ETAPE PRELIMINARE ÎN

ANALIZA MEDICAMENTELOR

1. Prelevarea probelor pentru analiză

Probele prelevate pentru determinările calitative şi cantitative trebuie să

reprezinte, sub toate aspectele, caracteristicile produsului din lotul sau seria
respectivă.
Definiții:
✓ lot = o cantitate de materie primă presupusă a fi unitară, din care se obţin una
sau mai multe serii de produse
✓ serie = totalitatea unităţilor de produs care au fost obţinute în condiţii identice,
într-un singur ciclu de operaţii.

• Prelevarea probelor din depozite

a) Prelevarea probelor dintr-un lot
✓ produsele lichide - se omogenizează, în prealabil, şi se prelevează probele imediat
✓ produsele solide, moi sau vâscoase - se prelevează din recipient câte o porţiune din
stratul superior, mijlociu şi inferior care se omogenizează, aceasta reprezentând
proba medie din recipient. Din această probă medie se reţine o cantitate de patru
ori mai mare faţă de cantitatea necesară pentru efectuarea tuturor determinărilor
prevăzute în monografia individuală a produsului respectiv şi corelată (dacă este
cazul) cu prevederile monografiilor pentru metodele generale de analiză implicate:
jumătate din cantitatea reţinută este destinată analizei, iar cealaltă jumătate
constituie contraproba, care se păstrează pe toată perioada de valabilitate a
produsului.
✓ dacă lotul este repartizat în mai multe recipiente se efectuează prelevarea,
respectiv analiza, pentru fiecare recipient.

b) Prelevarea probelor dintr-o serie - se efectuează din recipiente diferite, în

scopul obţinerii unei probe reprezentative pentru seria respectivă.
✓ condiţiile de prelevare a probelor - sunt stabilite de către producător, în
conformitate cu normativele în vigoare
✓ din probele prelevate se reţine la întâmplare un număr de unităţi de trei ori mai
mare decât numărul necesar pentru efectuarea analizei, conform prevederilor
monografiei respective.

1
• Prelevarea probelor din farmacii şi puncte farmaceutice
a) substanţe farmaceutice - se efectuează în vederea:
✓ identificării substanţelor (la masa de analiză) - se prelevează cantitatea necesară
pentru identificarea substanţei
✓ pentru analiză completă (control de laborator) - se prelevează o cantitate de trei
ori mai mare faţă de cantitatea necesară pentru efectuarea unei analize complete:
două părţi din cantitatea prelevată sunt destinate analizei şi o parte constituie
contraproba care se păstrează în unitatea respectivă.
b) preparate farmaceutice realizate în industrie - se prelevează trei probe: două
reprezintă proba pentru analiză şi o parte se păstrează în unitatea respectivă
pentru a servi drept contraprobă.
c) preparatele farmaceutice elaborate în farmacie - se prelevează două probe: o
parte reprezintă proba pentru analiză şi o parte se păstrează în unitatea
respectivă pentru a servi drept contraprobă.

Probele pentru analiză şi contraprobele se sigilează şi pe etichetă se specifică

următoarele informații:
✓ denumirea produsului
✓ denumirea unităţii respective
✓ numărul lotului/seriei
✓ proveniența
✓ numărul procesului verbal şi data prelevării probei
✓ cantitatea prelevată
✓ semnătura celui care prelevează proba.

2. Analiza organoleptică

Analiza organoleptică se efectuează în scopul verificării aspectului, culorii,

mirosului şi gustului unei substanţe.

Aspect, conform FR X
✓ substanţele solide - se controlează forma sub care acestea se prezintă:
• cristalină - cu ochiul liber
• microcristalină - cu microscop x 200 se observă cristale
• amorfă - cu microscop x 200 nu se observă cristale.
✓ substanţele lichide - se controlează dacă acestea sunt:
• limpezi - prin comparare cu apa
• transparente, opalescente sau tulburi - prin comparare cu etaloane de
transparenţă, opalescenţă sau tulbureală.

2
Etalon de transparenţă (E. tr.): 10 mg caolin (R) în 1000 ml apă.
Etalon de opalescenţă (E. o.): 30 mg caolin (R) în 1000 ml apă.
Etalon de tulbureală (E. tb.): 50 mg caolin (R) în 1000 ml apă.

Mod de lucru:
• Pulberea de caolin (R) se triturează cu 2 ml apă într-un mojar. Amestecul se aduce
cantitativ cu apă într-un balon cotat şi se completează cu acelaşi solvent la 1000
ml.
✓ produsele moi - se controlează dacă acestea sunt omogene sau nu.

