- pg.

1 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

SEDATIVE ŞI ANXIOLITICE
Introducere
În general tratamentul medicamentos al anxietăţii şi tulburărilor somnului sunt similare. Unele
autorităţi în domeniu definesc drogurile sedative ca fiind cele ce reduc anxietatea şi hipnotice cele care
promovează somnul dar termenii de droguri anxiolitice şi respectiv sedative/hipnotice, sunt de preferat
deoarece fac raţiunea utilizării lor mai clară (unele medicamente fiind capabile de a reduce anxietatea fără
a produce sedare semnificativă).

Somnul
Majoritatea oamenilor dorm 8 ore pe zi, cu faze ale somnului ce constau în perioade alternante de
mişcări rapide ale globilor oculari (REM) şi fără aceste mişcări (non-REM). Somnul non-REM el însuşi
constă din patru stadii (I-IV), caracterizate prin EEG cu scădere progresivă a frecvenţei şi amplitudinii
undelor delta. Stadiul IV al somnului reprezintă somnul profund în care creierul tinde să recupereze (în
special după o perioadă de deprivare de somn). Perioadele de somn cu unde REM, care durează
aproximativ 10-30 minute la un moment dat, reapar la fiecare aproximativ 90 minute şi reprezintă
perioadele în care tind să apară visele. De asemenea, creierul încearcă să recupereze cu mare prioritate
somnul REM (după deprivare de somn).
S-a estimat că, la un moment dat, 1/3 din adulţi necesită ajutor pentru unele tulburări ale somnului.
Drogurile sedative (hipnotice, dacă în doze mari ele induc şi somnul), sunt utilizate pentru a reduce latenţa
demarării somnului şi pentru a prelungi perioadele de somn continuu, asistându-se în acest fel creierul în a
atinge în mod deosebit stadiul IV non-REM şi somnul REM.

Anxietatea
Oricine a fost anxios, îngrijorat în legătură cu ceva, cândva. Pentru motive care nu sunt clare, unii
oameni evidenţiază o anxietate mult mai profundă şi prelungită, adesea fără nici un raport proporţional cu
ceea ce ei invocă drept factor. Aceasta poate conduce la cefalee, transpiraţii profunde, agresiune,
depresie şi o incapacitate de a se concentra asupra muncii. La unii pacienţi aceste simptome pot să
evolueze fără nici o cauză fizică aparentă şi fără nici un factor ţintă evident.
Unele forme extreme de anxietate sunt specifice şi iau forma fobiilor, cum ar fi agarofobia (frica de
spaţii deschise) şi opusul ei, claustrofobia (frica de spaţii închise). Reacţiile la aceste situaţii sunt numite
adesea "atacuri de panică" şi par să răspundă mai bine la antidepresante decât la anxiolitice.

MEDICAMENTE UTILIZATE CA SEDATIVE SAU ANXIOLITICE

BARBITURAŢI
În prezent aceştia sunt de importanţă istorică, unii fiind utilizaţi formal ca promotori ai somnului (cu
durată lungă de acţiune) şi ca anxiolitice. Oricum, ei determină o reducere iniţială a somnului REM şi, dacă
administrarea este stopată brusc poate apare un "rebound" puternic al somnului REM (ceea ce poate fi
asociat cu vise agitate, coşmaruri ce determină mai departe insomnie sau anxietate, rezultatul fiind că
pacienţii tind să reia administrarea drogului). În plus se poate dezvolta dependenţa fizică aşa încât o
întrerupere bruscă a barbituraţilor determină greţuri, vărsături, anxietate, halucinaţii şi convulsii. Barbituraţii
sunt consideraţi addictivi şi în plus, dat fiind faptul că determină o depresie respiratorie marcată, sedare
diurnă, inducţia enzimelor hepatice, ei au fost înlocuiţi pe scară largă de benzodiazepine. Într-adevăr,
barbituraţii sunt prescrişi singuri (rar), pentru sedare – de exemplu, pentobarbiton (pentobarbital).
Toleranţa la efectul sedativ apare relativ rapid, în 10-14 zile. Aceasta este numai parţial datorată inducţiei
enzimelor microsomale hepatice (care sunt responsabile de metabolismul barbituraţilor şi a altor multe
clase de droguri), fiind în primul rând o toleranţă funcţională deoarece toleranţa la alte efecte (cum ar fi
depresia respiratorie), apare mult mai încet. Toleranţa prezintă riscul (în special la bătrâni), ca pacienţii
- pg. 2 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

să-şi crească doza de pentobarbitonă şi/sau să repete doza (cu riscul decesului prin insuficienţă/depresie
respiratorie, datorată supradozării).

