Aspirina în doze mici pentru prevenirea

recurentei tromboembolismului venos

Timothy A. Brighton, M.B., B.S., John W. Eikelboom, M.B., B.S., Kristy Mann, M.Biostat., Rebecca Mister,
M.Sc., Alexander Gallus, M.B., B.S., Paul Ockelford, M.B., Harry Gibbs, M.B., Wendy Hague, Ph.D., Denis

N Engl J Med november 22, 2012; 367:1979-87. DOI: 10.1056/NEJMoa1210384 vol. 367,
no. 21

Adaptat de Dumitru Diana Georgiana, seria 12, grupa 105

Abstract

Introducere
Pacienții care au avut un prim episod de tromboembolism venos neprovocat au un risc ridicat
de recurență după întreruperea tratamentului cu anticoagulante. Aspirina poate fi eficientă în
prevenirea recurenței tromboembolismului venos.

Metode
S-au repartizat aleatoriu 822 de pacienți care au efectuat terapia initiala anticoagulanta dupa
un prim episod de tromboembolism venos neprovocat pentru a primi aspirină, la doză de 100
mg pe zi sau placebo timp de până la 4 ani. Obiectivul principal a fost recurența
tromboembolism venos.

Rezultate
În timpul unei perioade mediane de urmărire de 37,2 luni, tromboembolismul venos a avut
recurența la 73 din 411 pacienți cărora li s-a administrat placebo și la 57 din 411 pacienți
cărora li s-a administrat aspirina (o rată de 6,5% pe an față de 4,8% pe an, raportul de risc cu
aspirina, 0,74, intervalul de încredere de 95% [CI], 0,52 până la 1,05; P = 0,09). Aspirina a
redus rata celor doua rezultate compozite secundare prespecificate: rata de tromboembolism
venos, infractul miocardic, accidentul vascular cerebral sau decesul cardiovascular a fost
redus cu 34% (o rată de 8,0% pe an cu placebo față de 5,2% pe an cu aspirină; raportul de risc
cu aspirina, 0,66; 95% CI, 0,48 până la 0,92; P = 0,01) și rata de tromboembolism venos,
infarctul miocardic, accident vascular cerebral, sângerare majoră sau deces din orice cauză a
fost redus cu 33% (rata de risc, 0,67; CI 95%; 0,49-0,91; P = 0,01). Nu a fost o diferenta
semnificativă între grupuri în episoadele de sângerare majoră sau nonmajora relevante din
punct de vedere clinic (rata de 0,6% pe an cu placebo față de 1,1% pe an cu aspirină, P =
0,22) sau evenimente adverse grave.

Concluzii
În acest studiu, aspirina, comparativ cu placebo, nu a redus în mod semnificativ rata de
reaparitie a tromboembolismului venos dar a avut un rezultat semnificativ in reducerea
intervalului evenimentelor vasculare majore, cu un beneficiu clinic net îmbunătățit. Aceste
rezultate demonstrează dovezi anterioare privind un beneficiu terapeutic al aspirinei atunci
când este administrat pacienților după terapia anticoagulantă inițială pentru un prim episod de
tromboembolism venos neprovocat.
Introducere

Pacienții care au prezentat un prim episod de tromboembolism venos neprovocat

prezintă un risc ridicat de recurență după întreruperea terapiei anticoagulante.1-4 Tratamentul
pe termen lung cu un antagonist al vitaminei K este foarte eficient în prevenirea recurentei
tromboembolismului venos, în timpul tratamentului5, dar nu s-a demonstrat că îmbunătățește
supraviețuirea, este asociat cu un risc substanțial crescut de sângerare și este inconvenient
pentru pacienți.6-10 Asadar, mulți pacienți care au avut un prim episod de tromboembolie
venoasă neprovocată întrerup terapia anticoagulantă după 3 până la 6 luni, în ciuda
recomandărilor de prelungire a tratamentului.5 Doza mică de aspirină este un tratament
simplu, ieftin și disponibil pe scară largă, care este eficient pentru prevenirea evenimentelor
vasculare arteriale și pentru prevenirea primară a tromboembolismului venos la pacienții
chirurgicali cu risc sporit.11-13 Aspirina poate fi, de asemenea, eficientă în prevenirea
recurenței tromboembolismului venos după un prim eveniment.14

