Indicaţie

Indometacina orală este indicată pentru gestionarea simptomatică a artritei

reumatoide moderate până la severe incluzând flăcări acute ale bolii cronice,
spondilită anchilozantă moderată până la severă, osteoartrită moderată până
la severă, umăr dureros acut (bursită și / sau tendinită) și artrită acută. 1 , 11

Indometacina intravenoasă este indicată pentru a induce închiderea unui

ductus arterios brevet hemodinamic semnificativ la sugarii prematuri cu
greutatea cuprinsă între 500 și 1750 g atunci când după 48 de ore
administrarea medicală obișnuită (de exemplu, restricția fluidelor, diuretice,
digital, suport respirator etc.) este ineficientă. 12
Condiții asociate

 Artrita guta acuta

 Spondilita anchilozanta (AS)
 bursita
 Osteoartrita (OA)
 Durere, acută
 Brevet Ductus Arteriosus (PDA)
 Artrita reumatoida
 tendinita
Farmacodinamica
Indometacin este un AINS cu proprietăți analgezice și antipiretice care își
exercită efectele farmacologice prin inhibarea sintezei factorilor implicați în
durere, febră și inflamație. Acțiunea sa terapeutică nu implică stimularea
hipofizo-suprarenală. 11 Indometacin funcționează în primul rând prin
suprimarea inflamației în artrita reumatoidă prin furnizarea de calmare a
durerii, precum și prin reducerea febrei, umflarea și sensibilitatea. Această
eficacitate a fost demonstrată printr-o reducere a gradului de umflare a
articulațiilor, numărul mediu de articulații care prezintă simptome de inflamație
și severitatea rigidității dimineții. Mobilitatea crescută a fost demonstrată de o
scădere a timpului total de mers și de capacitatea funcțională îmbunătățită
văzută ca o creștere a rezistenței la prindere. 11În studiile clinice, indometacin
a fost dovedit eficient în ameliorarea durerii, reducând febra, umflarea,
roșeața și sensibilitatea artritei gutei acute. Datorită acțiunilor sale
farmacologice, utilizarea indometacinei este asociată cu riscul de evenimente
trombotice cardiovasculare grave, inclusiv infarct miocardic și accident
vascular cerebral, precum și efecte gastrointestinale precum sângerare,
ulcerație și perforarea stomacului sau intestinelor. 11

Într-un studiu efectuat asupra unor persoane sănătoase, terapia acută cu

administrare orală și intravenoasă cu indometacină a dus la o scădere
tranzitorie a fluxului sanguin cerebral bazal și stimulat de CO2; acest efect a
dispărut într-un studiu după o săptămână de tratament oral. 11 Semnificația
clinică a acestui efect nu a fost stabilită. În comparație cu alte AINS, se
sugerează că indometacina este un vasoconstrictor mai puternic, care este
mai consistent în scăderea fluxului sanguin cerebral și inhibarea reactivității
CO2. 1 Au fost studii care arată indometacina care inhibă direct activitatea
neuronală într-o oarecare măsură în complexul trigeminocervical, fie după
nucleul salivativ superior, fie prin stimularea durală. 1
Mecanism de acțiune
Indometacina este un inhibitor nespecific și reversibil al enzimei
ciclooxigenazei (COX) sau prostaglandinei G / H sintaza. Există două
izoforme de COX identificate: COX-1 este universal prezent în majoritatea
țesuturilor corpului și este implicat în sinteza prostaglandinelor și a
tromboxanului A2, în timp ce COX-2 este exprimat ca răspuns la leziuni sau
inflamații. 1 Constituit în mod expres, enzima COX-1 este implicată în
protecția mucoasei gastrice, a trombocitelor și a funcției rinichilor, prin
catalizarea conversiei acidului arahidonic în prostaglandină (PG) G2 și PGG2
în PGH2. 1COX-2 este exprimat constitutiv și puternic inductibil de stimuli
inflamatori. Se găsește în sistemul nervos central, rinichi, uter și alte
organe. COX-2 catalizează, de asemenea, conversia acidului arahidonic în
PGG2 și PGG2 în PGH2. În calea mediată de COX-2, PGH2 este convertit în
continuare în PGE2 și PGI2 (cunoscut și sub numele de prostaciclină). PGE2
este implicat în medierea inflamației, durerii și febrei. Scăderea nivelului de
PGE2 duce la reacții inflamatorii reduse. Indometacin este cunoscut că inhibă
ambele izoforme ale COX, cu o mai mare selectivitate pentru COX-1, care
reprezintă efectele sale gastrice adverse crescute în raport cu alte AINS. Se
leagă de situsul activ al enzimei și previne interacțiunea dintre enzimă și
substratul său, acidul arahidonic. Indometacin, spre deosebire de alte AINS,
inhibă de asemenea fosfolipază A2, enzima responsabilă de eliberarea
acidului arahidonic din fosfolipide. Efectele analgezice, antipiretice și
antiinflamatorii ale indometacinei, precum și reacțiile adverse asociate cu
medicamentul apar ca urmare a scăderii sintezei prostaglandinei. Efectele
sale antipiretice se pot datora acțiunii asupra hipotalamusului, ducând la
creșterea fluxului de sânge periferic, vasodilatație și disiparea ulterioară a
căldurii.

