11/22/2019

Farmacologia sistemului
endocrin
Hormonii glandei corticosuprarenale

1
 11/22/2019

Istoric
• Addison (1849) – mortalitate pacienti cu
distructie suprarenale (Brown-Sequard –
experimental)
• Corticosuprarenala – esential pentru
supravietuire
• Sinteza cortizon – glucocorticoizi – Kendall, Hench
– 1950 - Nobel
• Aldosteron – mineralocorticoizi
• Cushing (1912) – hipercorticism - cauza
hipofizara – bazofilie – ACTH
• Rolul hipotalamus in secretia ACTH - CRH

Hormonul adrenocorticotrop –
corticotropina - ACTH
• POMC – prohormon
convertaza1 – (mutatie:
hipocortizolism,
obezitate precoce,
hipogonadism
hipogonadotrop, diabet)

• Receptori melanocortina – MC1-5R

• MSHα – MC1R (pigmentare)
• ACTH (identic cu MSH primii 13 Aa)– MC2R (>>MC1R~conc mari)
• MSHβ– MC3/4R hipotalamus – apetit
• MC5R – comportament agresiv - feromoni

2
 11/22/2019

Actiunea ACTH la nivelul

corticosuprarenalei Nu se
atrofiaza in
lipsa ACTH!!

• CYP11B2-
aldosteron sintaza
• CYP11B1 - 11
(ACTH escape)
hidroxilaza
• CYP17 - 17
hidroxilaza
• DHEA –
dihidroepiandroste
ron - DHEAS

ACTH – mecanism de actiune

• Nu exista acumulare steroizi/ secretie specific

• Biosinteza de novo
• MC2R – Gs – cAMP – PKA
• Acut (sec-min) -  disponibilitate colesterol
– StAR – steroidogenic acute regulatory protein
protein→ translocarea colesterolului
prin membranele mitocondriale – etapa limitanta de viteza

• Cronic (ore-zile) -  transcriptia enzimelor

steroidogenice
• ?Efecte extra-suprarenale – cetoza, lipoliza,
hipoglicemie (imediat)/ insulinorezistenta (tardiv)

3
 11/22/2019

etapa
limitanta de
viteza

4
 11/22/2019

Reglarea secretiei de ACTH

• 3 niveluri
– Ritm circadian CS (peak 8.00 AM – x4 fata de 4.00 AM)
– Feedback
– Stress
 CRH – CRF1 – Gs – AC – cAMP (sinteza+ elib)
• AVP (arginin vasopresin)– V1b – Gq – PLC – IP3 – Ca++ (elib)
 Feedback negativ
– legare glucocorticoizi intai de MR apoi GR
– inhibarea de tip feedback implica predominant GR
 Stress: leziuni, hemoragie, infectii, chirurgie, hipoglicemie, frig,
durere, frica (interactiune HPA-rol sistem imun)
• Masurarea ACTH – imunochemiluminescent – diferentiere hipo-
/hiper-adrenalism
• Utilizare terapeutica – testarea integritatii axei H-H-CSR
– ACTH (cosyntropin) – iv → cortisol
– CRH (corticorelin) → ACTH

 Pacientii care sufera de depresie majora

asociaza si alterari ale functionarii axei HPA→
corelatie stress si starea psihica → utilizarea in
viitor a unor antagonisti CRH in afectiuni
precum anxietatea si depresia

5
 11/22/2019

Receptorul pentru
glucocorticoizi –
GR – degete zinc +
LBD

(Superfamilia
receptori nucleari
– Steroizi, H.
tiroidieni, vit D,
retinoizi
GC- response
GC- exoni
elements
Activare/ inhibitie
transcriptie genica

CORTICOIZII
 inhiba transcriptia POMC prin interactiune directa cu
GRE → feed back negativ al axei HPA

 unele din efecte cum ar fi downrelgarea expresiei

unor gene care codeaza citokine, colagenaze si
stromelizina (matrix metaloproteinaza) sunt legate
cu interactiuni de tip proteina-proteina intre GR si
alti factori de transcriptie (de ex. NF-κB si AP-1)
decat prin efect de inhibare prin actiune la nivel
GRE→ contribuie major la actiunea antiinflamatorie
si imunosupresiva a glucocorticosteroizilor