Obiectiv

Obiectivul studiului a fost sa evalueze eficacitatea dozelor mici de aspirina comparativ

cu placebo in prevenirea recurentei tromboembolismului venos la pactienti care au luat initial
tratament cu warfarina dupa primul episod de tromboembolism venos.
 Designul studiului

Metodologie

Studiul aspirinei pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent (ASPIRE) a

fost un studiu dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, privind utilizarea de aspirină în doze
mici la pacienții care au avut un tromboembolism venos neprovocat și care au efectuat terapia
anticoagulantă inițială. Pacientii care care au terminat terapia anticoagulanta le-a fost
repartizata aleator aspirina, la o doza de 100 mg zilnic sau placebo; randomizarea a fost
efectuată printr-un sistem central de randomizare online, cu stratificare în funcție de centru și
durata terapiei inițiale anticoagulante orale (≤26 săptămâni sau> 26 de săptămâni). Aspirina
enterosolubila, în tablete de 100 mg, și placebo in egala masura, au fost oferite gratuit de
către Bayer Healthcare Pharmaceuticals; compania nu a mai jucat alt rol în studiu și nu a fost
implicată în colectarea sau analiza datelor sau în pregătirea manuscrisului. Pacienților li s-a
cerut să ia un comprimat zilnic timp de cel puțin 2 ani. Durata maximă a tratamentului a fost
ulterior limitată la 4 ani.

Pacienti

Pacienții de sex masculin și de sex feminin au fost eligibili pentru includere dacă aveau
vârsta de cel puțin 18 ani și au avut un prim episod neprovocat diagnosticat cu tromboză
venoasa profunda, care implică vena poplitee sau mai multe vene proximale sau o embolie
pulmonară acută. Tromboembolismul venos a fost considerat a fi neprovocat în cazul în care
a apărut în absența următoarelor factori de risc tranzitorii în cursul ultimelor 2 luni:
imobilizarea la pat pentru mai mult de o săptămână, intervenții chirurgicale majore, traume
care necesită ghips, sarcină sau sau perioada post natala și utilizarea pilulei contraceptive
orale sau a terapiei de substituție hormonală. A fost necsar ca toti pacienții să fi efectuat
terapia anticoagulantă inițială cu heparină urmată de warfarină (sau un anticoagulant
alternativ eficient). Durata terapiei inițiale de anticoagulare trebuie să fie între 6 săptămâni și
24 de luni; cu toate acestea, sa recomandat menținerea unei tinte internationale de
normalizare cu o ratie de 2 la 3 cu terapia cu warfarină timp de 6 până la 12 luni.
 Pacienții nu au fost eligibili pentru includere în cazul în care primul episod neprovocat
de tromboembolism venos a avut loc cu mai mult de 2 ani înainte de înscriere; dacă au avut o
indicație sau contraindicație pentru utilizarea aspirinei, a altor terapii antiplachetare sau a
unui medicament antiinflamator nesteroidian; dacă au avut o indicație pentru terapia
anticoagulantă orală continuă; sau dacă au alte probleme medicale care ar interfera cu
participarea la studiu sau ar limita speranța de viață.

Follow-up

Pacienții au participat la vizite de urmărire la o lună și la 6 luni după randomizare și la fiecare 6

luni după aceea și au fost contactați prin telefon sau e-mail la o perioadă de 3 luni între vizite. Toți
pacienții care au fost înscriși după un prim episod de tromboză venoasă profundă neprovocată au fost
supusi la o examinare cu ultrasunete în decurs de o lună după randomizare, pentru a determina dacă
există tromboze reziduale, pentru a distinge între tromboza reziduală și recurența trombozei în
evaluările ulterioare. Pacienții au fost instruiți să raporteze imediat la centrul lor de studiu dacă s-au
dezvoltat simptome sugestive pentru recurența tromboembolismului venos, sângerare, efectele
adverse ale unui medicament de studiu sau alte modificări semnificative din punct de vedere clinic.
Informațiile pentru fiecare pacient au fost incluse până la 4 ani după înscriere sau până la vizita finală
planificată, oricare dintre acestea a intervenit mai întâi. Ultima vizită a fost programată pentru fiecare
locatie în primul trimestru al anului 2012, după ce a fost luată decizia de a închide procesul.