BENZODIAZEPINELE
Benzodiazepinele formează o clasă mare de compuşi în care sunt prezenţi, la o structură de bază
triciclică, o varietate de subunităţi (substituţii). Dintre aceştia, cel mai comun utilizaţi în clinică sunt
triazolam, lorazepam, clordiazepoxid, nitrazepam, flurazepan şi diazepam. Diferă mult în durata lor de
acţiune, exemplele deja menţionate având o durată de semiviaţă plasmatică în jur de 4, 12, 15, 30, 40 şi
respectiv 50 ore. Oxazepam (T1/2 de aproximativ 10 ore) este un produs de metabolism al câtorva
benzodiazepine.
Deşi diferiţi membri ai seriei benzodiazepinelor sunt utilizaţi ca sedative sau anxiolitice,
anticonvulsivante sau relaxante musculare, fiecare membru al acestui grup are un oarecare grad de
selectivitate. De exemplu, ca sedative sunt preferate nitrazepamul, temazepamul şi flurazepamul în timp ce
diazepamul, lorazepamul şi clordiazepoxidul sunt mult mai eficiente ca anxiolitice ( midazolamul este folosit
pentru inducţia anestezică iar clonazepamul ca anticonvulsivant). La mulţi pacienţi se dezvoltă toleranţa
pentru activitatea sedativă, anticonvulsivantă şi miorelaxantă dar nu şi toleranţă la efectele anxiolitice.
Benzodiazepinele determină puţine efecte secundare dacă sunt luate corect (ca doză). Există de
asemenea şi un antagonist al benzodiazepinelor, flumazenil, care poate fi injectat pentru a facilita trezirea
pacienţilor după supradozare şi a preveni deprimarea excesivă a SNC. Ocazional, pacienţii pot evidenţia o
agresiune paradoxală sub tratament cu benzodiazepine. Confuzia uşoară şi discreta incoordonare motorie,
la începutul tratamentului, pot crea probleme în conducerea autovehiculelor sau în efectuarea unor
activităţi de precizie. La subiecţii în vârstă, confuzia mintală poate exacerba declinul mintal datorat vârstei
putând fi confundat, în mod regretabil, cu demenţa. Toate benzodiazepinele potenţează efectul depresant
al alcoolului. Recent, triazolamul a reţinut atenţia, după unele rapoarte care arătau că administrarea
cronică a fost asociată cu episoade psihotice violente. Oricum el este un drog util, cu acţiune scurtă (T1/2
de aproximativ 3 ore) şi poate induce rapid sedare profundă şi amnezie. De asemenea, poate produce o
confuzie psihică marcată, recurentă.
S-a crezut mulţi ani că întreruperea administrării benzodiazepinelor nu era asociată cu un simptom
clar de abstinenţă. Este acum recunoscut că aproape 25% din pacienţii trataţi cu doze mari din aceste
medicamente, pentru perioade lungi de timp (3 luni sau mai mult), acuză cefalee, insomnii, creşterea
anxietăţii şi greţuri, la încetarea tratamentului (în special dacă drogul este întrerupt brusc).