6
 11/22/2019

Corticosteroizii

• Glucocorticoizi – cortisol (hidrocortizon)

• Mineralocorticoizi – aldosteron
• Grupare corticoizi – farmacologic
– Potenta antiinflamatorie (metabolism carbohidrat)
– Potenta antinatriuretica

Proprietăţile farmacocinetice şi terapeutice

Proprietăţi farmacologice şi terapeutice

Doze
Denumirea Acţiune Inhibiţie echivalente
Retenţie Durata Acţiune
antiinflama- Hipotalamo-
hidrosalină efectului locală
torie hipozară

Cortizon 0,8 0,8 + scurtă  25

Hidrocortizon 1 1 + scurtă ++ 20
Prednison 4 0,8 ++ intermediară  5
Prednisolon
4 0,8 ++ intermediară ++ 5

Metilprednisolon 5 0,5 ++ intermediară ++ 4

Triamcinolon 5 0 ++ intermediară ++ 4
Parametazonă 10 0 ++++ lungă ++ 2
Dexametazonă 25 0 ++++ lungă ++ 0,75
Betametazonă 25 0 ++++ lungă ++ 0,75

7
11/22/2019

8
 11/22/2019

Specificitate receptori glucocorticoizi

glucocorticoizi//
mineralocorticoizi
• MR – mecanism similar GR – expresie in epitelii – transport
electroliti
• Afinitate MR: aldosterone = cortisol ([c] ~ 1000x)
• 11HSD2 (hidroxisteroid dehidrogenaza)– rinichi, colon, gl. Salivare
• 11HSD1 – ficat, tesut adipos
• !!! Inhibare 11HSD2 de acidul glicirizinic (licorice)→ HTA

9
 11/22/2019

Efecte glucocorticoizi
• Metabolism carbohidrati si proteic
– Protejarea tesuturilor dependente de glucoza (creier, cord)
– Gluconeogeneza, formare glicogen
–  utilizare periferica glucoza (GLUT), proteoliza, lipoliza
– Hiperglicemie
• Metabolism lipidic
– Redistributie tesut adipos
• Hipercorticism – gat, fata, supraclavicular
– Lipoliza (facilitare GH, beta-agonist)
• Balanta hidro-electrolitica
– Aldosteron: tubi distali+colectori:↑ reabsorb a de Na+, ↑ excre a
urinara de K+ si H+
– GC: men nerea ratei de filtrare glomerulare, ↑ eliminare renala de
Ca2+

10
 11/22/2019

Efecte glucocorticoizi
• C-V
– Hipertensiune ~ MR/fibroza cardiaca
– ↑ reac vitatea vasculara la alte substante vasoac ve
– GR – expresie receptori NE/ Ang II? la nivel vascular
• Muschi scheletic
– Necesari pt functionare ms scheletici (work capacity)
– Exces – miopatie steroidica
• SNC
–  buna dispozitie, manie, insomnie, agitatie, anxietate, depresie!!!, psihoza –
neurosteroizi?
• Elemente figurate
–  limfocite, eozinofile, monocite, bazofile
–  neutrofile  aderenta de peretele vascular
– activeaza apoptoza,  masa tesut limfoid
– (≠b Addison -  masa tesut limfoid, limfocitoza)

11
 11/22/2019

Efecte glucocorticoizi
• Antiinflamatoare si imunosupresoare
– Inhibitie functii leucocitare
– Macrofage
Macrofage// monocite
• Inhibitie COX2 si PLA2
• Inhibitie sinteza citokine: IL-1, IL-6, TNF
– Celule endoteliale
• Inhibitie ICAM-1, ELAM-1 – adeziune
– Bazofile
• Inhiba eliberarea histamina, LTC4 – IgE dependenta
– Fibroblasti
• Inhiba transcriptie si proliferare
– Limfocite
• Inhiba: IL-1, 2, 3, 6; TNF-alfa; GM-CSF, IFN
– ↓ expresia citokinelor proinflamatorii COX
COX--2 si NOS2
– ↓ fibroza

