REFERAT VIRUSOLOGIE

HPV - Papiloma Virus Uman

MIRCEA MIRELA ANDREEA

CLASA 1 C
 HPV - Papiloma Virus Uman

INFECŢII CU PAPILOMAVIRUS UMAN

Papilomavirusul uman (HPV) infectează selectiv epiteliul pielii şi al membranelor
mucoase. Aceste infecţii pot fi asimptomatice, pot duce la apariţia de nevi sau se
pot asocia cu diverse neoplazii benigne şi maligne.
Etiologie Papilomavirusurile aparţin genului Papillo-mavirus din familia
Papovaviridae. Sunt virusuri fără anvelopă,cu diametrul cuprins între 50 şi 55 mm,
cu o capsidă icosaedrică compusă din 72 de capsomere şi conţin un genom circular
de ADN dublu catenar, alcătuit din 7900 de perechi de nucleotide.Organizarea
genomului tuturor papilomavirusurilor este similară şi constă dintr-o regiune
timpurie (E), o regiune târzie (L) şi o regiune lungă de control (LCR). Tipurile deHPV
oncogenice pot imortaliza keratinocitele umane şi această activitate a fost atribuită
produselor genelor timpurii E6 şiE7. Proteina E6 mediază degradarea proteinei
supresoare tumorale p53 şi proteina E7 leagă produsul genei retinoblastomului.
Proteinele E1 şi E2 modulează replicarea ADN-ului viral şi reglează expresia genei.
Gena L1 codifică proteina majoră a capsidei, care reprezintă mai mult de 80% din
masa virionului. L2 codifică proteina minoră a capsidei. Determinanţii antigenici
structurali specifici în funcţie de tip sunt localizaţi pe suprafaţa virionului. Tipurile
de papilomavirus se deosebesc unul faţă de celălalt prin gradul omologiei secvenţei
de acid nucleic. Diferitele tipuri prezintă în comun mai puţin de 90%din secvenţele
lor ADN la nivelul lui L1. Sunt cunoscute mai mult de 70 de tipuri de HPV, iar tipurile
individuale sunt asociate cu manifestări clinice specifice (tabelul 190-1).HPV au
specificitate de specie şi nu au fost transmise pe culturi tisulare sau la animale
experimentale comune. Totuşi,HPV tipurile 1, 6, 11 şi 16 au fost obţinute în ţesuturi
umane implantate la şoarecele imunodeficient.

EPIDEMIOLOGIE
Există puţine studii de calitate asupra incidenţei şi prevalenţei nevilor pe grupuri de
populaţie umană bine definite. Verucile comune (verruca vulgaris) au fost
identificate la peste 25% din membrii unui grup populaţional,cu o prevalenţă
crescută la copiii mici. Verucile plantare (verruca plantaris) au de asemenea o
prevalenţă mare; ele sunt prezente mai ales la adolescenţi şi adulţi tineri.
Condiloamele acuminate(care se manifestă ca nevi anogenitali) reprezintă una din
cele mai comune afecţiuni cu transmitere sexuală în StateleUnite. Infecţia cu HPV
a colului uterin produce anormalităţi ale celulelor scuamoase, identificate la
examenul Papanicolau. Majoritatea infecţiilor cu HPV sunt transmise prin
intermediul contactului direct cu leziuni infecţioase. Atât contactul direct,cât şi
obiecte de uz comun joacă un rol în transmiterea nevilor cutanaţi nongenitali.
Traume minore la sediul inoculării pot facilita transmiterea. Papilomatoza
respiratorie recurentă la copiii mici este o afecţiune rară dobândită de la nivelul
infecţiei tractului genital matern; la adulţi contactul sexual orogenital poate
transmite boala. Infecţia cu HPV a fost cu tărie asociată cu dezvoltarea displaziei şi
cancerului colului uterin. Mai mult de 90% din cancerele cervicale conţin ADN ale
tipurilor oncogenice (cu risc înalt) de HPV cum ar fi 16, 18 şi 31. ADN-ul HPV este,de
asemenea, prezent în leziunile precursoare ale cancerului cervical, cunoscute ca
neoplazii cervicale intraepiteliale. Asemenea leziuni care conţin ADN-ul tipurilor
oncogenice de HPV au o probabilitate de progresie mai mare faţă de cele asociate
tipurilor cu risc scăzut, cum ar fi 6 şi 11. ADN-ul HPV este transcris în Ţesuturi
tumorale şi multe studii epidemiologice au confirmat relaţia dintre infecţia cu HPV
(cu sau fără cofactori) şi dezvoltarea cancerului cervical. InfecŢia cu tipurile de HPV
specifice a fost, de asemenea, asociatăcu carcinomul cu celule scuamoase şi
displaziile penisului,anusului, vaginului şi vulvei. La pacienţii cu epidermoplazie
veruciformă, cancerele cu celule scuamoase se dezvoltă frecvent la nivelul sediilor
infectate cu tipuri specifice de HPV, incluzând tipurile 5 şi 8.Studiile serologice
recente, implicând particule similare virusului ca antigene, au demonstrat o
prevalenţă modestă a anticorpilor printre pacienţii cu infecţii ale tractului genital
cu HPV.