Masuratori finale

Rezultatul principal al studiului a fost reapariția tromboembolismului venos, definit ca

un compozit de tromboză simptomatică, confirmată obiectiv, de embolie pulmonară nonfatală
sau de embolie pulmonară fatală. Rezultatele secundare prespecificate au fost evenimente
vasculare majore (compozit de tromboembolism venos, infarct miocardic, accident vascular
cerebral sau moarte cardiovasculară) și o măsură a beneficiului clinic net (o reducere în rata
compozitului de tromboembolism venos, infarct miocardic, accident vascular cerebral, sau
moarte din orice cauză). Riscul trombozei arteriale și al decesului cardiovascular este crescut
la pacienții cu tromboembolism veno-provocat15, 16; aceste evenimente au fost incluse ca
rezultate secundare, deoarece sunt importante din punct de vedere clinic și sunt susceptibile
de a fi influențate de terapia cu aspirină. Diagnosticul unei recurențe a tromboembolismului
venos a determinat prezența unor noi simptome și dovezi obiective privind imagistica
adecvată a trombozei noi, care nu a fost identificată la imagistica anterioară (așa cum este
detaliat în protocolul de studiu). Embolismul pulmonar a fost considerat a fi cauza morții
dacă a fost confirmat la autopsie sau dacă moartea a fost precedată de o recurență a trombozei
simptomatice a venei profunde sau a emboliei pulmonare, iar cauza morții nu a putut fi
atribuită unui diagnostic alternativ. Toate episoadele de tromboembolism venos, infarctul
miocardic și accidentul vascular cerebral și cauzele decesului au fost soluționate de un
comitet independent de evaluare a rezultatelor, ai cărui membri nu erau conștienți de
misiunile de grup.

Rezultatul principal de siguranța a fost sângerarea, fie sângerare majoră, fie clinic
relevantă, non-majora. Sângerarea majoră a fost definită ca o sângerare manifestă care a fost
asociată cu o scădere a hemoglobinei de cel puțin 2 g pe decilitru sau care a necesitat
transfuzia a 2 sau mai multe unități de sânge, a implicat un loc critic (de exemplu sângerare
retroperitoneală sau intracraniană) necesare chirurgicale intervenția sau contribuția la moarte.
Episoadele de sângerare care nu îndeplinesc definiția sângerării majore au fost considerate
relevante din punct de vedere clinic numai dacă au determinat întreruperea tratamentului
pentru mai mult de 14 zile. Având în vedere că planurile au dezvoltat o prioritate pentru
reunirea ulterioară a rezultatelor studiului ASPIRE și a studiului Warfarin și Aspirin
(WARFASA) 14, protocoalele celor două studii au fost armonizate prospectiv pentru a se
asigura că tratamentele randomizate au fost identice și că criteriile de eligibilitate și definițiile
rezultatelor au fost similare.

Study Oversight - Supravegherea studiilor

Protocolul de studiu a fost scris de membrii comitetului executiv al procesului și a fost

aprobat de comitetul de etică al Universității din Sydney, precum și de comitetele de etică din
fiecare locatie participanta. Consimțământul informat în scris a fost obținut de la toți pacienții
înainte de a fi randomizați. Datele clinice au fost colectate din formularele de raportare
electronică a cazurilor cu utilizarea unei baze de date clinice InForm (Oracle). Centrul de
studii clinice al Consiliului Național pentru Sănătate și Cercetare Medicală (NHMRC) a fost
responsabil de colectarea, întreținerea, integritatea și confidențialitatea tuturor datelor.
Comitetul executiv a fost responsabil pentru toate aspectele legate de desfășurarea studiului.
Un comitet independent de monitorizare a siguranței și datelor a analizat evoluția tuturor
aspectelor studiului, inclusiv datele privind siguranța, și a fost facut anual. Toate
evenimentele primare și secundare au fost adjudecate de un comitet de evaluare independentă
a evenimentului, al cărui membri nu au fost conștienți de sarcinile de grup. Planul de analiză
finală și adjudecarea tuturor evenimentelor primare și secundare au fost finalizate înainte de
divulgarea rezultatelor în funcție de atribuțiile grupului. Analiza a fost efectuată la Centrul de
studii clinice NHMRC. Prima schita a manuscrisului a fost scrisa de primii doi autori și
ultimul autor, iar toți autori au contribuit la manuscrisul final și atestă corectitudinea datelor
și fidelitatea studiului conform protocolului. Numai autorii contribuit la manuscris.