Culoare, conform FR X
✓ substanţele solide - trebuie privite fără o prelucrare prealabilă, pe o suprafaţă
mată, albă (ex. hârtie de filtru), la lumina zilei
✓ substanţele lichide - se controlează dacă acestea sunt:
• incolore – prin comparare cu un volum egal din solventul folosit la preparare
• colorate - prin comparare cu etaloanele de culoare.

Soluţie-etalon de cobalt (cobalt-E.c.). 6.5 g clorură de cobalt (II) (R) se dizolvă în

70 ml acid clorhidric 10 g/l (R) şi se completează cu acelaşi solvent la 100 ml. Soluţia
se aduce la concentraţia de 60 mg CoCl2.6H2O/ml, prin diluare cu acid clorhidric 10
g/l (R).
Determinarea concentraţiei. 5 ml soluţie-etalon de cobalt se diluează cu 200 ml
apă, într-un flacon de 500 ml, se adaugă 5 ml acetat de amoniu (R) soluţie saturată,
murexid (I) şi amoniac 100 g/l (R) până la coloraţie galben-portocalie şi se titrează cu
edetat disodic 0.05 mol/l până la coloraţie violetă.

1 ml EDTA-Na2 0.05 mol/l corespunde la 0.01189 g CoCl2.6H2O.

Soluţie-etalon de fer (fer-E.c.). 5.0 g clorură de fer (III) (R) se dizolvă în 70 ml acid
clorhidric 10 g/l (R) şi se completează cu acelaşi solvent la 100 ml. Soluţia se aduce la
concentraţia de 45 mg FeCl3.6H2O/ml, prin diluare cu acid clorhidric 10 g/l (R).
Determinarea concentraţiei. 10 ml soluţie-etalon de fer se diluează cu 15 ml
apă, într-un flacon cu dop rodat, se adaugă 5 ml acid clorhidric 100 g/l (R), 2 g iodură
de potasiu (R) şi se ţine la întuneric timp de 10 minute. Se diluează cu 100 ml apă şi
se titrează cu tiosulfat de sodiu 0.1 mol/l până la coloraţie galben-deschis. Se adaugă
2 ml amidon-soluţie (I) şi se continuă titrarea, agitând energic, până la decolorare.

1 ml Na2S2O3 0.1 mol/l corespunde la 0.02703 g FeCl3.6H2O.

3
Soluţie-etalon de cupru (cupru-E.c.). 6.5 g sulfat de cupru (II) (R) se dizolvă în 70
ml acid clorhidric 10 g/l (R) şi se completează cu acelaşi solvent la 100 ml. Soluţia se
aduce la concentraţia de 62 mg CuSO4.5H2O/ml, prin diluare cu acid clorhidric 10 g/l
(R).
Determinarea concentraţiei. La 10 ml soluţie-etalon de cupru se adaugă 4 ml
acid acetic 300 g/l (R) şi 2 g iodură de potasiu (R) într-un flacon cu dop rodat şi se ţine
la întuneric timp de 10 minute. Se agită şi se titrează cu tiosulfat de sodiu 0.1 mol/l
până la coloraţie galbenă. Se adaugă 2 ml amidon-soluţie (I) şi se continuă titrarea,
agitând energic, până la dispariţia coloraţiei albastre.

1 ml Na2S2O3 0.1 mol/l corespunde la 0.02497 g CuSO4.5H2O.

Soluţie-etalon de dicromat (dicromat-E.c.). 0.55 g dicromat de potasiu (R) se

dizolvă în 70 ml acid sulfuric 10 g/l (R) şi se completează cu acelaşi solvent la 100 ml.
Soluţia se aduce la concentraţia de 4.9 mg K2Cr2O7/ml, prin diluare cu acid sulfuric
10 g/l (R).
Determinarea concentraţiei. La 20 ml soluţie-etalon de dicromat se adaugă 10
ml acid sulfuric 100 g/l (R) şi 2 g iodură de potasiu (R) într-un flacon cu dop rodat şi
se ţine la întuneric timp de 10 minute. Se diluează cu 100 ml apă şi se titrează cu
tiosulfat de sodiu 0.1 mol/l până la coloraţie galben-verzuie. Se adaugă 2 ml amidon-
soluţie (I) şi se continuă titrarea, agitând energic, până când coloraţia albastră devine
verzuie.
1 ml Na2S2O3 0.1 mol/l corespunde la 0.004903 g K2Cr2O7.

