate vor fi proteinele adaptor . Din acest
moment, vom avea transducerea semnalului activator intai in citosol si apoi in nucleu printr-o cascada
care va functiona din aproape in aproape. Ideea e sa transducem acest semnal activator in interiorul
nucleului la factorii activatori ai transcriptiei nucleare. Acestia vor actiona la nivelul genelor, crescand
rata de transcriptie a genelor ce codifica proteinele de care au nevoie aceste celule pentru a-si exercita
functia. Acest principiu de functionare este comun tuturor celulelor imune (nu numai celulelor imunitatii
innascute).

Caile intracitosolice, spre exemplu cele implicate in transducerea semnalului initiat de TLR sunt
doua:

 MyD88= Myeloid differentiation factor 88, care va activa factorul de transcriptie NFKβ, implicat
in activarea unor gene ce codifica citokine sau chemokine;
 TRIF = TIR-domain-containing interferon – el va duce la activarea factorilor regulatori activatori
ai interferonului, ceea ce va determina sinteza de interferon ;
Intre cele doua cai exista relatii de stimulare si activare reciproca.

„Ce se intampla cand avem alte tipuri de PRR-uri ? ”

N-formil-metionil peptidele vor duce , ca urmare a activarii lor, in urma recunoasterii ligandului
specific, la cresterea aviditatii integrinelor si modificari citoscheletale ce vor determina migrarea
celulelor imunitatii innascute din locul in care sunt rezidente in tesut, in spatiul extravascular unde are
loc infectia.

Stimularea receptorilor TLR duce la cresterea sintezei de citokine/chemokine, dar si la cresterea

sintezei ROS (specii reactive de oxigen), de care avem nevoie in distrugerea microbiana.

Receptorul pentru manoza va conduce stimuli ce vor determina amplificarea fagocitozei si de

asemenea va duce la distrugere microbiana.

Ca o concluzie, care este rezultatul stimularii fagocitelor?

1. Amplificarea inflamatiei

11
Imunologie curs 2

2. Fagocitoza
3. Stimularea unui RI adaptat (este un alt rol al macrofagelor)

Fagocitoza si distrugerea microbilor

Ca urmare a recunoasterii de catre receptorii de tip PRR expusi pe suprafata fagocitelor, are loc
emiterea de pseudopode si formarea unor fagozomi. Acestia, odata aflati in interiorul citosolului vor
fuziona cu lizozomii, care contin enzime. In urma fuzionarii, vor intra in actiune atat enzimele, dar si ROS
+ specii reactive de azot, ceea ce vor duce in final la distrugerea microorganismelor.

Macrofagele au de asemenea rol (pe langa distrugerea microroganismelor) in producerea de

citokine, cu rolul de amplificare a inflamatiei + modificarea comportamentului altor celule care apartin
fie imunitatii innascute, fie adaptate. Vor produce si factori de crestere, factori angiogenetici si enzime
ce vor fi implicate in remodelarea tisulara, sinteza de tesut conjunctiv nou si , asa cum aminteam
inainte, au o capacitate deosebita in stimularea RI adaptat prin posibilitatea prelucarii si transformarii
structurilor microbiene in determinanti antigenici, dar sutn capabile sa sinteticeze si molecule MHC,
expunandu-le impreuna si declansand RI adaptat.

Interactiunea dintre fagocite si alte celule apartinand imunitatii innascute

Un macrofag, in urma fagocitozei, va deveni un macrofag activat, devenind capabil sa secrete

factori de crestere, angiogenetici, proteinaze, dar secreta si IL12, capabila sa actioneze asupra celulelor
NK, contribuind la activarea acestora. Consecutiv, celulele NK sunt capabile sa secrete interferonul
gamma= citokina caracteristica pentru NK. Acesta va fi recunoscut de receptorii pentru interferon
exprimati pe suprafata macrofagului, crescand capacitatea de fagocitoza a acestuia.