Analize statistice

Studiul ASPIRE a fost inițial conceput pentru a recruta 3000 de pacienți care ar fi dat
studiului 90% acuratete pentru a detecta o reducere de risc relativa de 30% în incidența
tromboembolismului venos cu aspirină comparativ cu placebo, presupunând o rată a
evenimentelor de 7% pe an în grupul placebo, la un nivel alpha de 0,05. Studiul a început în
2003, însă din cauza recrutării lente, dimensiunea eșantionului țintă a fost redusă în 2005 la
1500 de pacienți cu o durată preconizată de urmărire de 4 ani și au fost făcute planuri (cu
rezultate ale studiilor intermediare ascunse) pentru a combina rezultatele finale rezultatele cu
cele ale studiului WARFASA14 într-o meta-analiză planificată prospectiv (număr de registru
al studiilor clinice din Noua Zeelandă, ACTRN12611000684921). Studiul ASPIRE cu
dimensiunea eșantionului redus, combinat cu studiul WARFASA, a avut o putere de 80%
pentru a detecta o reducere cu 30% a rezultatului primar al recurenței tromboembolismului
venos (numai studiul ASPIRE a avut 80% putere de a detecta 32% reducerea rezultatului
secundar al tuturor evenimentelor vasculare majore). Recrutarea a fost închisă în august 2011
din cauza scăderii ratelor de recrutare și a resurselor limitate, urmând ca ultimul pacient
inscris sa fie urmarit timp de inca 12 luni. Urmărirea studiului a fost ulterior închisă la data de
31 martie 2012, după publicarea rezultatelor studiului WARFASA, deoarece s-a crezut că
continuarea studiului ar furniza informații suplimentare limitate dacă pacienții au decis să
treacă la aspirina pe baza rezultatelor studiului WARFASA. În analiza primară, am comparat
cele două grupuri de studiu cu privire la prima apariție a trombozei profunde, simptomatice și
confirmate obiectiv, a emboliei pulmonare nefatale sau a emboliei pulmonare fatale, utilizând
o abordare intenționată de tratare și includerea evenimentelor până la vizita finală planificată
sau până la maximum 4 ani de la momentul randomizării. Datele pacienților care și-au retras
consimțământul sau care au fost pierduți în urma monitorizării au fost cenzurate în momentul
ultimei evaluări ulterioare. Toți pacienții care au încetat să utilizeze medicamentul de studiu
au continuat să fie urmăriți și au fost incluși în analiza intenției de tratament. Ratele de
supraviețuire au fost estimate cu ajutorul procedurii Kaplan-Meier și au fost comparate cu
utilizarea testelor log-rank. În analiza primară, efectele tratamentului (cu intervalele lor de
încredere de 95%) au fost estimate prin intermediul analizei de regresie Cox neajustate pentru
factorii de risc al pacienților. Într-o analiză similară, am evaluat efectul aspirinei asupra
rezultatelor secundare prespecificate ale evenimentelor vasculare majore (un compozit de
tromboembolism venos, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau moarte
cardiovasculară) și un beneficiu clinic net (reducerea ratei compozitului de tromboembolism
venos, infarct miocardic, accident vascular cerebral, sângerare majoră sau moarte de toate
cauzele). Analizele ajustate ajustate ale rezultatelor primare și secundare includ ajustarea
pentru caracteristicile prespecifice (vârsta, sexul, istoricul fumatului, indicele de masă
corporală, tipul primului eveniment neprovocat și durata terapiei inițiale de anticoagulare).
Într-o analiză de la un eveniment care conținea numai date de la pacienți în timp ce primeau
medicamentul de studiu, datele au fost cenzurate în momentul primei întreruperi a
medicamentului de studiu timp de 90 sau mai multe zile fără reapariție și evenimente care au
avut loc după întreruperea tratamentului. În plus, am estimat eficacitatea aspirinei într-un
grup pe deplin aderent prin ajustarea efectului de tratament în analiza intenției de tratament
pentru ratele de neaderență medii din perioada de studiu; ratele de neaderenta au fost definite
ca proporția pacienților care au fost tratați cu aspirină care au întrerupt tratamentul și a
proporției pacienților cărora li sa administrat placebo care au inițiat tratamentul antiplachetar
sau anticoagulant17. Am combinat rezultatele din studiile ASPIRE și WARFASA prin
efectuarea unei meta-analize a jurnalului cu ratele de pericol pentru efectul tratamentului
asupra evenimentelor vasculare de la fiecare studiu ponderate cu variațiile lor inverse.18 Toate
analizele au fost efectuate cu ajutorul software-ului SAS, versiunea 9.3 (Institutul SAS).
Rezultate

