ANTIDEPRESIVELE $I LITIUL, Definifie: antidepresivele sau timoanalepticele sunt un ansamblu heterogen de imedicamente, care au in comun proprietatea de a ameliora dispozitia afectiva a celui " deprimat atenudnd simptomele caracteristice depresiei Termenul timoanaleptic presupus de doi psihiatri de renume, Delay si Demiker, precizeazi efectul principal al medicamentului antidepresiv, acela de a schimba dispozitia depresivé a bolnavului, instalaénd chiar starea hipomaniacala/ maniacal. De refinut: Depresia se asociaz’ frecvent cu anxietatea, ea intrefine la pacient un sentiment de neputinfi global, autodepreciere, culpabilitate, génduri suicidare gi uneori chiar realizarea lor. Distingem trei forme clasice de depresie: © depresie endogend (depresie major’), caracterizata printr-o durere moralé deosebit de intens& (mai ales in forma “melancolic&”), pierderea stimei fafa de sine, idei suicidare pe care doar starea de inhibifie psihic& le impiedica de a fi transformate in act suicidar (de aici apare pericolul utilizarii unor medicamente antidepresive care fnlitura aceasta inhibitie de a actiona asupra starii timice); © depresie reactiva (sau “nevrotic’”), consecutiv’ unei psihotraume marcate (ex. pierderea unor persoane dragi); © depresie organica (depresia “ mascata”) secundara unor afectiuni somatice (cardiovasculare, digestive). Clasificare Disponibile din 1960, antidepresivele actuale sunt clasificate in functie de structura lor chimica in 4 grupe: J. Antidepresivele wiciclice, al cror prototip este imipramina, find cunoscute in literatura de specialitate si sub numele de antidepresive imipraminice. Din acest grup fac parte: © Imipramina; © Clomipramina;© Ami iptilina; © Trimipramina; * Doxepina; © Maprotilina Ultima substanja medicamentos& Maprotilina, este un antidepresiy tetraciclic, inrudit cu antidepresivele ciclice. 2. Inhibitori de monominoxidazé (IMAO) (clasici si inhibitori reversibili aj MAO -A), acest tip de depresive sunt mult mai rar utilizate in terapeutica, comparativ cu antidepresivele imipraminice Numirul ridicat de asocieri medicamentose contraindicate si eliminarea lor lent din organism, explic& prudenfa clinicienilor. Dintre aceste antidepresive enumerim: - _Iproniazida; = Mocleobemida. 3. Antidepresive inhibitoare selective ale receptorilor serotoninei sunt: © Fluoxetina; © Fluvoxamina. 4. Sarurile de litiv sunt utilizate pentra profilaxia recidivelor psihozei maniaco-depresive. Clasificarea chimica a principalelor antidepresive Familia de antidepresive DCI Denumirea comercialé 1. antidepresive triciclice | Imipramina ‘Antideprin (imipraminice) gi inrudite | Clomipramina Anafranil Amitriptilina Teperin Trimipramina Surmontil Doxepina Sinequan Maprotilina Ludiomil 2. antidepresive IMAO Iproniazida Marsilid A. clasice Nialamida Niamid B. inhibitoare selective ale | Moclobemida Aurorix MAO-A 122fnhibitoare selective ale | Fluoxetina ] Prozac eceptorilor serotoninei | Fluvoxamina Fevarin 3 Paroxetina Aropax inand cont de profilul terapeutic, distingem doua tipuri de antidepresive. Clasificarea terapeutici a antidepresivelor “Antidepresive sedative sau | Antidepresive ou acflune Antidepresivele anxiolitice intermediar& psihostimulante sau dezinhibitorii Amitiriptiina Imipramina Protiriptilina Trimipramina Clomipramina | Antidepresivele imao Doxepina Fluoxetina Maprotilina Fluvoxamina Aceasti clasificare este foarte utila in practica medical, ajuténd la alegerea perfects a medicamentului antidepresiv, in functie de simptomele asociate depresiei (anxietate/inhibitie psihica), Astfel la un bolnav cu depresie insofit’ de anxietate marcaté, se prefera administrarea unui