Mecanismul exact de acțiune al indometacinei în inducerea închiderii unui

brevet ductus arteriosus nu este pe deplin înțeles; cu toate acestea, se crede
că este prin inhibarea sintezei prostaglandinei. 11 La naștere, ductus
arteriosus este în mod normal închis, deoarece tensiunea oxigenului crește
semnificativ după naștere. 4 Patent ductus arteriosus la sugarii prematuri este
asociat cu malformații cardiace congenitale în care PGE1 mediază un efect
opus celui al oxigenului. PGE1 dilată ductus arteriosus prin relaxare
musculară lină și previne închiderea ductus arteriosus. 4 Prin inhibarea
sintezei prostaglandinelor, indometacina favorizează închiderea ductus
arteriosus. 12

ŢINTĂ ACŢIUNI ORGANISM

UProstaglandină G / H sintaza 1 inhibitor Oamenii
AProstaglandină G / H sintaza 2 inhibitor Oamenii
Ofosfolipază A2, membrană asociată inhibitor Oamenii
UProstaglandin reductază 2 inhibitor Oamenii
Ureceptor gamma activat de proliferator Peroxisom activator Oamenii
ULactoylglutathione liza inhibitor Oamenii
Ureceptor 2 al prostaglandinei D2 Altele / necunoscut Oamenii
Uperoxizomilor receptorilor alfa activat de proliferatorul agonist Oamenii
Familia UAldo-ceto-reductază 1 membru C3 inhibitor Oamenii
Absorbţie
Indometacin prezintă un profil de farmacocinetică liniară în care concentrațiile
plasmatice și aria de sub curbă (ASC) sunt proporționale cu doza, în timp ce
timpul de înjumătățire (T1 / 2) și clearance-ul plasmatic și renal sunt
dependenți de doză. 1 Indometacina se absoarbe rapid și rapid din tractul
gastro-intestinal. Biodisponibilitatea este practic 100% după administrarea
orală 1 și aproximativ 90% din doză este absorbită în 4
ore. 11 Biodisponibilitatea este de aproximativ 80-90% după administrarea
rectală. 5