Pacienti

Din mai 2003 până în august 2011, un număr total de 822 de pacienți au fost
randomizați la 56 de site-uri din cinci țări Doisprezece pacienți (6 în grupul cu placebo și 6 în
grupul de aspirină) care au fost înscriși după diagnosticarea primei tromboze venoase
proximale nefavorabile și care au fost incluși în analiză au fost ulterior considerați neeligibili
după o examinare a înregistrărilor: 8 (4 în fiecare grup) nu au avut tromboză profundă
proximala, 2 (1 în fiecare grup) au avut un tromboembolism venos provocat, 1 în grupul
placebo a avut o indicație pentru anticoagularea pe termen lung și 1 în grupul de aspirină a
avut anterior tromboembolism venos neprovocat. Caracteristicile de bază ale pacienților nu
diferă semnificativ între cele două grupuri (tabelul 1). Un total de 447 de pacienți înscriși în
studiul ASPIRE (54%) au fost bărbați, vârsta medie a fost de 54 de ani, 36% au avut un IMC
(greutatea în kilograme împărțită la pătratul înălțimii în metri) de 30 sau mai mare, 15 % au
raportat că o rudă de gradul întâi a avut un tromboembolism venos, 5% au avut inainte o
tromboembolie venoasă provocată și 2% au avut cancer activ (cancer de piele non-melanom
neinclus) la momentul randomizării. Evenimentul indicelui a fost tromboza venoasă profundă
proximală la 57% dintre pacienți, doar embolism pulmonar la 28% și tromboza venoasă
profundă in concordanta cu embolismul pulmonar în proporție de 14%. Un total de 73%
dintre pacienți au primit terapie anticoagulantă timp de cel puțin 6 luni înainte de
randomizare.Valoarea de timp medie intre oprirea terapiei cu anticoagulare si asignarea
randomizata in studiul Aspire era de 7 zile in ambele grupuri. Durata medie a urmăririi a fost
de 37,2 luni.
 Recurenta tromboembolismului venos

În timpul perioadei de urmărire, rezultatul primar al tromboembolismului venos

recurent a apărut la 73 din 411 pacienți (18%) cărora li s-a administrat placebo și 57 la 411
(14%) alocați aspirinei (o rată de 6,5% pe an față de 4,8% raportul de risc cu aspirina, 0,74,
interval de încredere 95% [CI], 0,52-1,05, P = 0,09) (figura 1A și tabelul 2). Au existat 132
de episoade de tromboembolism venos nonfatal și 2 cazuri de tromboembolism venos fatal
din 130 de pacienți. În fiecare grup a apărut un embolism pulmonar fatal. În 103 din cele 134
de cazuri (77%), evenimentul tromboembolic venos recurent nu a fost provocat. Majoritatea
evenimentelor recurente de tromboză venoasă profundă fără o embolie pulmonară
concomitentă au apărut la pacienții care au fost înscriși cu un diagnostic de tromboză
profundă neprovocata (70%, 57 din 82 de evenimente). În mod similar, 73% dintre
evenimentele de embolie pulmonară recurente (35 din 48 de evenimente) - cu sau fără
tromboză venoasă profundă concomitenta - au apărut la pacienții care au fost înrolați cu un
diagnostic de embolie pulmonară neprovocată (cu sau fără tromboză venoasă profundă). La
100 pacienți (58 în grupul placebo și 42 în grupul de aspirină), tromboembolismul venos a
fost recurent pentru prima dată în timpul tratamentului cu medicamentul de studiu sau în 7
zile după întreruperea tratamentului, în timp ce la 30 pacienți s-au produs recurențe după
întreruperea tratamentului din medicamentul de studiu. Analiza datelor de la pacienți în timp
ce primesc medicamentul de studiu a arătat un beneficiu semnificativ pentru aspirină (rata de
evenimente de 7,6% pe an cu placebo față de 4,8% pe an cu aspirină, raportul de risc 0,65;
95% CI; 0,44-0,96 ; P = 0,03). Riscul unei recurențe a tromboembolismului venos a fost mai
mare în primul an de urmărire (10,6% cu placebo și 4,9% cu aspirină) decât în anii următori
(Fig.1A).
Fig 1.