MANIFESTARI CLINICE

Manifestările clinice ale infecţiei cu HPV depind de localizarea leziunii şi de tipul de

virus. Verucile vulgare apar frecvent pe mâini şi se prezintă sub forma unor papule
exofitice, hiperkeratozice, de culoare rozată până la maronii. Verucile plane sunt
frecvente la copii şi apar pe faţă, gât, piept şi zonele de flexie ale antebraţelor şi
picioarelor.Verucile anogenitale apar pe pielea sau suprafeţele mucoase din zona
genitală externă sau perianală. La bărbat sunt prezente frecvent la nivelul frâului
sau şanţului prepuţiului, dar pot afecta orice zonă a penisului. Sunt frecvente la
nivelul meatului uretral şi se pot extinde proximal. Verucile perianale sunt
frecvente la homosexuali, dar pot fi prezente şi la bărbaţi heterosexuali. La femei,
verucile apar mai întâi la nivelul introitusului posterior şi labiei adiacente. Apoi se
răspândesc şi la alte porţiuni ale vulvei şi afectează frecvent vaginul şi cervixul.
Aceste leziuni pot fi prezente în absenţa verucilor externe. Diagnosticul diferenţial
al nevilor anogenitali include condyloma lata din sifilisul secundar, molluscum
contagiosum,papilomatoza hirsutoidă (papulele peniene perlate), fibroepi-
telioamele şi o varietate de neoplasme mucocutanate benigne şi maligne.
Papilomatoza respiratorie a copilului mic poateameninţa viaţa şi se prezintă cu
disfonie, stridor sau detresă respiratorie. La adulţi boala este, în general, uşoară .
Pacienţii imunosupresaţi, în special cei ce au suferit un transplant de organ,
prezintă frecvent leziuni similare celor din pitiriasis versicolor, de la nivelul cărora
s-a extras ADN-ulvirusului papiloma de mai multe tipuri. Uneori, aceste leziuni pot
suferi o transformare malignă. La bolnavii infectaţi cu HIV, manifestările clinice ale
infecţiei cu HPV sunt severe,iar riscul de a dezvolta malignităţi cervicale şi anale
este mai crescut. Boala cu HPV la pacienţii cu infecţie HIV este dificil de tratat şi
frecvent prezintă recăderi. Epidermo displazia veruciformă este o boală autozomal
recesivă, rară, caracterizată prin imposibilitatea de a controla infecţia cu HPV.
Pacienţii sunt adesea infectaţi cu tipuri rare de HPV şi prezintă frecvent malignităţi
ale celulelor scuamoase,în special în zonele expuse la soare. Leziunile se aseamănă
cu verucile plane sau apar sub formă de macule similar celor din pitiriasis versicolor.
Complicaţiile verucilor sunt reprezentate de prurit şi sângerări ocazionale. Rar se
pot suprainfecta cu fungi sau bacterii. Aglomerările de dimensiuni mari pot induce
obstrucţii mecanice(de exemplu, obstrucţionarea tractului genital), în timpul
naşterilor. Displaziile colului uterin sunt în general asimptomatice până în
momentul dezvoltării carcinomului franc.