Celulele NK sunt limfocite mari care prezinta pe suprafata lor , alaturi de PRR-uri, si alte tipuri de
receptori , specifici acestor celule, de exemplu:

 KAR= killer activated receptor ; Functii NK

 KIR = killer inhibited receptor ;
 Recunosc antigenele ;
 Recunosc si distrug celule self ce
exprima pe suprafat DAMPs ;
Mecanism de actiune NK:

 Directe, prin descarcarea de proteaze ( perforine si granzime) ;

 Indirecte, prin secretia de IFN, TNF, care declanseaza apoptoza ;
 ADCC = antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, specifica pt ca ei recunosc prin
intermediul anticorpilor

12
Imunologie curs 2

Toate detaliile referitoare la structura si functionarea celulelor NK vor fi prezentare in cadrul RIC
deoarece, chiar daca aceste celule apartin imunitatii innascute, ele compun impreuna RIC impotriva
patogenilor endogeni.

Alte celule implicate in imunitatea innascuta

Macrofage Fagocitoza
Monocite Prezentare ->LT
Neutrofil (PMN) Fagocitoza anti-bacteriana
Eozinofil Apararare anti-parazitara(descarca proteine
cationice care sa lizeze membrana)
Alergie (contribuie la mecanismele patogenice)
Bazofil Nu se stie ce protejeaza
Inflamatia alergica cronica
Se gasesc la nivelul suprafetelor mucoase
Alergie (contribuie la mecanismele patogenice)
Mastocit Protectia mucoaselor
Celulele efectoare principale in hipersensibiliatea
l(alergia)

Factori umorali ai SII (sistemul imun innascut)

Sistemul complement esre reprezentat de un ansamblu de molecule proteice care poate fi

activat prin mijloace nespecifice si specifice. De aceea, se considera ca el este la limita intre imunitatea
innascuta si cea adaptata ( nu poate fi incadrat in niciuna dintre ele). Are cai comune de activare si
mecanism comun de distrugere a patogenilor, acesta din fiind reprezentat de producerea MAC=>
formarea unor pori in membrana microorganismului patogen => liza osmotica. Intrucat nu poate fi
despartit , il vom prezenta in totalitate ca partea a raspunsului imun umoral.

Alta categorie de factori umorali ai SII este reprezentata de citokine. Citokinele proinflamatorii
sunt TNFα, IL-1, IL-6- toate sunt secretate de macrofage, LT, iar celulele endoteliale secreta doar IL-1 si
IL-6. Principalele tinte si efecte biologice sunt: activarea neutrofilelor pt TNFα, toate sunt implicate in
inducerea febrei, stimuleaza ficatul sa produca proteinele de faza acuta.

TNF-ul este produs de macrofage in imunitatea innascuta, dar si de LT si va actiona:

 Asupra celulelor endoteliale, activandu-le => efect proinflamator si procoagulant;

 Asupra netrofilelor, amplificandu-le ;
 Asupra ficatului, determinand sinteza de reactanti de faza acuta ;
 La nivelul SNC => cresterea temperaturii (febra) ;

13
Imunologie curs 2

 Asupra multor tipuri de celule, in anumite conditii, determinand apoptoza acestora

 Catabolismul muschilor, grasimii => se mai numeste si „casexina”
[IL-1 poate sa fie produsa atat de macrofage, cat si de celule endoteliale, dar si de celule epiteliale.
Principalul efect este cel proinflamator:

 Pe SNC produce febra  In ficat stimuleaza sinteza RFA

IL-6 produce aceleasi doua efecte de mai sus. ]

IL-12, IL-15, IL-18, sintetizate de macrofagele activate, transmit semnale asupra NK, fie activandu-le, fie
determinand proliferarea acestora

[IL-12 , produsa de macrofage + celule dendritice, actioneaza stimulator pe celulele NK.]

IFN de tip2 = IFNγ sunt produsi de celulele NK, dar si de LT, sunt implicati in activarea macrofagelor si
distrugerea celulelor infectate transformate

IFN de tip1 = IFN α si β au surse diferite:

 α sunt produsi de macrofage ;

 β sunt produsi de fibroblaste ;
α au rolul de a creste activarea antivirala(deci vor actiona pe celulele NK) + cresc expresia MHC I .