Panoul A prezintă riscul cumulativ al unei prime reapariții a tromboembolismului venos, definită
ca tromboză simptomatică a venei profunde sau embolie pulmonară.

Panoul B prezintă riscul cumulativ al evenimentelor vasculare majore (un compozit de

tromboembolism venos recurent, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau moarte
cardiovasculară). Inserția prezintă aceleași date pe o axă Y mărită.
 Rezultatele secundare și evenimentele de sângerare

Rezultatul secundar al evenimentelor vasculare majore (un compozit de

tromboembolism venos, infarct miocardic, accident vascular cerebral sau deces
cardiovascular) a apărut la 88 de pacienți cărora li s-a administrat placebo și 62 la aspirină (o
rată de 8,0% pe an față de 5,2% pe an; raportul riscului cu aspirina, 0,66; CI 95%; 0,48-0,92;
P = 0,01) (figura 1B). Sângerări relevante clinic au apărut la 8 pacienți cărora li s-a
administrat placebo (6 dintre aceștia au avut un episod de hemoragie majoră) și 14 au fost
tratați cu aspirină (dintre care 8 au prezentat un episod de sângerare majoră). La 2 pacienți,
atât în grupul placebo, sângerarea majoră a fost fatală. Ratele tuturor episoadelor de sângerare
nu diferă semnificativ între grupurile de studiu.

Analiza beneficiului clinic net, definită ca o reducere a ratei compozitului de

tromboembolism venos, infarct miocardic, accident vascular cerebral, sângerare majoră sau
deces din orice cauză, a arătat că aspirina a fost asociată cu o reducere de 33% a rezultatului
compozit, cu o rată a evenimentelor de 9,0% pe an în grupul placebo, comparativ cu 6,0% pe
an în grupul de aspirină (raportul riscului cu aspirina, 0,67; 95% CI, 0,49-0,91; P = 0,01).

Evenimentele adverse și întreruperea medicamentului de studiu

Evenimentele adverse care au dus la spitalizare au avut loc la 117 pacienți (28%) cărora
li s-a administrat placebo și la 102 pacienți (25%) care au fost tratați cu aspitina. În timpul
perioadei de urmărire, 132 pacienți cărora li s-a administrat placebo și 117 pacienți care au
fost tratați cu aspirină au întrerupt tratamentul cu medicamentul de studiu (o rată de 15,1% pe
an față de 11,9% pe an, raportul riscului cu aspirina, 0,79, 95% CI, 0,62-1,1; P = 0,06) (datele
nu sunt prezentate). Mai mulți pacienți din grupul placebo decât cei din grupul tratat cu
aspirină (32 față de 21) au întrerupt tratamentul cu medicamentul de studiu din cauza unei
indicații pentru tromboprofilaxie, în timp ce mai mulți pacienți din grupul de aspirină decât
cei din grupul placebo (14 în raport cu 2) au intrerupt datorită efectelor adverse
gastrointestinale sau. Durata medie a timpului în care pacienții au primit un medicament de
studiu a fost de 27,2 luni, iar timpul median de urmărire totală a fost de 37,2 luni. Un total de
68 de pacienți cărora li s-a administrat placebo și 54 pacienți cu aspirina au inititat terapie
antiplachetară deschisă sau terapie anticoagulantă înainte de apariția unui eveniment vascular
definit. Timpul până la întreruperea permanentă a medicamentului de studiu și inițierea unor
medicamente antiagregante sau anticoagulante sunt prezentate în Figura S4 din apendicele
suplimentar. Rata combinată de neaderență la medicamentul de studiu în grupul tratat cu
placebo și aspirină, în medie în perioada de studiu, a fost de 22%: 15% din grupul de aspirină
au întrerupt studiul medicamentului și 7% în grupul placebo au inițiat tratament antiplachetar
sau anticoagulant(datele nu sunt prezentate). Reducerea riscului asociat aspirinei după
ajustarea estimării intenției de tratament pentru această rată de neadecvare a fost de 33%,
comparativ cu estimarea neajustată de reducere a riscului de 26%.
Discuţie