PATOGENEZĂ
Perioada de incubaţie a bolii cu HPV este, de obicei, de 3-4 luni, cu o limită de 1
lună până la 2ani. Toate tipurile de epitelii scuamoase pot fi infectate cu HPV, dar
mărimea şi aspectele diverselor leziuni sunt diferite în funcţie de localizare şi tipul
de virus. Replicarea HPV începe odată cu infectarea celulelor bazale. Odată cu
debutul diferenţierii celulare, ADN-ul HPV se replică şi este transcris. În final, virionii
sunt asamblaţi în nucleu şi sunt eliberaţi când sunt emise keratinocitele. Acest
proces este asociat cu proliferarea tuturor straturilor epidermice, cu excepţia
stratului bazal, şi determină acantoză, parakeratoză şi hiperkeratoză. Koilocitele,
celule rotunde mari cu nucleu picnotic, apar înstratul granular. Epiteliul normal
histologic poate conţineADN-ul HPV, iar ADN-ul rezidual după tratament poate fi
asociat cu recurenţa bolii.ADN-ul HPV episomal este prezent în nucleul celulelor
infectate în leziunile benigne determinate de virus.
Totuşi,în displaziile severe şi în cancere, ADN-ul HPV este de obicei integrat odată
cu desfacerea cadrelor de citire deschisă E1/ E2. Desfacerea conduce la un fenomen
de reglare pozitivă(upregulation) a E6 şi E7 şi la interferarea secundară cu
proteinele supresoare ale celulei tumorale. Răspunsul de apărare al gazdei la
infecţia cu HPV este puţin înţeles şi corelaţiile imune privind protecţia faţă
deinfecţie şi rezoluţia bolii nu au fost stabilite. Deoarece pacienţii cu defecte în
răspunsul imun mediat celular, inclusiv primitorii de transplante şi pacienţii cu
infecţie HIV, dezvoltă frecvent o boală severă cu HPV, acest răspuns este probabil
important pentru controlul replicării virale. Studiile histologice care au pus în
evidenţă un infiltrat limfocitar epidermic la nivelul nevilor în curs de rezoluţie
sugerează faptul că imunitatea locală poate fi deosebit de importantă în vindecarea
afecţiunii. Infecţia cu HPV poate, de asemenea, declanşa un răspuns serologic şi
anticorpii împotriva capsidei virale au fost puşi în evidenţă în serul pacienţilor cu
nevi anogenitali, cutanaţi şi cu papilomatoză respiratorie. Anticorpii anti-proteine
ale regiunii E, cea mai notabilă fiind E7, au fost depistaţi la unele paciente cu
carcinom cervical. Studiile vaccinale la animale au evidenţiat că producţia de
anticorpi neutralizanţi poate fi asociată cu protecţia faţă de infecţia cu
papilomavirus.

DIAGNOSTIC
Majoritatea verucilor sunt vizibile cu ochiul liber şi pot fi diagnosticate corect pe
baza examenului fizic şi anamnestic. Colposcopia are un rol important îN
identificarea leziunilor vaginale şi de cervix şi este utilă şi în diagnosticul infecţiei cu
HPV cu localizare orală şi cutanată. Examenul Papanicolau al descuamaţiilor
cervixului poate evidenţia adesea prezenţa infecţiei cu HPV. Leziunile persistente
sau atipice trebuie supuse unui examen biopsic, fiind cercetate prin metode
histologice obişnuite. Cele mai sensibile şi specifice metode de diagnostic
virusologic necesită utilizarea tehnicilor ca reacţia de polimerizare în lanţ sau testul
de captare hibridă pentru a detecta acizii nucleici ai HPV şi pentru a identifica
tipurile specifice de virus. Tehnicile serologice pentru diagnosticarea infecţiei cu
HPV sunt în curs de perfecţionare şi nu sunt încă larg răspândite.