LIGANZI ENDOGENI
Situsurile de legare pentru benzodiazepine sunt ceva misterios. Au existat sugestii precum că pot
fi receptori pentru peptide endogene modulatoare ale GABA (GABA-modulina şi inhibitor al legării
diazepamului) şi chiar că sunt produse benzodiazepine de către creier. Oricum, moleculele
benzodiazepin-like în creierul subiecţilor care nu au primit medicamentul, pot să-şi aibă originea în dietă
sau ca rezultat al metabolizării constituienţilor dietei.
O clasă de compuşi care se ştie că există în creier şi acţionează pe locurile benzodiazepinelor
sunt -carbolinele. Acestea sunt produse ale condensării 5-HT (5 hidroxitriptamina), cu alcooli sau
aldehide. Unele -carboline sintetice se leagă de situsurile benzodiazepinice având efect opus acestora,
(de scădere a funcţiei GABA), de aceea sunt cunoscute ca agonişti inverşi. Ele produc sau cresc
anxietatea, mai mult decât o reduc, scad pragul pentru convulsii, mai mult decât îl cresc. Este fascinant de
speculat că dacă anxietatea este dependentă de prezenţa -carbolinelor endogene, atunci anxioliza
rezultă din antagonismul realizat de benzodiazepine. Flumazenilul blochează efectele -carbolinelor ca şi
pe cele ale benzodiazepinelor.
În final trebuie de reamintit că unele efecte pot fi produse numai indirect. Să presupunem, de
exemplu, că anxietatea implică o tulburare primară a neuronilor 5-HT; o creştere a inhibiţiei realizată de
- pg. 3 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

GABA a acestor neuroni, poate conduce la o "reglare ascendentă" compensatorie a receptorilor 5-HT care
înlătură simptomele.
Trebuie accentuat din nou că benzodiazepinele sunt în uz nu numai ca anxiolitice dar şi ca
anticonvulsivante, relaxante musculare, sedative, inductoare ale anesteziei etc. Utilizarea lor largă ca
premedicaţie în anestezia generală rezultă din capacitatea lor de a reduce aprehensiunea pacientului şi
tonusul muscular (pentru intervenţie chirurgicală). Sunt utilizate pentru sedare în condiţiile unor proceduri
medicale neplăcute cum ar fi endoscopia sau operaţiile sub anestezie locală, pentru realizarea sedării pe
durata procedurilor stomatologice precum şi pentru prelungirea sedării în unităţile de terapie intensivă.

Sedative diverse/agenţi hipnotici

Sunt disponibile pentru utilizare, ca sedative, un număr suplimentar de alte medicamente, deşi în
general ele nu sunt la fel de bine tolerate ca diazepinele iar utilizarea lor necesită o supraveghere medicală
mai atentă.
Câţiva antagonişti ai receptorilor histaminergici H1, care trec bariera hemato-encefalică (cum ar fi
difenilhidramina), produc o sedare marcată (adesea acesta este un efect secundar nedorit al utilizării
drogurilor în suprimarea "răului de mişcare", acţiune care este în legătură mai mult cu blocada muscarinică
centrală decât oricare efect al medicamentului asupra receptorilor histaminergici; efectul sedativ poate fi
datorat numai parţial blocadei histaminergice).
Există un grup neomogen de compuşi, incluzând meprobamat, metaqualona şi paraldehida , care
au efecte sedative. Deşi încă în uz ( paraldehida sau cloralhidratul pot fi administrate intrarectal la copii
mici), ei au fost în mare măsură înlocuiţi de către benzodiazepine în utilizarea la adulţi.
Antagoniştii -adrenoceptorilor sau -blocantele, cum ar fi propranololul, se afirmă că trec bariera
hemato-encefalică şi reduc anxietatea. Cea mai mare parte a utilităţii lor rezidă probabil din blocarea
activităţii simpatice periferice (activitate periferică ce se manifestă prin tensiune laringiană, creşterea
activităţii cardiace (palpitaţii) şi tremurături ale mâinilor). Prin prevenirea acestor semne de nervozitate,
-blocantele fac ca individul să se simtă subiectiv mai bine, redându-i încrederea în sine. Se poate lua în
considerare o acţiune anxiolitică/sedativă adevărată a propranololului asupra SNC dar aceasta a fost
atribuită unui izomer care nu blochează -adrenoceptorii.

Anxietatea şi drogurile legate de 5-HT

Agoniştii receptorilor 5-HT 1A au demonstrat, pe modele animale, o activitate anxiolitică. Câţiva din
aceşti compuşi, cum ar fi buspirona, au fost introduşi în practica clinică pentru tartamentul anxietăţii
deoarece acţiunea anxiolitică nu este acompaniată de sedare sau probleme motorii. Anxioliza se observă
după 1-2 săptămâni de tratament, indicând posibilitatea (ca şi pentru antidepresive), ca acţiunile indirecte
să fie cele responsabile de efectele terapeutice. Acestea pot include inhibiţia neuronilor pentru 5-HT sau
neuronilor ce posedă receptori 5-HT 1A şi o reglare "ascendentă" sau "descendentă" compensatorie a
receptorilor 5-HT.