Singura citokina care are rol de diminuare a inflamatiei este IL-10.

IL-8 este chemokina, nu citokina. Exercita chemotaxie pt limfocite catre situsul inflamator.

[Dintre chemokine, este de retinut IL-8, produsa de macrofage, dar si de celulele epiteliale. Cele mai
sensibile la actiunea acestei chemokine sunt neutrofilele.]

Secventele temporale ale RI innascut dupa infectie

 Prima data intervin barierele, in secunde. Daca bariera este strapunsa,

 A doua etapa este activarea celulelor endoteliale(importante prin secretia de

citokine+chemokine), realizata in interval de cateva minute, la fel ca si complementul(pe caile
sale nespecifice; alterna-se activeaza in fiecare moment, iar daca nu gaseste patogen, se
distruge). In minute-zile, cu ajutorul citokinelor+chemokinelor, se amplifica inflamatia(include si
partea de chemotaxis);

 Neutrofilele au nevoie de cateva ore pentru a actiona si actioneaza timp de cateva ore  au
viata scurta ;

14
Imunologie curs 2

 Monocitele + macrofagele intervin in cateva ore dar actiunea lor dureaza pana la cateva zile,
avand o viata mai lunga decat neutrofilele; imunitatea innascuta atinge maximum in 12h;

 NK-urile se activeaza in ore si actioneaza zile ;

PAMPs-urile sunt structuri implicate in supravietuirea sau replicarea , inmultirea
microorganismelor patogene. Acest lucru este deosebit de important. Exista o permanenta cursa a
inarmarilor, in sensul in care microbii se adapteaza pentru a evita mecanismele de aparare ale
organismului, numai ca celulele imune recunosc structuri vitale (implicate in supravietuire /replicare).
Nu se pot produce mutatii sau sa nu se mai sintetizeze acele molecule. Drept urmare, mijloacele de
evitare a imunitatii innascute sunt mult mai reduse, comparativ cu cele de evitare a imunitatii adaptate,
unde vor fi recunoscute secvente, ceea ce inseamna ca unul din mijloacele de evitare a imunitatii
adaptate este sa produc mutatie pe acea secventa sau sa nu o mai produc.

Cu toate acestea, si la nivelul imunitatii innascute, unii dintre agentii infectiosi au dezvoltat
modalitati de evadare. De exemplu :

 Rezistenta la fagocitoza :
o Pneumococii sintetizeaza si expun polizaharide pe capsula, inhiband mecanismele de
fagocitoza;

 Rezistenta la ROS:
o Stafilococii produc catalaze, care asigura rezistenta fata de ROS ;

 Rezistenta la complement -blocarea activarii caii alterne prin :

o Neisseria meningitidis - producerea de acizi sialici , cu inhibarea C3 si C5 convertazelor
(acidul sialic= una din moleculele exprimate pe celulele mamaliene) ;
o Streptococul exprima proteina M => blocarea legarii lui C3 ;

 Rezistenta la peptidele antibiotice :

o Pseudomonas sintetizeaza un LPZ modificat;

Cooperarea dintre RII si RIA

Nu exista o impartire stricta RII/RIA, existand fie structuri care joaca in ambele tabere, fie
produsii lor duc la dezvoltarea celuilalt raspuns. Spre exemplu, citokinele inflamatorii sunt produse de
celule care apartin imunitatii innascute, insa contribuie , participa si la dezvoltarea RIA.

Interferonul este produs de celule ale imunitatii innascute, dar contribuie la dezvoltarea RIA
(citotoxic). Cea mai importanta cooperare este realizata de celulele dendritice, si ele apartinand
imunitatii innascute, dar care sunt considerate , alaturi de macrofage si LB in anumite conditii, APC-uri
profesionale. Ele sunt capabile sa recunoasca patogenul, sa il prelucreze si sa il expuna alaturi de

15
Imunologie curs 2

moleculele de histocompatibilitate, permitand recunoasterea de catre limfocitele specifice =>

declansarea RIA, fie pe cale umorala, fie pe cale celulara.

16