Boala non-alcoolica a ficatului gras (NAFLD) in sindromul metabolic si tipul 2 de D.M.

-printre bolile noi descoperite in inceputul mileniului 2

-expresie hepatica pentru asa zisul sindrom metabolic
-din cauza epidemiei de O. , D.M. Si boli metabolice, NFALD si NASH sunt probabil cele comune
boli hepatice

Epidomologia si natura, istoria NAFLD

-leziuni histologice ale steatohepatitei
-factori de risc: complicatii ale I.R.
-o semiologie cauzala a I.R.

NAFLD
-spectru histologic a ficatului deteriorat
-din simple steatoze, la fibroze si ciroze avansate
-indivizi fara un consum relevant al alcoolului <20g/zi

NASH
-stagiu intermediar al progesiei de la steatoza la ciroza
-histologic: -steatoza
-infiltrari de celule inflamatorii
-necroze
-fibroza progesiva-> ciroza si stagiu final

NAFLD – nu ajunge in stagiu final

NASH- e in crestere pe fibroze hepatice
-20-30% din cazuri au semne histologice de fibroza, inflamatii si necroze -->> risc mare pentru :
ciroze, insuficienta hepatica terminala, carcinom hepatocelular

NAFLD – def. - acumulari de grasime in ficat in absenta consumului de alcool excesic <20g/zi
 orice alta specificatie a steatozei hepatice

a. Origine primara – etiologia nu este pe deplin inteleasa

 legata strict de prezenta I.R.
 Apare ca parte initiala a M.S.
 Acompaniaza O. , D.M. Type 2, DLP

b. Secundara – nutritia->malnutritia, pierderile de greutate rapida

 Metabolice-> abetalipoproteinemia, lipodistrofia
 glucocorticoizi indusi, methotrexat, chimioterapie, tamoxifen
 alte conditii – diverticulita jejunala cu bacterii supracrescute, boala intestinului inflamat.

Dpr.-deobicei prin u.s.- steatoze severe si moderate

 doar cand grasimea din ficat excede 33% la biopsie
 mai multe tehnici senzitive
 MR imagistica si spectroscopie
 cheltuieli si lipsa de feazibilitate in populatia larga

AASLD – diagnoza NAFLD la acumularea de grasime in ficat pentru cel putin 5-10% prin greutate-
>biopsie la ficat
79% si 55% dintre pacientii cu NAFLD – nivel de aminotransfereza normal – enzimele hepatice
foarte subestimate de prelevarea NAFLD
Leziunile hepatice trebuie evaluate la pacientii cu rezistenta la insulina
Steatoza induce independent IR hepatic

Ficatul Gras este asociat cu defecte in actiunea insulinei, independent de obezitate la oamenii
normali

Continutul ficatului gras: un determinant major de insulina necesar in diabet

N=20 tip2 stabil, tratament diabetic cu insulina Pts
-60% din variatiile de doze de insulina zilnica au fost atribuite variatiei de cantitate de grasime din
ficat
-% din ficatul gras a fost corelat cu reducerea productiei supresiei glucozei hepatice prin insulina

Pacientii NAFLD prezinta cresteri subclinice a aterosclerozei comparativ cu non-steatoza indiviuala

-CVD este a2-a cea mai comuna cauza a mortii in NAFLD
-monoterapia hepatica -> steatoza, necroza hepatocelulara, inflamatii
-I.R. -> obezitate, D.M. De tip2, DLP
-NAFLD- componenta a M.S. -> creste riscul bolilor coronariere si complicatiile C.V.

Grosimea media intima a carotidei mari in NAFLD

-impartita prin grasime viscerala si ser TG
Prelevanta mai mare a placilor carotidiene in NAFLD
-independent de BMI, diabet, fumat si profilul lipidic

FFAs – crescuta la pacientii cu O., D.M. Tip2, H.S., C.V.D.

-disfunctii miocardice, proaritmie
M.S.- ficatul elibereaza factori pro-aterogenici, fribrinogen, PAI-1, si alte proinflamatoare cytokine

-leziunile hepatice trebuie evaluate la pacientii cu rezistenta la insulina

-steatohepatita agraveaza complicatiile fenotipice celor cu rezistenta la insulina
-steatohepatita creste mortalitatea in cazul bolilor de ficat ( ciroza/ cancer hepatic)

Adipokinele in Steatohepatita non-alcoolica: de la Patogeneza la implicatii, diagnostic si terapie

Cytokinele joaca un rol de pivot in patogeneza si severitatea NAFLD
-stratul adipos – organul endocrin – rol important in energia homeostazie
-produsele sale metabolice:adipokinele, local, periferic, efecte centrale
Hypertrofia adipocitelor -> elibereaza chemokine -> recruteaza macrofragi -> elibereaza citokine
inflamatorii
-stimulari inflamatorii
-suprima adipokinele inflamatorii
Rana hepatica -> majoritatea adipokinelor sunt deaseamenea produse si secretate de hepatocite
1.Adipokinele – lectina, adiponectina, resistina, TNF-a, IL-6,iar noi descoperite – visfatina si RBP4

