BIOTRANSFORMAREA

Definiție: ► biotransformarea reprezintă etapa farmacocinetică de

modificare a structurii chimice a medicamentului sub acțiunea
sistemelor enzimatice și reprezintă o reacție de detoxifiere
specifică organismului
► biotransformarea împreună cu eliminarea constituie
etapa de epurare a medicamentului din organism
► structura rezultată în urma biotransformării se
numește metabolit

Rezultatul biotransformărilor:
► substanțele medicamentoase pot străbate organismul:
 nemetabolizate (puține): substanțe anorganice, gazoase
sau volatile
 metabolizate parțial sau total (majoritatea)
► prin metabolizare poate rezulta unul sau mai mulți metaboliți

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
Tipuri de metaboliți:

► biotransformările decurg în general în sensul apariției de

metaboliți mai hidrosolubili și astfel mai ușor de eliminat renal prin
urină sau cutanat prin transpirație

► metaboliții pot fi:

 inactivi și netoxici (majoritatea cazurilor)
 activi cu același tip de acțiune ca substanța părinte
 activi cu acțiuni diferite de cea a substanței părinte
 activi, spre deosebire de substanța părinte care este
inactivă
 toxici

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
Exemple:
a. Substanța activă se biotransformă la metaboliți cu aceiași
acțiune:
codeina  morfină (analgezice opioide/ antitusive)
diazepam  oxazepam + nordazepam (tranchilizante)
acid acetil salicilic  acid salicilic (analgezice antipiretice)
amitriptilină  nortriptilină (antidepresive)
b. Substanța activă se biotransformă la metaboliți cu acțiuni
diferite:
adrenalină (vasoconstrictor)  adrenocrom (hemostatic)
fenilbutazonă (antiinflamator)  fenilhidroxibutil fenazona
(antigutos)
c. Substanța inactivă se biotransformă la un metabolit activ:
ulei de ricin  acid ricin oleic (purgativ)
levodopa  dopamina (antiparkinsonian)
d. Substanța activă se biotransformă la un metabolit mai toxic:
izoniazida (antituberculos)  acetil hidrazină (hepatotoxic)
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
Locurile biotransformărilor:

► ficatul: locul principal de biotransformare ce poate surveni

atât înainte ca substanța să ajungă la locul de acțiune (efect de
prim pasaj) cât și după ce și-a produs efectul terapeutic

► tubul digestiv:
 loc de inactivare pt substanțe precum penicilina G,
adrenalina, insulina
 loc de activare pt substanțe precum uleiul de ricin

► sângele:
 enzimele esteraze metabolizează medicamente cu
structură chimică de tip ester precum procaina sau acetilcolina

► plămânii
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
Consecințele biotransformărilor la nivel de prim pasaj:

► negative:
 de ordin farmacocinetic: concentrația plasmatică
a moleculelor active, netransformate va fi redusă  ineficiență
terapeutică
 de ordin biofarmaceutic: biodisponibilitate
absolută redusă
 de ordin farmacografic: dozele pt calea orală,
semnificativ mai mari decât cele pt căile injectabile

► pozitive:
 permite activarea prodrogurilor prin transformare
în metaboliți activi

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 STADIILE PROCESULUI DE
BIOTRANSFORMARE
STADIUL II
STADIUL I

Metab. Metab.
Med. • oxidaze hidrofil • esteraze și mai
lipofil • reductaze activ sau • sintetaze hidrofil
nu inactiv

REACȚII DE OXIDARE/ REACȚII DE CONJUGARE

REDUCERE

CONJUGARE OXAZEPAM
DIAZEPAM OXIDARE OXAZEPAM GLUCURONO-
CU ACID
CONJUGAT
GLUCURONIC

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ
BIOTRANSFORMAREA
1. Structura chimică
► structuri chimice complet diferite pot fi metabolizate prin
aceeași reacție biochimică dacă prezintă un radical chimic
comun
► structuri chimice foarte asemănătoare (același nucleu doar cu
radicali diferiți) pot fi metabolizate prin reacții biochimice
diferite
Ex: adrenalina se deosebește structural de efedrină doar prin
prezența a 2 grupări –OH fenolic și a uneia –CH3, de aceea
poate fi biotransformată de 2 enzime, în timp ce efedrina este
biotransformată de o singură enzimă
Adrenalina Efedrina

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ
BIOTRANSFORMAREA
1. Structura chimică
► una și aceeași structură chimică poate fi metabolizată prin mai
multe reacții chimice, generând mai mulți metaboliți
Ex:  salicilații se pot biotransforma la:
 acid salicilic
 acid gentizic
 sulfoconjugați
 glucuronoconjugați
 diazepamul se poate biotransforma la:
 oxazepam
 nordazepam

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ
BIOTRANSFORMAREA
2. Specia:  diferențele dintre om și animale în ceea ce privește
procesul de biotransformare pot fi:

► de ordin calitativ
Ex: iepurele prezintă atropin-esterază și de aceea nu se poate
intoxica cu atropină după consumul de mătrăgună

► de ordin cantitativ
Ex: rozătoarele de laborator au o activitate mult mai intensă a
sistemelor oxidative hepatice decât omul  dozele eficace și
letale 50% la aceste specii sunt mult mai mari decât la om