TULBURĂRI DE MIŞCARE

Introducere
Oamenii sunt afectaţi de o varietate de tulburări motorii serioase dintre care unele nu pot fi tratate
cu droguri. Scleroza laterală amiotrofică (ALS sau boala motoneuronilor), presupune o pierdere progresivă
a motoneuronilor spinali şi corticali determinând iniţial disfuncţii motorii ce progresează spre paralizie totală
la unii pacienţi. Nu se cunoaşte cauza morţii neuronilor deşi date recente sugerează o activare excesivă a
receptorilor kainat de către glutamat sau poate fi implicată prezenţa radicalilor liberi cum ar fi OH*. Deşi
există cercetări asupra utilizării analogilor tirotropinei, opiaceelor kappa, gangliozidelor, factorului de
creştere şi lamotriginei ca agenţi terapeutici, până în prezent nu există nici un tratament eficient pentru
ALS.
- pg. 4 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

BOALA PARKINSON
Boala a fost descrisă pentru prima dată la Londra (în 1817) de către James Parkinson. Se
caracterizează prin trei simptome majore:
(a) un tremor uşor, fin (3-5 Hz), vizibil mai ales la mâini;
(b) rigiditate musculară ce determină ca pacientul să adopte o postură de flexie şi lipsă de expresie
facială;
(c) bradi- sau hipokinezie.

Parţial, din cauzele (a) şi (b), pacinţii au tendinţa de a executa puţine mişcări şi acestea foarte lent,
au dificultăţi în iniţierea mişcărilor şi mai târziu în cursul bolii, pot fi forţaţi să stea în picioare sau aşezaţi,
imobili, pentru perioade lungi de timp, până când sunt capabili de a se mişca mai departe. Odată începută
mişcarea, pacienţii au dificultăţi în a se opri.
În mod obişnuit, boala apare după vârsta de 60 de ani şi pare a fi în primul rând datorată
degenerării neuronilor dopaminergici a părţii " compacta" a substanţei negre care se proiectează în mod
normal în neostriatum (tractul nigrostriatal). Există, de asemenea, o pierdere de neuroni noradrenergici în
locus ceruleus şi în neuronii ce eliberează 5HT din nucleul refeului. Obişnuit, această boală este idiopatică.
Există o descreştere (de până la 80%), a conţinutului în dopamină a striatului, şi o scădere
corespunzătoare a metabolitului dopaminei, acidul homovanilic (HVA) în L.C.R. (după cum a arătat în 1960
Hornykiewicz). Implicarea acestei căi particulare este susţinută de faptul că rezerpina (care depletizează
depozitele neuronale de catecolamine) şi drogurile neuroleptice (care blochează receptorii dopaminergici),
pot induce simptome de parkinsonism, adesea numite simptome extrapiramidale (EPS). De asemenea s -a
observat parkinsonism sever în addicţia la droguri (la cei care consumă inadecvat compusul
1-metil-4-fenil-1,2,3,6- tetrahidropiridină - MPTP). Acest agent este oxidat de MAO-B (monoaminoxidaza
cerebrală), la un metabolit care este preluat selectiv de neuronii dopaminergici, ducând consecutiv la
moartea lor.
Luând în considerare aspectele expuse mai sus, nu este surprinzător că cele mai multe tratamente
cu droguri sunt destinate să compenseze specific pierderea neuronilor dopaminergici. Dopamina însăşi nu
poate fi administrată ca atare pentru că nu trece bariera hemato-encefalică dar produsul sintetic, Dopa,
este un aminoacid care este transportat prin endoteliul vascular de către transportorii de aminoacizi .