medicamerit antidepresiv selectiv, iar in fafa unei depresii asociate cu o stare de inhibifie psihica se va alege un antidepresiv psihostimulant sau intermediar. Interesul practic pentru aceasti clasificare, deriva din faptul c& efectele auxiliare ale medicamentului antidepresiv (dezinhibitor sau sedativ) se instaleazi mult mai rapid (2-3 zile), decdt efectul terapeutic principal (antidepresiv), care apare doar dupa minim 15 zile de la debutul terapiei. Efectul psihostimulant, frecvent cautat in depresiile cu inhibitie psihica, poate fi insofit de un viraj rapid al dispozitii afective, cu trecere la actul suicidar. Acest fapt Justifick asocierea temporara la tratamentul antidepresiv a unui tranchilizant sau neuroleptic sedativ.1, ANTIDEPRESIVELE TRICICLICE $1 INRUDITE Termenul triciclic face referire la structura chimici a acestor medicamente (in componenfa cAreia intra inele legate intre cle) Istoria antidepresivelor triciclice in 1955, firma Geigy ii propune psihiatrului R. Kuhn s& foloseasc’ un medicament, care avea un nucleu tricilic si era pufin diferit’ de Clopromazin’. Dr. R. Kuhn, a tratat aproximativ 300 de pacienti psihotici cu aceast’ noua moleculy medicamentoas’, obfinand rezultate terapeutice inferioare Clorpromezinei. B] semnaleaz& inst laboaratoarele Geigy, efectul antidepresiv al acestei molecule ~ IMIPRAMINA ~ care a adus un avantaj major in terapeutic’, fiind eficace in 80% din starile depressive, mai ales endogenice. Ulterior alti derivati triciclici, au fost sintetizati si comercializayi. Farmacocinetica Desi prezint& uncle diferentieri in functie de substanta medicamentoas’, farmacocinetica acestor medicamente prezinta multe elemente asemindtoare: eabsorbtie digestiva bun’, dar cu biodisponibilitate variabila, datorita efectului de prim pasaj hepatic; « distribufie larga in fesuturi, traverseaza placenta gi trec in laptele maten; metabolizare predominant hepatic’, rezultind metaboliti activi. (ex. Norttiptilina pentru Amitriptilina) si inactivi care se eliming urinar; © Tl 2 mediu al acestor medicament este variabil in funcjie de molecula utilizata (ex. 18 ore pentru Imipramina si 16 ore pentru Amitriptilina). Actiune farmacodinamica 1. Actiune antidepresivé (timoanalepticd), manifestat’ prin redresarea dispozifiei depresive, atenuand / suprimand simptomele caracteristice depresiei (sentimentul de tristefe, autoacuzare, autodepreciere, idei suicidare). Inlaturarea Gispozitiei depresive se produce dupa un interval de minim 15 zile, indiferent de antidepresivul ales. 1242, Actiune sedativ anxiolitic’ — Unele antidepresive triciclice (Amitriptilina, Doxepina) si Maprotilina (antidepresiv tetraciclic) atenueazA anxictatea $i favorizeazi instalarea starii de calm psihomotor, fiind eficace in depresiile anxioase. 3. Actiune psihostimulanté (dezinhibitorie). Uni compusi triciclici (ex. Protriptilina) depasindu-si scopul, pot determina o inversare a dispozifiei afective, cu trecerea de la depresie spre manifestiri hipomaniacale sau maniacale. Deoarece starea de inhibitie psihic& este indepirtatA inainte de ameliorarea depresiei, creste riscul suicidar al acestor pacienfi (fapt ce impune supravagherca permanenté a tratamentului). 