TRATAMENT
Decizia privind iniţierea terapiei trebuie făcută având în vedere informaţia că
modelele de tratament disponibile curent nu sunt complet eficiente şi unele
prezintă efecte adverse semnificative. În plus, tratamentul poate fi costisitor şi
multe din leziunile determinate de HPV se remit spontan. Formele de tratament
utilizate frecvent sunt criochirurgia, aplicarea de agenţi caustici, excizia
chirurgicală, electrocauterizarea,ablaţia cu laser. Au fost utilizată şi terapia cu
antimetaboliţi,cum ar fi 5-fluorouracil. Ambele metode au dus însă frecvent la eşec
sau recăderi. Criochirurgia este tratamentul iniţial de elecţie pentru condiloamele
acuminate. Pot fi de asemenea utilizate şi preparate de podofilină, în aplicaţii
locale, ca şi preparate de podofilotoxină. Diverse preparate de interferon au fost
utilizate, cu rezultate modeste, în tratamentul papilomatozei respiratorii şi al
condiloamelor acuminate. Un inductor de interferon aplicat topic, imiquimod, pare
să prezinte beneficii în tratamentul condiloamelor acuminate. Diagnosticul şi
abordarea displaziilor anogenitale şi a verucilor interne anogenitale necesită
pricepere şi resurse speciale şi pacienţii cu astfel de leziuni trebuie îndrumaţi spre
un specialist calificat. În prezent nu sunt disponibile nici un fel de metode eficiente
pentru prevenţia infecţiei cu HPV altele decât evitarea contactului cu leziuni
infecţioase. Metodele de contracepţie de tip barieră pot fi de ajutor în prevenirea
transmiterii condiloamelor acuminate şi a altor boli asociate HPV ale tractului
genital. Nu există un tratament propriu zis al infecţiei genitale cu HPV. La
majoritatea femeilor infecţia se vindecă singura, datorita acţiunii sistemului
imunitar .Tra tamentele disponibile pentru infecţia genitala cu HPV se adreseaz ă
modifi cărilor de la nivelul tegumentelor şi mucoaselor cauzate de infecţia HPV,
cum ar fi condiloamele,leziunile
 precanceroase de la nivelul colului uterinsaucancerul de col uterin. Tratamentul
condiloamelor genitale (vegetatii)Condiloamele genitale (vegetatiile) pot fi tratate
cu:
Imiquimod cremă (Aldara)
soluţie antimitotică de Podofilină 20 %
soluţie de Podofilox 0.5 %
5-Fluorouracil 5 % cremă
Acid tricloracetic Podofilina şi Podofilox-ul sunt contraindicate în sarcină deoarece
sunt absorbite la nivelul pielii şi pot cauza malformaţii fetale.
De asemeni, 5-Fluorouracil este contraindicat în sarcină.
Condiloamele mici pot fi îndepărtate prin următoarele metode:
criochirurgie (îngheţare)
electrocauterizare (ardere)
tratament laser
Condiloamele mari care nu răspund la alte terapii pot fi îndepărtate chirurgical.
Toate metodele terapeutice menţionate pot îndepărta leziunile, dar nu elimină
virusul din organism.Acesta poate fi eliminat exclusiv prin acţiunea sistemului
imunitar. Deoarece virusul persistă în organism,condiloamele recidivează
deseori după tratament.