L-DOPA (Levodopa)
Cel mai eficxient agent în boala Parkinson este L-Dopa (izomerul levo al 3,4-dihidroxifenilalaninei),
obişnuit cunoscut ca Levodopa. Dopa este un component al căii normale de biosinteză a dopaminei şi
administrarea dozelor mari de L-Dopa singură (2-10 g/zi), pare să crească cantitatea de dopamină
sintetizată în creier. Conversia poate avea loc în unele terminaţii nervoase ce eliberează noradrenalină şi
5HT ca şi în unii neuroni dopaminergici supravieţuitori.
Una dintre cele mai mari probleme cu Levodopa este că 99% din doza administrată oral este
metabolizată de L-aromatic aminoacid decarboxilaza (dopa decarboxilaza), în peretele intestinal, plasmă şi
ţesuturi. De aceea în practică, dopa este administrată împreună cu compuşi care inhibă această enzimă în
periferie, dar care nu pot penetra în creier. Cei doi inhibitori majori ai dopa decarboxilazei periferice sunt
carbidopa şi benzerazid. Combinarea levodopa cu unul din aceştia cresc biodisponibilitatea cerebrală a
L-dopa administrată oral, de la 1% la aproximativ 10% astfel încât dozajul poate fi redus cu aproape 75 %.
Există încercări de dezvoltare a inhibitorilor selectivi periferici şi a altor enzime metabolizatoare de amine
(catecol-orto-metiltransferaza - COMT), care pot creşte biodisponibilitatea la aproximativ 60%.
Administrarea Levodopa poate produce o îmbunătăţire spectaculoasă a stării pacienţilor
parkinsonieni. Pacienţii care erau "legaţi" de pat, virtual incapabili de a se mişca, de a se îmbrăca sau
hrăni singuri, ajung după aproximativ o oră la o normalitate aparentă, mergând şi comportându -se ca şi
subiecţii normali. Din păcate, acest tratament aparent miraculos, nu răspunde la toate problemele
pacientului parkinsonian. Pe măsură ce progresează degenerarea neuronilor nigrostriali, cu pierderea
- pg. 5 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

dopa-decarboxilazei din striat, Levodopa devine mai puţin eficientă. Pentru unii pacienţi, tratamentul este
ineficace după câţiva ani de boală.
În plus, mulţi pacienţi evidenţiază efecte "on-off" extrem de deconcertante, în care eficacitatea
drogului pare a fluctua rapid. Un pacient se poate mişca normal, apoi să se aşeze ca apoi, 5 minute mai
târziu să fie incapabil să se ridice. După alte 20 minute sau o oră va reveni la aparenta normalitate. Cauza
efectelor "on-off" este necunoscută dar probabil este legată de farmacocinetica L-DOPA: aceste efecte
sunt cu mult mai puţin evidente la administrarea intravenoasă a medicamentului şi par a fi cele mai rele
după prânzuri, probabil datorită competiţiei dintre aminoacizii din dietă şi L-DOPA pentru transportorii de
aminoacizi spre/în creier. O altă cale de înlăturare a fenomenului (când reprezintă o problemă majoră),
este de a utiliza agoniştii dopaminergici, apomorfina, ce se poate administra prin injectare continuă sau la
solicitarea pacientului.
Alte două efecte secundare ale terapiei cu Levodopa sunt interesante în alte contexte. În primul
rând, tratamentul prelungit poate determina sindrom schizofrenic-like la unii pacienţi. Dezvoltarea acestor
simptome este interesantă în perspectiva credinţei că schizofrenia este ea însăşi cauzată de o activitate
dopaminică în exces.
În al doilea rând, tratamentul prelungit cu Levodopa poate duce la pariţia de mişcări involuntare noi
cum ar fi atetoza (lentoare în mişcări, mişăcri scuturate) şi mişcări coreiforme (rapide). Unele din aceste
mişcări amintesc de coreea Huntington.
Atît dificulătţile psihiatrice cât şi cele de mişcare se pot dezvolta până la limita la care ele devin
sever incapacitante şi unii pacienţi pot prefera chiar dificultăţile asociate simptomelor parkinsoniene celor
ce sunt efecte secundare ale L-DOPA.
În etapele iniţiale ale tratamentului cu Levodopa, mulţi pacienţi prezintă greţuri (datorate stimulării
receptorilor dopaminergici din zona chemoreceptoare trigger a medulei oblongata), disritmii cardiace
-datorate diluţiei noradrenalinei în nervii simpatici, de către metaboliţi inactivi ai dopa ("falşi mediatori") şi
dopaminei. Greaţa tinde să dispară după câteva săptămâni şi poate fi dealtfel prevenită cu un antagonist
periferic al dopaminei, domperidon.