4. Analgezic’ — Unele antidepresive triciclice (ex. Clomipiramina, Amitriptilina) au efect antalgic, realizind beneficii terapeutice la bolnavii cu dureri cronice rebele la analgezicele clasice (ncoplazi, polinevritd diabetica, algii post- zosteriene etc). Mecanism de actiune Antidepresivele triciclice cresc concentratia neurotransmifatorilor in fanta sinapticl inhiband recaptarea presinaptic a monoaminelor, mai ales a noradrenalinei si a serotoninei $i diminudnd sensibilitatea receptorilor postsinaptici noradrenergici (down regulation). Efectul biochimic principal consti in deprimarea transportului_membranar specific, care asigura trecerea noradrenalinei / serotoninei din fanta sinaptic& in citoplasma terminafiilor adrenergice sau serotoninergice, in creier. Unele antidepresive triciclice (Amitriptilina, Clomipramina, Imipramina, Doxepina), inhiba preferential recaptarea serotoninei in timp ce Maprotilina si Nortriptilina, inhib mai ales recaptarea noradrenalinei. Antidepresivele triciclice (si mai pufin Maprotilina) au afinitate variabil& si pentru receptorii: muscarinici, histaminergici de tip H1 , a adrenergici. 125Capacitatea de blocare a receptorilor de c&tre diferite antidepresive Antidepresiv DCI _| Receptori Receptori Receptori af muscarinici histaminergici de tip | adrenergic} HI Amitriptilina HE caaa See Imipramina +H aa +H ‘Trimipramina +H He Hebe Doxepina +H beet he Maprotilina He +H ce +--+ = capacitate mare de blocare a receptorilor Blocarea receptorilor muscarinici, histaminergici H1 sau al-adrenergici, de cltre antidepresivele de mai sus, poate contribui la eficacitatea lor terapeutic& si explica aparitia unor efecte adverse secundare utilizirii acestor medicamente. Consecinfe clinice potentiale ale blocdrii receptorilor Blocarea receptorilor Blocarea receptorilor de tip __] Blocarea receptorilor alfa muscarinici HI adrenergici © uscarea gurii © sedare © hipotensiune ortosi © constipaie © somnotengi © amejeli © retengie urinara © creseri in greutate © tahicardie reflexa © tulburiri de vedere Utiliziri terapeutice 1. Indicafii psihiatrice © depresii de diverse etiologii; © criz& melancolica acut& (Clomipraming / Amitriptilina in perfuze i.v.); © enurezis noctum la copii (emisie de urind involuntaré. si inconstienta in timpul somnului, secundar anxietafii); stulburtiri obsesiv-compulsive, care-] epuizeazd pe pacient si intervin in comportamentul stu social sau ocupational (sindromul obsesiv-compulsiv se 126manifest prin revenirea $i persisten{a unor ganduri, idei, impulsuri, in ciuda vointei pacientului gi a eforturilor sale de a inlatura acel sentiment sau aceea idee). 2. Indicapit non- psihiatrice © dureri cronice rebele (nevralgie de trigemen, dureri postzosteriene, neoplazii, algodistrofii), mai ales Amitriptilina si Clomipramina, care au o acfiune analgezica demonstratl; eakinezie (dificultate in executarea unor miscari) si boala Parkinson, ca medicatie auxiliaré pentru corectarea dispozitiei depresive si a bradikinezici. Efecte adverse Antidepresivele triciclice prezint& frecvent efecte adverse, deseori deranjante pentru bolnay. Ele apar mai ales la debutul terapici gi se manifest prin: a. efecte nedorite legate de boala: « reactivarea anxietitii; * inversarea prea rapida a starii afective de la depresie spre manie, crescand riscul suicidar. b. efecte adverse de tip atropi * uscarea gurii cu risc de stomatita; © constipati © tulburiri de acomodare vizuali (secundare midriazei); © dificultaji de urinare cu risc de retenfie urinaré la barbatii cu obstacol uretro- prostatic. toxicitate cardio-vascular’ cu: © aritmii; © tulburari de conducere; * modificarea traseului EKG (aplatizarea undei T, subdenivelarea ST, prelungirea PR); Contraindicatii inainte de prescrierea unui antidepresiv triciclic, este necesar verificarea absenfei unor contraindicafii importante, care deriva mai ales din proprietafile colinergice ale acestor medicamente: * glaucom cu unghi inchis; 127© tumori ale prostatei; © afectiuni cardiace severe (mai ales aritmii/ blocuri AV); © sarcina i perioada de alliptare (risc de efecte atropinice