Problema primara in NASH -> acumularea de trigliceride in ficat ca rezultata a IR

HyperINS.- cresterea glucozei si a lipogenezei, inhibarea lipolizei in tesutul adipos
-cresterea acizilor sintetici in ficat -> acumularea de lipide in hepatocite
-cresterea stresului oxidativ cu hepatocite

2.Leptina-cresterea R.I.-> cresterea steatozei

-rol proinflamator -> mediator a fibrozelor ficatului

3.Adiponectina- secretata de adipocite = adipokine anti-inflamatorii

  scaderea grasimii corporale
 imbunatateste sensibilitatea insulinei hepatice si periferice
 invers asociata cu BMI si IR
Inductia de adiponectina -> actiune protectiva a grasimii saturate din ficat

4.TNF-a – asociata cu obezitate si IR , actiunea profibrotica a TNF-a este mediata – se activeaza

celulele Kupffer

5.Resistina – adipokina recent descoperita; secretata de tesutul adipos si macrofragi;

 actiune proinflamatorie
 stimuleaza TNF-a si IL-12
 regularizeaza secretia de IL-6 si IL-1BETA

6.IL-6 – actiune hepatoprotectiva -> scaderea stresului oxidativ -> prevenirea disfunctiei
mitocrondice

7.Alte citokine- RBP4 secretat de testutul adipos si duce la cresterea I.R.

-visfatina -> imitarea efectelor de insulina, prin activarea receptorilor de insulina

Implicatii terapeutice
!!! Adipokinele sunt jucatori keye in patogeneza si progresia NAFLD

Folosirea medicamentelor targetand imediat adipokinele

a. Pentoxifylinne – inhibator de tnf-a
b.Infliximab- blocator de tnf-a
c.Pioglizatone – imbunatateste leziunile NASH
d.Tocilizumab – receptor anticorp de IL-6

Ficatul gras->prezice dezvoltarea de –IFG

-T2DM, indiferent de BMI

Afectiunile ficatului la varstnici

Raspandirea steatozei in randul populatiei evaluate cu ultrasunete este de aproximativ 20-30%
Raspandirea este in crestere o data cu inaintarea in varsta atingand varful de 62,8% la femei si
59,5% la barbati intre 46-75 de ani in populatia de rand al Italiei centrale
Peste 75 de ani: raspandirea ficatului gras scade
=>efect al mortalitatii determinat de M.S.
10-15% din pacienti->fibroza avansata,ciroza,HCC

Populatie de studiu: regiunea Olmsted(Minnesota)

NAFLD:mortalitate simnificativ de ridicata fata de asteptari
-mortalitatea a fost independent asociata cu :
-varsta
-diabet
-ciroza
-risc ridicat pentru NAFLD
-consum ridicat de bauturi racoritoare&carne
-diete cu grasimi si calorii ridicat
Tratament NAFLD: preventie decat tratament
Preventie: -copiii de scoala primara
-scadere in greutate treptata-asemenea si varstnicii
Identificare si tratament al complicatiilor metabolice in obezitatea pedriatica
Populatia pedriatica->O.->I.R., tipul 2 D.M.,hiperlipidemie, HTA,PCOS ,NASH
Obezitatea pedriatica: tripla in ultimii 25 de ani
-16% fete
-18% baieti
+supraponderali:-32%fete
-35% baieti
-pana la 90%din copiii NAFLD sunt O.W sau O.
-IR in crestere
-creste T.G.,dislipidemia profilului lipidic
-HTA
Corelatii directe: numarul componentelor al M.S.
-nivelul transaminazelor crescut cu mai multe fibroze in biopsie
->copiii chinezi obezi cu ALT crescut&steatoza ficatului u.s.-control de grup
Scade BMI, AST,ALT,I.R. ->tabere de vara
-vit E
Modificarile dietetice nu vor echivala cu scaderile de greutate=> scade BMI=>scade NAFLD
Antioxidanti :->vit. E(α-tocoferol/D-alpha)
Study: NO.s.s. diferente intre vit. E, vit.C, placebo
-dieta+2 fold(??) creste vit.E=>scade ALT=>scala larga de studiu
Activatori de insulina: -pioglitazona
-metformina
Doar metformina->potrivita pentru uzul copiilor
Schwimmer et al.-10 copii obezi cu NAFLD prin biopsie->Met.500 mgx2=S.S. scade
AST,ALT,ficatul gras,IR
Nobili et al.-28 de copii NAFLD-> Met.1,5 g/zi+interventie in stilul de viata
Ambele grupuri=>scadere in greutate simnificativa, ALT imbunatatit, AST ,ficatul gras
Alti medici: acid ursodeoxycolic- ineficient in monoterapie
-Pentoxyfilline-reduce productia de TNF-α- promitator

NAFLD in O. pedriatic
Acum :NAFLD- cea mai comuna cauza al bolilor ficatului in copilarie
NHANES-1999-2004 -8% copiii din US cu varsta intre 12-19
-cresc enzimele ficatului in absenta altor cauze
-predispozitii -copiii mexico-americani
-genul masculin
9.6%- 2-19 ani-autopsie
Tineri obezi – 14-24%

Tratament – nu exista imbunatatiri concludente pentru NAFLD

-Interventii in stilul de viata – scaderea in greutate
-Componente cheie- cu cat mai mare scaderea in greutate , cu atat mai mare reducerea de nivel ALT
-antioxidanti- vit E, Metformin -> rezultate mixte
Concluzii-pierderea in greutate prin schimbarea stilului de viata, fara scaderi in greutate rapide si
extreme ==>> agravarea fibrozei

Rezistenta la insulina si neurodegenerarea : rolul obezitatii, tip 2 de diabet mellitus si steatohepatita

non-alcoolica

Imbatranirea-> cel mai puternic factor de risc pentru A.D.