• Efectul CS sunt corelate cu cele ale altor

hormoni
• In absenta GC, E si NE au efecte minore asupra
lipolizei, administrarea unei doze mici de GC
potenteaza marcat actiunea lipolitica a CA →
efecte de tip permisiv~reflecta modificari
induse de steroizi in sinteza proteica

12
 11/22/2019

ADME
• Eficienti la administrare orala
• Esteri hidrosolubili – i.v.
• Absorbtie sistemica de la topic (conjunctiva, piele,
sinovial, respirator)
• >90% legat de proteine plasmatice
– CBG, transcortina – afinitate mare
– Albumina – afinitate mica
– Doar fractia libera este activa
• Hipercorticism fiziologic – sarcina – estrogen – CBG,
cortisol
• Progesteronul este antagonist MR si GR -  nivel
aldostreron in sarcina (x3-10 ori)
• Hidrocortizonul si prednisolon-ul nu necesita activare
enezimatica (ca si cortizonul si respectv prednisonul)

13
 11/22/2019

Toxicitate,, efecte adverse

Toxicitate

• Intreruperea terapiei
– Insuficienta corticosuprarenala acuta
– Protocoale de intrerupere a terapiei
– Alte efecte
• Febra, artralgie, mialgie
• Pseudotumor cerebri – presiune intracraniana, edem
papilar – rar

Efecte adverse pe termen lung cu doze suprafiziologice

• Balanta hidroelectrolitica
– Alcaloza hipokaliemica
hipokaliemica,, HTA (chiar si la glucocorticoizi fara
activitate mineralocorticoida)
• Metabolism
– Hiperglicemie
• Imunitate
– Susceptibilitate infectii
infectii,, reactivare TB
• Ulcer peptic
peptic/hemoragie/perforatie
/hemoragie/perforatie
• Miopatie
– Slabiciune musculara proximala
proximala/afectare
/afectare respiratorie in BPOC

14
 11/22/2019

Efecte adverse pe termen lung cu doze suprafiziologice

• Modificari comportamentale
• Cataracta (poate progresa in ciuda reducerii/opririi dozei)
• Osteoporoza (30-50%)
– inhibitie absorbtie intestinala Ca++, inhibitie h. sexuali, inhibitie
osteoblasti
– Os trabecular, corticala vertebre
• Osteonecroza – cap femural/humerus
• Intarziere de crestere la copii (tratata cu H de crestere)
– Experimental: despicatura palatina, afectarea dezvoltarii
neurologice/comportamentale
• Doze mari in sarcina: insuficienta adrenala
• Sarcina: productia surfactantului pulmonar, inducerea enzimelor
hepatice

Utilitate terapeutica
• 1 doza mare/1 saptamana = fara risc major
• Doza cea mai mica si perioada cea mai scurta/ + AINS/reducere
treptata!!!!
• Regimuri
– Dimineata, doza unica – CS durata intermediara (prednison
prednison,,
prednisolon)
prednisolon
– Zile alternative
– Puls terapie – metilprednisolon 1-1,5g/zi iv – doze mari – 3 zile
(patologie fulminanta: exacerbare scleroza multipla, rejectie de
transplant, glomerulonefrita necrotizanta, nefrita lupica)
• Doza mare in acut&pericol vital: pemfigus/lupus cerebritis/suspiciune
de insuficienta adrenala

15
 11/22/2019

Utilitate terapeutica
 Insuficienta suprarenala (boala Addison, la nivel hipofizar sau
hipotalamic~mai insidios/ adrenalectomie, hemoragie adrenala
bilaterala, infiltratie neoplazica a suprarenalelor, SIDA, afectare
genetica a enzimelor steroidogenice, adrenoleucodistrofia legata de
X)
 Insuficienta adrenala acuta (greata, voma, durere abdominala,
deshidratare, hiponatremie, hiperpotasemie, slabiciune, letargie,
hipotensiune)→ hidrocortizon/dexametazona (nu interfera cu dozare
cortizol)