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ
BIOTRANSFORMAREA
3. Vârsta:
3.1. Fătul și nou-născutul:
 sistemele enzimatice oxidative hepatice sunt
incomplet dezvoltate, atingând maturitatea completă la câteva luni
până la 2 ani de la naștere
 mecanismele active de excreție sunt imature
 bariera hemato-encefalică este slab dezvoltată
Consecințe:  activitatea redusă a glucuronoconjugazelor la nou-
născut poate duce la:  hiperbilirubinemie cu risc de
encefalopatie  creșterea toxicității anumitor
medicamente biotransformate astfel (ex: - cloramfenicolul poate
induce „sindrom cenușiu” la nou-născut)
Măsuri:  ajustarea dozelor și/sau a ritmului dintre doze
 evitarea administrării anumitor medicamente
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ
BIOTRANSFORMAREA
3. Vârsta:
3.2. Bătrânul: cu înaintarea în vârstă se observă deprecierea
progresivă a funcțiilor hepatice:
 reducerea metabolismului la nivel de hepatocit
 diminuarea activității sistemelor enzimatice oxidative
 reducerea volumului funcțional hepatic cu până la 35%
 diminuarea fluxului sanguin hepatic cu până la 45%
Exemple de medicamente a căror biotransformare hepatică este
redusă la vârstnic:
 hipnotice barbiturice precum fenobarbitalul
 tranchilizante precum diazepamul
 analgezice antipiretice precum paracetamolul
 antiaritmice precum chinidina, propranolol
 antiastmatice precum teofilină
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 FACTORI CARE INFLUENȚEAZĂ
BIOTRANSFORMAREA
4. Stări patologice:
 în hepatita cronică și ciroză activitatea sistemelor
enzimatice hepatice scade progresiv la intensități chiar sub 50%
din normal
 în obezitate incidența afecțiunilor hepatice este crescută
 insuficiența cardiacă congestivă poate diminua fluxul
sanguin hepatic și implicit capacitatea de metabolizare
 deficiențele genetice enzimatice determină modificări
semnificative atât calitativ (apar efecte anormale, diferite de
acțiunile farmacodinamice) cât și cantitativ (risc de supradozare
sau de subdozare relativă) în ceea ce privește procesul de
biotransformare

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 INFLUENȚA MEDICAMENTELOR
ASUPRA ACTIVITĂȚII ENZIMATICE
INDUCȚIA ENZIMATICĂ
1. Definiție:  reprezintă fenomenul de intensificare a activității
sistemelor enzimatice de biotransformare în prezența unui
medicament denumit inductor enzimatic a cărui acțiune
principală poate fi din orice sferă terapeutică
2. Caracteristici:  apare în 1-3 zile de la debutul tratamentului
 este maximă după aproximativ 1 săptămână
 are o durată variabilă (între câteva zile și
câteva luni) de la întreruperea tratamentului
3. Exemple de inductori:  antibiotice (rifampicina); hipnotice
(barbiturice); antiepileptice (fenitoina); anxiolitice (diazepam)
4. Consecințe:  farmacoterapeutice (scăderea progresivă a
efectului)  farmacotoxicologice (apariția toleranței și risc
de accidente prin tendința de creștere a dozelor)
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 INFLUENȚA MEDICAMENTELOR
ASUPRA ACTIVITĂȚII ENZIMATICE
INHIBIȚIA ENZIMATICĂ
1. Definiție:  reprezintă fenomenul de reducere a activității
sistemelor enzimatice de biotransformare în prezența unui
medicament denumit inhibitor enzimatic a cărui acțiune
principală poate fi din orice sferă terapeutică
2. Caracteristici:  apare după mai multe zile de la administrare
 durata inhibiției enzimatice este în general
mai mică (câteva zile) decât în cazul inducției
3. Exemple de inhibitori:  antibiotice (cloramfenicol,
eritromicina), analgezice-antipiretice (paracetamol),
antiulceroase (cimetidina), contraceptive orale, diuretice
(furosemid), sucul de grapefruit,
4. Consecințe: farmacoterapeutice (creșterea efectului
terapeutic)  farmacotoxicologice (creșterea gravității
reacțiilor adverse)
Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009
 INFLUENȚA MEDICAMENTELOR
ASUPRA ACTIVITĂȚII ENZIMATICE
INDUCȚIA/ INHIBIȚIA ÎNCRUCIȘATE

►sunt fenomenele care apar la asocierea a 2 medicamente

metabolizate prin același sistem enzimatic, dintre care unul are și
efect inductor sau inhibitor enzimatic
► la asocierea unui medicament cu un inductor enzimatic, se va
produce o creștere a ratei de metabolizare a acestuia, deci o
scădere a efectului terapeutic (excepție – prodrogurile, al căror
efect va crește)  subdozare relativă cu ineficiență terapeutică
► la asocierea unui medicament cu un inhibitor enzimatic, se va
produce o scădere a ratei de metabolizare a acestuia, deci o
creștere a efectului terapeutic (excepție – prodrogurile, al căror
efect va scădea)  supradozare relativă cu potențarea toxicității

Cristea AN, Chiriță C, Cuciureanu M, Jaba I, Ștefănescu E, Velescu BȘ, Zbârcea CE: Farmacologie generală. Ed. Didactică şi Pedagogică, Bucureşti, Ediţia a II-a, 2009