Miros
✓ „fără miros” - se examinează proba de analizat imediat după deschiderea
recipientului; dacă se percepe vreun miros, 1-2 g substanţă se aduc imediat într-
un recipient deschis şi se determină din nou mirosul după 15 minute; dacă se mai
percepe un miros, substanţa nu este corespunzătoare.
✓ dacă se urmăreşte perceperea unui miros:
• substanţe solide - 1-2 g substanţă fin pulverizată se aduc într-un strat subţire
pe o suprafaţă de aproximativ 20 cm2 şi se miroase de la o distanţă de 2 - 4 cm
• substanţe lichide - se îmbibă o hârtie de filtru de aproximativ 100 cm2 cu
aproximativ 2 ml lichid şi se miroase de la o distanţă de 2 - 4 cm.

Gust
✓ se ia o cantitate mică de substanţă solidă şi se aduce pe limbă
✓ lichide netoxice - se îmbibă hârtia de filtru cu lichidul respectiv şi aceasta se atinge
cu vârful limbii

4
✓ substanţe toxice şi substanţe cu gust pronunţat acru sau amar - se prepară o
soluţie din 0.1 g substanţă în 10 ml apă şi cu această soluţie se îmbibă o fâşie de
hârtie de filtru cu dimensiunea de 5 x 50 mm şi se atinge hârtia cu vârful limbii.

3. Claritatea soluţiei, conform suplimentului FR X 2001

Un lichid este considerat limpede dacă claritatea sa este comparabilă cu cea a

apei R sau a solventului utilizat sau dacă opalescenţa sa nu este mai pronunţată
decât cea a suspensiei de referinţă I.

Reactivi
1. Soluţie de sulfat de hidrazină. Se dizolvă 1 g sulfat de hidrazină R în apă R şi se
completează la 100 ml cu acelaşi solvent. Se lasă în repaus 4 - 6 h.
2. Soluţie de hexametilentetramină. Într-un flacon de 100 ml cu dop rodat se dizolvă
2.5 g hexametilentetramină R în 25 ml apă R.

Mod de lucru
• Suspensia de bază de opalescenţă. 25 ml soluţie de sulfat de
hidrazină se introduc în flaconul care conţine soluţia de hexametilentetramină. Se
amestecă. Se lasă în repaus timp de 24 h. Această suspensie se poate păstra timp de
2 luni într-un recipient de sticlă cu suprafaţa intactă. Suspensia nu trebuie să adere
de pereţii recipientului şi se agită bine înainte de întrebuinţare.
• Etalonul de opalescenţă. 15 ml suspensie de bază de opalescenţă se
completează la 1000 ml cu apa R. Această suspensie se prepară în momentul utilizării
şi se poate păstra cel mult 24 h.
• Suspensiile de referinţă. Se prepară suspensiile de referinţă conform tabelului
de mai jos. Se agită bine înainte de întrebuinţare.

I II III IV
Etalon de opalescenţă 5.0 ml 10.0 ml 30.0 ml 50.0 ml
Apă R 95.0 ml 90.0 ml 70.0 ml 50.0 ml

4. Coloraţia soluţiei, conform suplimentului FR X 2001

O soluţie este considerată incoloră dacă are acelaşi aspect ca apa R sau ca
solventul folosit la preparare sau dacă nu este mai intens colorată decât soluţia de
referinţă B9.

5
 Reactivi
• Soluţiile primare

Soluţia galbenă. Se dizolvă 46 g clorură ferică R în aproximativ 900 ml amestec din

25 ml acid clorhidric R şi 975 ml apă R, apoi se completează la 1000.0 ml cu acelaşi
amestec. Se titrează şi se ajustează soluţia la 45.0 mg FeCI3.6H2O/ml cu acelaşi
amestec.
Determinarea concentraţiei. Într-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se
introduc 10 ml soluţie, 15 ml apă R, 5 ml acid clorhidric R şi 4 g iodură de potasiu R.
Se închide flaconul, se lasă în repaus, ferit de lumină, timp de 15 min, apoi se adaugă
100 ml apă R. Se titrează iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu 0.1 mol/l în prezenţa a
0.5 ml amidon - soluţie R adăugată la sfârşitul titrării.

1 ml Na2S2O3 0.1 mol/l corespunde la 27.03 mg FeCI3.6H2O.