Deși rezultatele studiului ASPIRE nu au arătat o reducere semnificativă a rezultatului

primar al tromboembolismului venos recurent cu aspirină comparativ cu placebo la pacienții
care au avut un prim tromboembolism venos neprovocat, acesta a arătat că aspirina a redus
rezultatul compozitului secundar al majorității evenimentelor vasculare cu 34% fără creșterea
sângerării și au avut un beneficiu clinic net semnificativ. Mai mult, reducerea estimată a ratei
de recurență a tromboembolismului venos cu aspirină de 26% (95% CI, -5-48) este în
concordanță cu rezultatele studiului WARFASA raportat recent14, care a arătat o reducere de
42% (CI 95% , 7 până la 64) în rata de recurență a tromboembolismului venos. Cu un număr
mai mic de pacienți recrutați decât a fost planificat inițial, studiul ASPIRE, în sine, nu a fost
în măsură să demonstreze o reducere semnificativă a rezultatului primar, ci când a fost
combinat, așa cum a fost planificat în mod prospectiv, cu studiul WARFASA (în care
pacienții aveau caracteristici de bază similare cele ale pacienților cu ASPIRE)14, un efect clar
este evident. Rezultatele combinate ale studiilor WARFASA și ASPIRE indică o reducere
semnificativă de 32% a ratei de recurență a tromboembolismului venos (P = 0,007) și o
reducere cu 34% a ratei evenimentelor vasculare majore (P = 0,002), fără exces de sângerare
(figura 2). Datorită ratei relativ ridicate de întrerupere a medicamentului de studiu în studiul
ASPIRE, efectul de tratament estimat este probabil să fi subestimat beneficiul potențial al
terapiei cu aspirină. Efectul estimat în studiul ASPIRE a fost de 35% pentru pacienți în timp
ce aceștia au primit aspirină, o estimare care este în concordanță cu estimarea intenției de
tratament în studiul ASPIRE după ajustarea pentru neaderență și este, de asemenea, în
concordanță cu intenția de tratament estimata din studiul WARFASA.

Pentru pacienții care au întrerupt tratamentul anticoagulant, riscul unei recurențe tardive
a tromboembolismului venos după un prim eveniment neprovocat rămâne ridicat:
aproximativ 10% în primul an și 30% după 10 ani.1-4 Tromboembolismul venos recurent este
asociat cu o rată a mortalității per caz de 5 până la 10%4,19,20 și un risc de sindrom post-
trombotic care este crescut cu un factor de 6.1,21,22 Tratamentul cu antagoniști ai vitaminei K
previne recurența tromboembolismului venos, dar mulți pacienți nu sunt dispuși să accepte
terapie extinsă din cauza riscului de sângerare și a inconvenientei.
 În acest context, aspirina, deși substanțial mai puțin eficace decât warfarina5, oferă o
alternativă atrăgătoare deoarece este simplă și ieftină, iar profilul său de siguranță este bine
documentat. Pacienții care au prezentat un prim eveniment neprovocat de tromboembolism
venos par să prezinte un risc mai mare pentru tromboza arterială și moartea
cardiovasculară15,16, iar un plus de atracție a aspirinei este faptul că a fost asociată cu o
reducere generală a riscului evenimentelor trombotice majore (arteriale și venoase ) și deces
cardiovascular.

Studiul ASPIRE sugerează că, pentru fiecare 1000 de pacienți tratați timp de 1 an, este
de așteptat ca aspirina să fie asociată cu 17 episoade mai putin de tromboembolism venos
recurent și cu 28 mai puține evenimente trombotice majore, la costul a 5 episoade de
sângerare nonfatală.

În concluzie, concluziile studiului ASPIRE, în special atunci când sunt luate în

considerare împreună cu datele din studiul WARFASA, oferă dovezi constante că aspirina în
doze mici este benefică în prevenirea tromboembolismului venos recurent și a evenimentelor
vasculare majore la pacienții care au avut un prim episod neprovocat de tromboembolism
venos. Astfel, aspirina este o opțiune atractivă pentru astfel de pacienți după ce au terminat un
curs inițial de terapie anticoagulantă.
Figura 2. Ratele de pericol pentru tromboembolismul venos, evenimentele vasculare majore și sângerările clinic relevante.Numărul
evenimentelor de tromboembolism venos, evenimente vasculare majore și sângerări semnificative din punct de vedere clinic și
rapoartele de risc asociate în studiul Aspirin pentru prevenirea tromboembolismului venos recurent (ASPIRE) și al studiului warfarină și
aspirină (WARFASA) sunt prezentate cu date din fiecare studiu separat și cu date combinate.Tromboembolismul venos se referă la
prima recurență a trombozei simptomatice profunde sau a emboliei pulmonare. Rezultatul evenimentelor vasculare majore este un
compozit al tromboembolismului venos, al infarctului miocardic, al accidentului vascular cerebral sau al decesului cardiovascular.
Sângerarea relevantă din punct de vedere clinic include sângerări majore sau nonmajore, relevante din punct de vedere clinic.
Referinte

1. Prandoni P, Lensing AWA, Cogo A, et al. The long term clinical course
of acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med 1996;125:1-7.