Ia copil). Antidepesive triciclice si inrudite: prezentare, administrare DCI Den.comerciala Forma de prezentare | Administrare Imipramina ‘Antideprin dj. 25 mg 27 -75mg/ai | Teperin dj 25 mg ~ 1150 mg/zi £2 mW/S0mg fractionat in 2 prize Clomiramina Anafranil cp 10mg; 25 mg, 100-150 mea £2 ml/25mg Trimipramina ‘Surmontil dj 25 mg 100 mg /zi Doxepina Doxepin dj 25 mg 25-100 mela £2 ml/25 mg Maprotilina | Ludiomil cp 25 mg 150 mg £5 ml/25 mg 2. INHIBITOARELE MONOAMIN-OXIDAZEI (IMAO) in 1957 a fost descoperita de citre N.S. Kline Ironiazida, “capul de serie” al medicamentelor din acest grup. Clasificarea IMAO: 1, INHIBITORI CLASICI Al MONOAMINO-OXIDAZEI: © Iproniazida © Nialamida Aceste medicamente inhib& ireversibil ambele forme ale monoaminooxidazei Provocdnd multiple reactii adverse si interactiuni medicamentoase, ceca ce a determinat limitarea utilizarii lor terapeutice. 2, Inhibitori selectivi ai MAO-A (moclobemida), inhiba in mod selectiv si reversibil MAO-A, fiind mult mai bine tolerate de c&tre pacienfi. 128Actiune farmacodinamic& Compusii IMAO au efect: a. antidepresiv de eficacitate comparabila cu cea a antidepresivelor triciclice si jnstalatA in 10 ~ 20 de zile de la debutul terapiei; b. psihostimulant sau dezinhibitor util in depresiile insofite de inhibifie psihic&. Medicamentele din acest grup nu au efect sedativ sau anxiolitic. Mecanism de actiune Iproniazida $i alti inhibitori clasici ai MAO inhiba ireversibil atat: a. MAO-A micsorand procesul de dezaminare a noradrenalinei si mai putin a serotoninei; secundar oreste disponibilul acestor neurotransmifitori si apare efectul antidepresiv; b. oft si MAO-B, micsorand dezaminarea dopaminei. IMAO ~neselective, provoaca frecvent: a, reactii adverse, mai ales: ehipotensiune ortostatica cu risc de lipotimie, impunand uneori oprirea tratamentului; © inversarea dispozifiei afective cu manifestari hipomaniacale, ceca ce creste riscul suicidar; ‘« mai rar, afectarea hepaticd si polinevritd (prin deficit de piridoxina). b. interactluni medicamentoase, potential periculoase pentru pacient. IMAO neselective modifica’ metabolizarea multor substante. Acest efect explicd crizele hipertensive ce apar in cazul utilizarii concomitente a IMAO — neselective cu medicatia simpaticomimetica sau cu alimentele bogate in tiramina (branzeturi fermentate, uncle vinuri rosii). Asocierea IMAO — neselective cu antidepresivele triciclice trebuie evitata (in principiu, se va respecta un interval de 2 s&ptiméni intre cele doua tipuri de medicamente). 129Interactiuni medicamentoase ale IMAO -neselective IMAO de generatia a doua, care deprima selectiv si reversibil MAO-A sunt mai bine tolerate gi mai usor de manuit in terapeutica decdt IMAO clasice, incidenta reactiilor adverse si a interactiunilor medicamentoase fiind mult mai sc&zuti, Utiliziri teraeutice Antidepresivele IMAO_ sunt utilizate mai ales in depresiile endogene insotite de inhibitie psihica. Antidepresive IMAO: prezentare, administrare ba Den. comercial Forme de prezentare | Administrare 1, Imao nesel Marsilid ep 50mg, inifial 50-100 A. Iproniazida crescnd progresiy 150 mg/zi frac in 2 prize B. Ialamida ‘Niamida cp 25mg, | initial 150 | crescénd progresiy 300 mg/zi fracti in 2 prize 2, Imao—selective | Moclamind ep 150mg 300-600 mg/zi in 23 (pe MAO-A) prize Moclobemida | 3. ANTIDEPRESIVE INHIBITOARE SELECTIVE ALE CAPTARID SEROTON! EI De la punerea lor in vanzare (1986), un numér uriag de pacienti depresivi din intraga lume, au fost tratafi cu Fluoxetina sau Fluovoxamina (Prozac), care au demonstrat ci sunt medicament eficace, bine tolerate si comod de administat (0 singuréi dozi / zi). 