Concentrațiile plasmatice maxime după o singură doză orală au fost obținute

între 0,9 ± 0,4 și 1,5 ± 0,8 ore în stare de post. 5 În ciuda unei variații mari a
intersubiectului, care utilizează același preparat, concentrațiile plasmatice
maxime sunt proporționale la doză și sunt în medie 1,54 ± 0,76 μg / ml, 2,65 ±
1,03 μg / mL și 4,92 ± 1,88 μg / mL după 25 mg, 50 mg și Doze unice de 75
mg la subiecți cu post, respectiv. 5 Cu un regim terapeutic tipic de 25 sau 50
mg tid, concentrațiile plasmatice în stare constantă de indometacină sunt în
medie de 1,4 ori cele care urmează primei doze. 11
Volumul distribuției
Volumul de distribuție a variat de la 0,34 la 1,57 L / kg după administrarea
orală, intravenoasă sau rectală a unor doze unice și multiple de indometacină
la persoane sănătoase. 7 Indometacina este distribuită în lichidul sinovial 2 și
este legată extensiv de țesuturile 6 . A fost detectat în laptele matern 2 uman și
placenta. 11 Deși s-a dovedit că indometacina traversează bariera sânge-
creier (BBB) 11 , legarea sa extinsă de proteine plasmatice permite doar o
fracțiune mică de indometacină liberă sau nelegată să difuzeze în întreaga
BBB. 6
Legarea de proteine
Indometacina este un acid organic slab care este legat de 90-99% la proteine
în plasmă în intervalul scontat de concentrații plasmatice terapeutice 6 , 11 . Ca
și alte AINS, indometacina este legată de albumina plasmatică 6, dar nu se
leagă de globulele roșii. 2
Metabolism
Indometacin este supus unui metabolism hepatic care implică glucuronidare,
O-desmetilare și N-deacilare. 6 metaboliți O-desmetil-indometacină, N-
deschlorobenzoil-indometacină și O-desmetil-N-deschlorobenzoil-
indometacină și glucuronidele lor sunt în primul rând inactivi și nu au activitate
farmacologică. 6 , 11 Metaboliți neconjugati sunt, de asemenea, detectați în
plasmă. 11 Biodisponibilitatea ridicată a acesteia indică faptul că indometacina
este puțin probabil să fie supusă metabolismului primului pas. 6

 Indometacinul

O-Desmethylindomethacin

 Indometacinul

Indometacin acil glucuronid

 Indometacinul
 N-Deschlorobenzoil indometacină

o N-Deschlorobenzoil indometacină

O-Desmetil-N-deschlorobenzoil indometacină
Calea de eliminare
Indometacinul este eliminat prin excreție renală, metabolism și excreție
biliară. De asemenea, este supusă intrării în circulația enterohepatică prin
excreția metaboliților glucuronidici în bilă urmată de resorbția indometacinei
după hidroliză 6 . Gradul de implicare în circulația enterohepatică variază între
27 și 115%. 6

Aproximativ 60% din doza orală este recuperată în urină sub formă de
medicament și metaboliți (26% ca indometacină și glucuronid) și 33% în
fecale (1,5% ca indometacină). 11
Jumătate de viață
Dispoziția de indometacină din plasmă este raportată a fi bifazică, cu un timp
de înjumătățire plasmatică de 1 oră în faza inițială și 2,6-11,2 ore în faza a
doua. 6 Variațiile interindividuale și intraindividuale sunt posibile datorită naturii
extinse și sporadice a reciclării enterohepatice și a descărcării biliare a
medicamentului. 2 , 6

Timpul de înjumătățire plasmatică mediu al indometacinei orale este estimat

la aproximativ 4,5 ore. 11 Dispunerea indometacinei intravenoase la nou-
născuții prematuri s-a arătat că variază de la sugari prematuri. La nou-născuții
mai mari de 7 zile, timpul de înjumătățire plasmatică mediu al indometacinei
intravenoase a fost de aproximativ 20 de ore, variind de la 15 ore la sugari
care cântăreau mai mult de 1000 g și 21 de ore la sugari cu greutatea mai
mică de 1000 g. 12
lichidare
Într-un studiu farmacocinetic clinic, clearance-ul plasmatic al indometacinei a
fost raportat la un interval de la 1 la 2,5 ml / kg / min după administrarea
orală. 2
Toxicitate
LD50 oral acut este de 2,42 mg / kg la șobolani și 13 mg / kg la
șoareci. MSDS LD50 oral al indometacinei la șoareci și șobolani (bazat pe
răspunsul mortalității de 14 zile) a fost de 50, respectiv 12 mg / kg. 11

Simptomele supradozajului pot fi caracterizate prin greață, vărsături, dureri de

cap intense, amețeli, confuzie mentală, dezorientare sau letargie. În plus, au
fost raportate parestezii, amorțeală și convulsii. În caz de supradozaj,
pacientul trebuie să primească tratament simptomatic și de susținere cu
golirea stomacului prin vărsături induse sau spălare gastrică. 11 Pacientul
trebuie apoi monitorizat îndeaproape pentru orice semne de ulcerație
gastrointestinală și hemoragie. Antiacidele pot fi utile. 11