Utilitate terapeutica
 Insuficienta adrenala cronica
 Disparitia hiperpigmentarii – confirmarea eficientei terapiei
 Panhipopituitarism
Panhipopituitarism: GC administrati inainte de H tiroidieni! care pot
precipita insuficienta adrenala prin cresterea metabolismului
cortisolului
 Hidrocortizon/cortizon acetat
 Doze crescute la asociere cu M care cresc metabolismul (fenitoin,
barbiturice, rifampicina)/stres!!
 !! Bratara – dexametazona 4mg im de catre membrii familiei daca
greata, voma fac imposibila cale orala de administrare a M
 Hiperplazia suprarenala congenitala – deficiente enzime sinteza
 Teste diagnostice (ex sdr Cushing)

16
 11/22/2019

Utilitate terapeutica
• Boli reumatismale
– Lupus eritematos, poliarteria nodosa, granulomatoza Wegener,
sdr Churg Strauss, arterita cu celule gigante
– PAR, OA, tendinite, bursite
• Boli renale
– Sindrom nefrotic secundar
– GN membranoasa, LES
• Boli alergice
– Nu anafilaxie – efect intarziat
– Urticarie, dermatite contact, boala serului, reactii
medicamentoase, edem angioneurotic
• Astm
Astm,, BPOC
– Prevenirea nasterii premature, ↓ sdr detresa respiratorie,
hemoragie intraventriculara (beclometazona/dexametazona –
sapt 26-34)

Utilitate terapeutica
• Boli infectioase
– SIDA + P. Carinii (↑oxigenarea, ↓incidenta insuficientei
respiratorii)
– Meningita H. influenzae – copii > 2 luni (↓incidenta sechelelor
neurologice)
– Soc septic ?
• Afectiuni oftalmologice (topic- segment A, injectabil
segment P)
• Dermatoze inflamatorii
– Topic (eruptie eczematoasa – hidrocortizon 1%)/pemfigus
• Colita ulcerativa si Boala Crohn
• Afectiuni hepatice: hepatite autoimune - prednisolon (nu
in hepatita etanolica)
• LLA, limfoame/varsaturi induse de
chimioterapice/hipersensibilitate indusa de taxani
• Edem cerebral mai ales metastatic sau indus de paraziti

17
 11/22/2019

Utilitate terapeutica

• Sarcoidoza/!! Risc TBC

• Trombocitopenie idiopatica
• Anemie hemolitica cu test Coombs pozitiv
• Transplantul de organe
• Traumatism al coloanei vertebrale
(metilprednisolon/? <8 ore)

18
 11/22/2019

Inhibitori ai biosintezei si actiunii

• Hipercortizolism
– Boala Cushing (adenom corticotrp – ACTH)
– Sdr. Cushing - Tumori CSR, hiperplazii bilaterale
– Tumori ectopice producatoare de CRH sau ACTH
 Inhibitori de secretie ACTH
– Pasireotid
• Analog de somatostatina: ↓GH si ACTH
– Cabergolina
• Analog R D2: ↓prolac na si ACTH
 Antagonist glucocorticoid
– Mifepristone
• antagonist PR ssi GR la doze mari
• I: hiperglicemia secundara sdr Cushing

19
 11/22/2019

Inhibitori ai biosintezei si actiunii

 Inhibitori ai steroidogenezei
• Ketoconazol
– Antifungic – inhibitor CYP 17, CYP11A1/
CYP11A1/ interactiuni cu gp-
gp-P si CYP3A4
– EA: disfunctie hepatica
• Met
Metiirapone – selectiv CYP11B1 (11-
(11-deoxi – cortisol
cortisol))
– Acumulare precursori
– Mentine activitate mineralocorticoid
• Etomidat
– Anestezic
Anestezic,, sedativ
– CYP11B1
– Control rapid i.v
i.v..
• Mitotane
– citolitic – conversie la metabolit reactiv cloro
cloro--acil
– carcinom CSR inoperabil

20