130‘Actiune farmacodinamicé ___ Fluoxetina/ Fluvoxamina au actiune antidepresiva intermediara (asa cum rezulta din clasificare), comparabili cu cea a antidepresivelor triciclice, considerate ca antidepresive de referinta, - Majoritatea pacientilor depresivi raspund favorabil la terapia cu acest grup de ‘medicamente, dupa aproximativ 20 de zile de tratament. Fluoxetina (larg utilizata in terapeutica psihiatrica) s-a dovedit a avea un efect antidepresiv omogen la tofi pacienfii depresivi indiferent de varsta, vechimea depresiei sau tipul depresiei (endogena, reactionala etc). Mecanism de actiune Fluoxetina si Fluvoxamina inhib& selectiv captarea seretoninei, crescdnd concentratia acesteia in fanta sinaptic’. Ele influenjeaz4 foarte pufin sau chiar de loc “recaptarea altor neurotransmigatori (noradrenalina, dopamind), _Ufitiziri terapeutice « depresie endogena; « stiri depresive rezistente la compusii triciclici; © depresie insofits de anxietate; « tulburati obsesiv - compulsive. Efecte adverse Comparativ cu antidepresivele IMAO gi triciclice, datorit& actiunii lor selective, Fluoxetina si Fluvoxamina sunt mult mai bine tolerate de citre pacienfi, producénd rarcori reactii adverse de tip atropic sau cardiotoxicitate. Dupa administrarea Fluoxetinei si Fluvoxaminei cel mai des au fost semnalate urmitoarele efecte nedorite: cefalee, insomnie; inversarea dispozitiei afective cu cresterea riscului suicidar; grefuri, diaree; hiponatremie reversibila la oprirea tratamentului.Antidepresive inhibitoare selective ai recaptarii serotoninei Prezentare, administrare DCI | Den.comerciala Forma de prezentare | Administrarea Fluoxetina Prozac cp 20 mg 20 mg /zi dimineg> Fluvoxamina Floxyfral cp 50mg 100 mg/zi, si 100mg priza unica, dimineata 4. SARURILE DE LITIU Litiul este metal alcalin, utilizat in psihiatrie pentru efectul siu reglator in fluctuatiile executive ale dispozitiei afective. Psihiatrul australian J.Carole, este cel care in 1949 introduce srurille de litiu in psihiatrie pentru tratamentul starilor maniacale. Litjul a fost utilizat atunci pe scara larg’, dar rapid abandonat din 2 motive: © intoxicafiile mortale survenite; © descoperirea in 1952, a Clorpromazinei. Psihiatrul danez Scon a inceput in 1954 un studiu clinic intins pe 15 ani, studiu care a evidenfiat rolul preventiv al litiului in psihoza maniaco-depresiva si a demonstrat c& accidentele iatrogene survin doar in cazul in care litemia depaseste un anumit prag. in prezent terapia cu litiu (sub monitorizarea litemiei) este utilizaté cu succes in prevenirea recidivelor psihozei maniaco-depresive (indicatia majora a litiului). Farmacocinetica Litiul administrat sub form& de siruri este rapid si complet absorbit Ia nivel intestinal, pic-ul plasmatic fiind objinut in 2-4 ore de la administrarea oral. Se distribuie in creier, traverseaz placenta gi difuzeaza in laptele matern. Epurarea litiului se face in cea mai mare parte urinar (0 mic& parte eliminandu- se din organism prin fecale gi sudoare) 132| | Litiul se filtreaza si se absoarbe tubular (80%), intrand in competitie cu sodiul (depletia de sodiu poate determina o micsorare a elimintirii litiului si cresterea litemiei). Actiune farmacodinamici 1. Litiul previne recidiva fluctuatiilor afective la bolnavii cu psihozi bipolart (maniaco-depresiva). Accesele pot fi suprimate, iar dacd ele persist sunt mai rare, ‘mai scurte gi au o intensitate mai redusa. 