DEPRENIL (SELEGILINE)
Este un inhibitor al MAOB, forma predominantă a MAO în creierul uman şi izoenzima responsabilă
primar de oxidarea dopaminei. Deprenilul singur poate creşte nivelele dopaminei în creier suficient pentru
a trata cazurile incipiente, moderate de boală Parkinson şi adesea este utilizat împreună cu levodopa
pentru ai creşte eficacitatea. De asemenea, există dovezi recente că Deprenil poate chiar coborî rata
degenerării nigrostriatale.

AMANTADINA
Utilizată pentru prima dată ca drog antiviral, a fost descoperit, accidental, că îmbunătăţeşte
mobilitatea pacienţilor parkinsonieni. Se cunoaşte că determină (promovează) eliberarea dopaminei din
neuronii intacţi şi că inhibă captarea dopaminei. De aceea, ca şi Levodopa, ea este eficientă în prezenţa
existenţei unor terminaţii dopaminergice; în prezent este puţin folosită. Oricum, utilizată în stadiile iniţiale
ale parkinsonismului, poate întârzia necesitatea administrării L-DOPA, aceasta determinând întârzierea
debutului posibil al efectelor secundare psihiatrice (schizoide).

BROMOCRIPTINA
Există câteva droguri care acţionează ca agonişti asupra receptorilor dopaminergici D2 şi care au
fost demonstrate a fi eficace în boala Parkinson. Aceşti compuşi includ bromocriptina, pergolid şi lisurid.
Sunt utilizaţi în particular în stadile avansate ale bolii, când degenerarea dopaminergică este completă dar
rămân receptorii postsinaptici. Un efect secundar la acestor alcaloizi de ergot este supresia eliberării
prolactinei pituitare datorată activării receptorilor dopaminergici din hipotalamus; din punct de vedere clinic,
aceasta nu este o problemă majoră.
- pg. 6 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

DROGURILE ANTICOLINERGICE
Efectele inhibitorii ale dopaminei asupra neuronilor striatali, sunt în mod normal contrabalansate de
efectele excitatorii ale eliberării de acetilcolină din neuronii intrastritali, acetilcolină care acţionează asupra
receptorilor muscarinici. Pierderea căilor nigrostriatale va avea ca efect o activitate colinergică excesivă,
nebalansată. Suprimând aceasta cu antagonişti muscarinici, simptomele parkinsoniene pot fi controlate;
mulţi clinicieni recomandă terapia, în stadiile iniţiale ale bolii Parkinson, cu amantadină sau droguri
anticolinergice în scopul de a întârzia nevoia de L-DOPA. Sunt disponibile câteva droguri anticolinergice
care acţionează preferenţial pe receptorii muscarinici din SNC şi astfel nu produc probleme excesive prin
blocadă parasimpatică periferică. Aceste droguri includ benzotropin, trihexifenidil, prociclidin şi orfenadrin.
Pot accentua confuzia la bătrâni (la care acum de fapt aceste medicamente sunt rar folosite).

SPASTICITATEA
Secundar lezării ariilor şi căilor motorii din creier, apare frecvent o creştere a tonusului muscular
iar această rigiditate determină deficite severe ale comportamentului motor şi coordonării. Această stare
este cunoscută ca spasticitate. Cel mai eficient tratament este cu droguri care acţionează asupra SNC
producând scăderea tonusului muşchilor scheletici prin suprimarea activităţii în căile polisinaptice
excitatorii.

BACLOFEN Baclofen este un antagonist al populaţiei de receptori GABA B şi determină atât o

inhibiţie directă a interneuronilor cât şi o diminuare a eliberării de transmiţători excitatori cum ar fi
glutamatul. Inhibitorul transaminazei GABA, vigabatrin, creşte nivelele GABA la nivelul creierului şi este
eficient în controlul spasticităţii. De asemenea, benzodiazepinele sunt utile, probabil din cauză că ele
accentuează tonusul inhibitor în SNC şi determină relaxare musculară.
Alt medicament care poate fi utilizat în spasticitate este dantrolenul; acesta nu acţionează asupra
sistemului nervos ci direct asupra muşchilor prin reducerea eliberării din reticulul sarcoplasmatic a calciului
necesar contracţiei (realizează decuplarea excitaţiei de contracţie).