T2DM, conditii dyslipidemice – cofactori pt A.D.
-deterioarare cognitiva usoara MCI
-dementa
==>>
-hyperglicemie cronica
-IR
-stres oxidativ
-acumulari de A.G.E.P.
-cresterea cytokinelor proinflamatorii
-boli microvasculare

Ceramide – IR
-inflamatii
-o. stress
-moarte celulara
S.H. -> crestea hepatica si viscerala a productiei de ceramide -> degradarea cognitiva si
neurodegenerare
S.H.+ I.R. Periferic -> neurodegenerare si neuroinflamare a axei ficat-creier prin ceramide ce pot
trece de BBB
==>> Insulina – agenti sintetizatori – masuri dietetice -> scaderea MCI, AD

Este miscarea un tratament eficient pentru NASH?

 scaderea greutatii este eficienta in cateva incercari controlate, la nevoie si cu operatie
bariatrica
Scheletul muschilor este integrat cu energia homeostaziei => imbunatatirea conditiei fizice este
strans legata de imbunatatirea metabolismului hepatic
Concluzii- NASH- dieta , exercitii de pierdere a greutatii
Dovezi care sa sustina rolul exercitiilor, independent de pierderea greutatii:
-durata mai lunga a activitatii fizice
 intensitatea si cantitatea sunt necunoscute
 sanatate de baza a ficatului
Rolul protectiv a cafelei in NAFLD
-bautorii de cafea normali – disociati si sanse scazute a cancer la ficat-creier
-consum mai maricel – scade riscul de carcinom hepatic
2 cani pe zi scade riscul cu 43%
Ipoteza: unele ingrediente a cafelei ar putea proteja impotrica cirozei si a cirozei alcoolice
!!! CAFEAUA NU ALTE BAUTURI CU CAFEINA!!!
Bautul de cafea in NAFLD este invers asociat cu depunerile de grasimi in ficat si
supraponderabilitatea
Concluzie: un posibil favorabil consum al cafelei in NAFLD, similar cu raporturile din carcinomul
hepatic, ciroza si mediatizat de I.R.

Tratamente:
Tratament famaceutic pentru NASH:
– cresterea sensibilitatii insulinei si hepatoprotectoare
10-15% NASH -> C.H. (cc)
Hussein&all: 14 pac. = L.B. Inainte si dupa tratament cu 6 luni sau orlistat 120 mg tid
rezultate- 70% reducerea infiltratiilor hepatice
-22% imbunatatirea inflamatiilor cu 2 grade
-50% imbunatatirea imflamatiilor cu 1 grad

Pierderea greutatii prin metode chirurgicale –> operatie bariatrica; bypas gastric Roxu-en-Y,
gastroplastie, bandaj gastric ajustabil laparoscopic -> de obicei imbunatateste steatoza, uneori
regreseaza ciroza.
Cea mai eficientea procedura este cea bariatrica.

Agenti de insulina sintetica

TZD: pioglizaton si rosiglizaton
-creste oxigenarea acizilor grasi
-scade productia de acizi grasi din ficat
 imbunatateste R.I.-periferic, dar si in ficat

Efecte secundare – usoara crestere in greutate

-edeme a extremitatilor joase
-posibila crestere a riscului cardiac( rosiglizaton)

Agenti de scadere a lipidelor

Statina – poate da hepatotoxicitate
-rar – folosirea statinei in cazul bolilor hepatice compensate este sigura
Fibrates: pio., un protagonist PPAR-Y cu varful in activitatea PPAR-a, aratand cateva beneficii in
NAFLD-> posibil ca fenofibroza sa aiba beneficii de asemenea

Antioxidanti
Stres oxidativ – a 2-a varianta in patogeneza NAFLD

Agenti cytoprotectivi
UDCA – folosit in ciroza biliara primara, si in colangita sclerozanta primara
conditii: - dieta
-vitamina E
-lecitina , silimarina, beta-caroten

Agenti Anti-TNF
acesti agenti imbunatatesc necroza, imflamatiile si fibrozele cauzate de adipokinele pro-inflamatorii
TNF-a
Pentoxifyline – xantina derivata care afecteaza vascozitatea sangelui,
-tratament al cladudicatiei
 reduce TNF-a
 imbunatatiri ale transaminazelor

Tratament Novel
ARB(Iosartan)-telmisartan-> stimulator PPAR-y
-irbesartan -> stimulator PPAR-y-> sintetizarea insulinei