2. Actiune curativa in accesele maniacale si depresive (efect timoreglator), pentru care este utilizat cu succes in tulburarile afective ciclice: unele forme forme de schizofrenie, alcoolism periodic (dipsomaniac) etc, Mecanism de actiune Modul de actiune al litiului este inca foarte putin cunoscut. Principalele cercetari se refera la modific&ri in neurotransmisie (reglarea turnoverului monoaminelor, in special serotonina) si la schimburile membranare (legiturile litiului cu transporturile de sodiu si de caleiu). Utilizari terapeutice © prevenirea recéderilor in psihozi maniaco-depresiva (principala indicatie a litiului); © tratamentul curativ al acceselor maniacale; © uncle forme de schizofrenie (ex. schizofrenia distimica); * alcoolism dipsomaniac (paroxistic). Efecte adverse Efectele nedorite ale litiului sut dependente de doza administrata gi se manifesta @. efecte neurologice : © astenie; © somnolents; © vertij, cefalee; © tremor digital fin (sensibil la beta-blocante); 133stare confuziva. b. in 50% din cazuri, s-a semnalat cresterea ponderala a pacientilor; ©. manifestari cutanate: erupfii acuciforme; agravarea psoriazisului preexistent. 4. cardiotoxicitate manifestaté prin aritmii si tulburari de conducere atrio- ventriculare; ©. la supradozaj apar: tulburari de memories astenie marcata; tremor amplu si dizartrie; dureri precordiale, aritmii. Evolufia bolnavului poate fi spre coma si colaps cardio-vascular. Contraindicatii: sarcina, primul trimestru (risc teratogen); insuficienfa renala; boli cardiace severe; bolnavi obligaji sX urmeze dieti hiposodat& sau tratament diuretic (Furosemid, saluretice). Preparate care confin litiu: prezentare, administrare DCI Den, comerciala Forma de prezentare Administrare Carbonat de litiu ‘Carbonat de litiu ep. 250 mg, inigial 500mg Zia 3 prize Gluconat de litiu Neurolitium fiole buvabile 1f= Smi=1g=5 mmol litiu debut: 3 prize api creste rogresiv functie de litemie 134principiile de utilizare a medicatiei antidepresive 1. {nainte de administrarea oricirui antidepresiv se impune efectuarea unui consult medical clinic gi paraclinic minim, care va permite: © evaluarea riscului suicidar (in functie de aceasté evaluare, terapia antidepresiva va fi administrata in ambulator sau in spital); © analizarea simptomelor asociate (anxictate sau stare de inhibitie), analiza care va permite alegerea celui mai potrivit antidepresiv sau o eventual’ asociere medicamentoasa (antidepresiv + tranchilizant sau neuroleptic sedativ); © ciutarea eventualelor contraindicatii ale terapei antidepresive (glaucom, adenom de prostat’, aritmii ete). 2, Tratamentul antidepresiv, va fi inceput cu doze mici, care se oresc progresiv, pentru a preveni eventualele efecte adverse (hipotensinea ortostatic’), ce apar frecvent la debutul terapiei. De exemplu doza optima terapeutica de 100-150 mg/ zi a unui antidepresiv triciclic va fi atinsi progresiv, in 5-6 zile, in functie de toleranta bolnavului. 3. Nici un medicament antidepresiv nu va fi inlocuit cu altul pe criterii de ineficacitate terapeutic& inainte de administrarea lui, in doze terapeutice, minim 3 saptiméni (se stie cA majoritatea antidepresivelor amelioreazi dispozitia depresivi. dup’ 15-20 de zile). 4. Terapia antidepresiva va fi administrata pe termen relativ lung, 4-6 luni (sau chiar 1 an in depresiile severe) pentru a preveni rec&derile. 5. Reducerea dozei de antidepresiv se face lent (cu un comprimat la 3-4 saptiméni) supraveghind permanent pacientul si reintroducénd dozajul initial in cazul reaparitiei simptomelor depresiei. 6. Pentru a imbunatii complianja terapeutica pacientul (eventual si familia) va fi informat asupra strategiei tratamentului antiepresiv. Bolnavul trebuie sA fie prevenit, cu privire la: © instalarea lent a efectului antidepresiv (in aproximativ 3-4 sptaméni); * posibila apartie a unor efecte adverse, care preced efectul terapeutic. 135