2. Heit JA, Mohr DN, Silverstein MD, et al. Predictors of recurrence after
deep vein thrombosis and pulmonary embolism. Arch Intern Med
2000;160:761-8.7

3. Couturaud F, Kearon C. Long-term treatment for venous

thromboembolism. Curr Opin Hematol 2000;7:302-8.

4. Rodger M, Carrier M, Gandara E, Le Gal G. Unprovoked venous

thromboembolism: short term or indefinite anticoagulation? Balancing long-
term risk and benefit. Blood Rev 2010;24:171-8.

5. Kearon C, Akl E, Comerota AJ, et al. Antithrombotic therapy for VTE:

Antithrombotic Therapy and Prevention of Thrombosis, 9th ed.: American
College of Chest Physicians Evidence-Based Clinical Practice Guidelines.
Chest 2012;141: Suppl:e419S-e494S.

6. Schulman S, Granqvist S, Holmstrom M, et al. The duration of oral

anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism. N
Engl J Med 1997;336:393-8.

7. Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of

anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic
venous thromboembolism. N Engl J Med 1999; 340:901-7. [Erratum, N Engl J
Med 1999; 341:298.]
 8. Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, et al. Three months versus one
year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep vein thrombosis. N Engl J
Med 2001;345:165-9.

9. Agnelli G, Prandoni P, Becattini C, et al. Extended oral anticoagulant

therapy after a first episode of pulmonary embolism. Ann Intern Med
2003;139:19-25.

10. Linkins L-A, Choi PT, Douketis JD. Clinical impact of bleeding in
patients taking oral anticoagulant therapy for venous thromboembolism: a meta-
analysis. Ann Intern Med 2003;139:893-900.

11. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of

randomised trials of antiplatelet therapy — III: reduction in venous thrombosis
and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and
medical patients. BMJ 1994; 308:235-46.

12. Pulmonary Embolism Prevention (PEP) Trial Collaborative Group.

Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose
aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet 2000;355:1295-
302.

13. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of

randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial
infarction, and stroke in high-risk patients. BMJ 2002;324: 71-86. [Erratum,
BMJ 2002;324:141.]

14. Becattini C, Agnelli GA, Schenone A, et al. Aspirin for preventing the
recurrence of venous thromboembolism. N Engl J Med 2012;366:1959-67.

15. Prandoni P, Belora F, Marchiori A, et al. An association between

atherosclerosis and venous thrombosis. N Engl J Med 2003;348:1435-41.
 16. Becattini C, Vedovati CM, Ageno W, Dentali F, Agnelli G. Incidence
of arterial cardiovascular events after venous thromboembolism: a systematic
review and a meta-analysis. J Thromb Haemost 2010; 8:891-7.

17. Simes J, Voysey M, O’Connell R, et al. A novel method to adjust

efficacy estimates for uptake of other active treatments in long-term clinical
trials. PLoS One 2010;5(1):e8580.

18. Egger M, Smith GD, Altman DG. Systematic reviews in health care:
meta-analysis in context. 2nd ed. London: BMJ Publishing Group, 2001.

19. Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal
pulmonary embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA
1998;279:45862.

20. Carrier M, Le Gal G, Wells PS, Rodger MA. Systematic review: case-
fatality rates of recurrent venous thromboembolism and major bleeding events
among patients treated for venous thromboembolism. Ann Intern Med
2010;152:578-89.

21. Mohr DN, Silverstein MD, Heit JA, Petterson TM, O’Fallon WM,
Melton LJ. The venous stasis syndrome after deep vein thrombosis or
pulmonary embolism: a population-based study. Mayo Clin Proc 2000;75:1249-
56.

22. Kahn SR, Schrier I, Julian JA. Determinants and time course of the
postthrombotic syndrome after acute deep venous thrombosis. Ann Intern Med
2008; 149:698-707.