Soluţia roşie. Se dizolvă 60 g clorură de cobalt R în aproximativ 900 ml amestec din

25 ml acid clorhidric R şi 975 ml apă R, apoi se completează la 1000 ml cu acelaşi
amestec. Se titrează şi se ajustează soluţia la 59.5 mg CoCI2.6H2O/ml cu acelaşi
amestec.
Determinarea concentraţiei. Într-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se
introduc 5 ml soluţie, 5 ml peroxid de hidrogen - soluţie diluată R şi 10 ml hidroxid
de sodiu R 300 g/l. Se fierbe încet timp de 10 min, se lasă să se răcească, apoi se
adaugă 60 ml acid sulfuric diluat R şi 2 g iodură de potasiu R. Se închide flaconul şi
se dizolvă precipitatul, agitând încet. Se titrează iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu
0.1 mol/l până la coloraţie roz, în prezenţa a 0.5 ml amidon - soluţie R adăugată la
sfârşitul titrării.

1 ml Na2S2O3 0.1 mol/l corespunde la 23.79 mg CoCI2.6H2O.

Soluţia albastră. Se dizolvă 63 g sulfat de cupru R în aproximativ 900 ml amestec

din 25 ml acid clorhidric R şi 975 ml apă R, apoi se completează la 1000 ml cu acelaşi
amestec. Se titrează şi se ajustează soluţia la 62.4 mg CuSO4.5H2O/ml cu acelaşi
amestec.
Determinarea concentraţiei. Într-un flacon conic de 250 ml, cu dop rodat, se
introduc 10 ml soluţie, 50 ml apă R, 12 ml acid acetic diluat R şi iodură de potasiu R.
Se titrează iodul eliberat cu tiosulfat de sodiu 0.1 mol/l până la o slabă coloraţie brun
deschis, în prezenţa a 0.5 ml amidon - soluţie R adăugată la sfârşitul titrării.

1 ml Na2S2O3 0.1 mol/l corespunde la 24.97 mg CuSO4.5H2O.

6
 • Soluţiile etalon – din cele 3 soluţii primare se prepară 5 soluţii etalon,
conform tabelului:
Volumele în mililitri
Soluţia Soluţia Soluţia Soluţia Acid clorhidric
etalon gabenă roşie albastră 10 g/l
B (brună) 3.0 3.0 2.4 1.6
GB (galben-brună) 2.4 1.0 0.4 6.2
G (galbenă) 2.4 0.6 0.0 7.0
GV (galben-verzuie) 9.6 0.2 0.2 0.0
R (roşie) 1.0 2.0 0.0 7.0

• Soluţiile de referinţă – se prepară din cele 5 soluţii etalon.

Soluţiile de referinţă B
Soluţia de referinţă Volumele în mililitri
Soluţia etalon B Acid clorhidric 10 g/l
B1 75.0 25.0
B2 50.0 50.0
B3 37.5 62.5
B4 25.0 75.0
B5 12.5 87.5
B6 5.0 97.0
B7 2.5 97.5
B8 1.5 98.5
B9 1.0 99.0

Soluţiile de referinţă GB
Soluţia de referinţă Volumele în mililitri
Soluţia etalon GB Acid clorhidric 10 g/l
GB1 100.0 0.0
GB2 75.0 25.0
GB3 50.0 50.0
GB4 25.0 75.0
GB5 12.5 87.5
GB6 5.0 95.0
GB7 2.5 97.5

Soluţiile de referinţă G
Soluţia de referinţă Volumele în mililitri
Soluţia etalon G Acid clorhidric 10 g/l
G1 100.0 0.0
G2 75.0 25.0
G3 50.0 50.0

7
 G4 25.0 75.0
G5 12.5 87.5
G6 5.0 95.0
G7 2.5 97.5

Soluţiile de referinţă GV
Soluţia de referinţă Volumele în mililitri
Soluţia etalon GV Acid clorhidric 10 g/l
GV1 25.0 75.0
GV2 15.0 85.0
GV3 8.5 91.5
GV4 5.0 95.0
GV5 3.0 97.0
GV6 1.5 98.5
GV7 0.75 99.25

Soluţiile de referinţă R
Soluţia de referinţă Volumele în mililitri
Soluţia etalon R Acid clorhidric 10 g/l
R1 100.0 0.0
R2 75.0 25.0
R3 50.0 50.0
R4 37.5 62.5
R5 25.0 75.0
R6 12.5 87.5
R7 5.0 95.0

Discuţii

1. Precizaţi care este avantajul preparării soluţiilor etalon de culoare în mediu acid
şi de ce este necesară determinarea concentraţiei?
2. Scrieţi reacţiile de obţinerea a suspensiei de bază de opalescenţă, conform
suplimentului FR X 2001.
3. Explicaţi principiile metodelor de determinare cantitativă în cazul etaloanelor de
culoare.
4. Care sunt diferenţele dintre prevederile FR X şi cele din suplimentul FR X 2001,
referitoare la claritatea şi coloraţia soluţiilor?