Vaccinul impotriva HPV

Vaccinul HPV reprezintă primul vaccin creat pentru prevenire a cancerului de col
uterin,leziunilor genitale precanceroase şi condiloamelor genitale datorate HPV.
Vaccinul mimează boala şi creează rezistenţă. NU este un vaccin cu virus viu sau
virus inactivat, prin urmare nu prezinta nici un risc.
Vaccinul previne infectarea cu patru tipuri de HPV: 6, 11, 16 şi 18.Efectele
secundare ale vaccinului sunt minore şi inconstante: subfebrilitate, înroşirea sau
iritaţia pielii la locul injecţiei. Vaccinul este eficient în proporţie de 95-100 %
împotriva tipurilor HPV 6, 11, 16 şi 18.Indicaţiile absolute de administrare ale
vaccinului sunt fetele şi femeile cu vârste cuprinse între 9- 26ani. Este ideală
administrarea vaccinului înaintea debutului vieţii sexuale. Studiul rolului
carcinogenic al virusului papilloma uman (HPV) continuă să reprezinte principalul
domeniu de cercetare al biologiei moleculare a cancerului cervical.
Aceste cercetări au o reală semnificaţie practică, cancerul cervical reprezentând a
doua malignitate ca frecvenţă la femei, la nivel mondial. În ţările în curs de
dezvoltare, cancerul cervical rămâne de multe ori cea mai frecventă formă de
cancer la femei, constituind până la 25% din cancerele genitale feminine..
Consideraţiile teoretice despre posibilitatea unei asocieri între HPV şi cancerul de
col uterin datează de la sfârşitul anilor ’70 .
Cele peste 100 de tipuri de HPV izolate şi studiate au fost împărţite în trei mari
grupe. Cel de-al treilea grup, care cuprinde mai mult de 40 tipuri de tulpini HPV,
infectează predominant tractul anogenital. Proteinele capside L1 şi L2 au fost
depistate în proporţii mari în condiloma acuminata şi în LSIL şi în cantităţi mici în
HSIL (leziuni intraepiteliale scuamoase de grad înalt) şi carcinoamele cervicale.
Virusul papilloma alterează procesele normale de diferenţiere programată
observate la nivelul keratinocitelor. Se consideră că locul iniţial al infecţiei HPV este
reprezentat fie de celulele bazale, fie de celulele primitive basal-like ale epiteliului
imatur, aspect care se datorează prezenţei unor receptori specifici pentru HPV de
pe celulele bazale.
Un potenţial receptor, localizat pe celulele bazale ale epiteliului stratificat scuamos
este reprezentat de familia de integrine ce conţin alfa6 integrina, în complex cu
integrina beta1 sau beta2 [11]. HPV poate exista în celule bazale în două stări
biologice diferite.
Una este infecţia neproductivă (latentă), în care ADN HPV continuă să habiteze în
celulele bazale, fără a fi produşi virionii infecţioşi. Cealaltă formă de infecţie HPV
este infecţia virală productivă, în care replicarea ADN viral apare independent de
sinteza ADN cromozomial al celulei gazdă. Această replicare independentă produc
mari cantităţi de ADN viral, rezultând virioni infecţioşi. Replicarea ADN viral are
locredominant în celulele straturilor superficial şi intermediar ale epiteliului
stratificat nuamos. Pe măsură ce celulele epiteliale infectate se maturează şi se
deplasează spre suprafaţa epiteliului, factorii transcripţionali de diferenţiere
specifici, derivaţi celular, produşi de către epiteliu stimulează producerea
proteinelor capsidei virale. Acest proces ermite să se formeze mari cantităţi de
virioni intacţi şi produce efectele citopatice caracteristice ale infecţiei HPV, care pot
fi detectate citologic şi histologic (acantoza, vacuolizarea citoplasmatică,
koilocitoza, multinucleerea şi atipiile nucleare) . Majoritatea femeilor active sexual
dezvoltă infecţii HPV tranzitorii, cu o durată relativ scurtă de timp, în final o mare
parte devenind ADN HPV negative. Doar o mică proporţie din femeile expuse la HPV
vor prezenta infecţie persistentă, cu niveluri detectabile de ADN HPV în epiteliul
genital. Aceste femei aparţin categoriei infectate cu tulpini high risk şi care, prin
infecţia persistentă, prezintă riscul de a dezvolta carcinom cervical invaziv. Se
consider că un rol important în evolutia unei infecţii HPV îl au tipul viral şi factorii
imunologici . Proteina capsidă L1 a HPV este considerată a fi ţinta majoră a
răspunsului imun celular în leziunile scuamoase intraepiteliale cervicale [14]. Având
în vedere cele expuse, scopul studiului de faţă a fost evaluarea imunoexpresiei
proteinei capside L1 a tulpinilor high risk (HR) a HPV în leziunile scuamoase de grad
scăzut şi înalt (LSIL şi HSIL), în contextul progresiei acestora spre malignitate.