EPILEPSIA
Afecţiunile majore ce implică crize convulsive sunt epilepsiile. Afectează 0,5-1% din populaţie şi
pot fi idiopatice (cauză necunoscută) sau rezultat al unor afecţiuni cerebrale cum ar fi tumorile, infecţiile
SNC sau traumatismele. Atacurile epileptice par să înceapă ca o descărcare anormală a unui grup de
neuroni, numit focar. Boala poate lua forme variate, incluzând:
(a) simple parţiale sau crize jacksoniene în care mişcările motorii apar într-o porţiune restrânsă a corpului
şi gradat, se răspândesc în alte regiuni;
(b) complexe parţiale sau psihomotorii, în care pot apare subit modificări afective sau ale tonusului psihic
acompaniate de mişcări complexe, ritmice, stereotipe ce par a fi efectuate cu un scop (de exemplu,
scuturarea repetată a mâinii, aşezarea părului)
(c) tonico-clonice generalizate („grand mal”), în care iniţial mişcările pot apare localizat dar repede este
cuprins tot corpul, sub formă de convulsii tonico-clonice; faza tonică implică rigiditate a musculaturii
după care apare faza clonică, fază ce implică contracturi spasmodice violente - în această fază
bolnavii pierd cunoştienţa. Dacă este prelungită (ca în status epilepticus ), există riscul de sufocare,
insuficienţă respiratorie, leziuni cerebrale serioase, sau chiar moartea (în 10% din cazuri).

Înregistrarea EEG (voltaj înalt, frecvenţă înaltă, adesea cu aspect de "vârf-undă"), este adesea
folosită pentru susţinerea diagnosticului epilepsiei şi pentru localizarea focarului ce generează criza
(diagnosticul corect este esenţial deoarece multe tulburări, cum ar fi panica, dificultăţile de somn, respiraţia
- pg. 7 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

anormală sau unele forme de otrăviri pot determina convulsii ce pot evolua mai rău dacă se administrează
medicamente folosite de regulă în epilepsie !!).

(d) crizele de absenţă, cunoscute ca episoade "petit mal", nu presupun convulsii, fiind lipsuri tranzitorii ale
conştienţei. Pacienţii, în mod obişnuit copii, nu realizează că au fost lipsiţi de conştienţă pentru câteva
secunde şi se comportă ca şi când nimic nu s-ar fi întâmplat. Episoadele pot fi detectate clinic prin
monitorizarea modificărilor EEG (voltaj înalt, frecvenţă joasă). Aceste episoade, dacă sunt frecvente,
pot fi extrem de nefaste educaţiei copilului: experienţa este ca atunci când asculţi o lectură în timpul
căreia microfonul, în mod repetat, merge în gol la un moment dat, câte 10 sau 15 secunde.

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN EPILEPSIE

BENZODIAZEPINELE Benzodiazepinele au fost discutate mai înainte în legătură cu proprietăţile lor

sedative şi anxiolitice, dar câţiva compuşi sunt mai utili în tratamentul unor tulburări epileptice. Printre cei
mai folosiţi sunt clonazepam, lorazepam şi diazepam, ultimul fiind adesea drogul de preferat, în
administrare injectabilă, în statusul epileptic (pentru rezolvarea rapidă a acestuia).

HIDANTOINELE Hidantoinele, cum ar fi fenitoinul (5,5-difenilhidantoin), sunt frecvent utilizate ca droguri

antiepileptice în crizele parţiale simple. Fenitoinul are un indice terapeutic relativ scăzut şi poate determina
o varietate de efecte secundare incluzând vertij, confuzie, insomnie, ataxie şi anemie megaloblastică. Cel
mai neplăcut este faptul că, la nivele plasmatice terapeutice, enzimele care -l metabolizează sunt saturate.
De aceea eliminarea urmează o cinetică de ordinul zero iar schimbări mici în dozaj pot produce fluctuaţii
largi în concentraţia plasmatică cu posibilitatea acumulării până la nivele toxice. Este astfel important de a
lua în considerare capacitatea multor medicamente ( cimetidina, valproat), de a inhiba enzimele hepatice
metabolizatoare care, potenţial, pot cauza creşteri dramatice ale concentraţiei plasmatice a fenitoinului, ce
conduc la fenomene toxice. Ca şi barbituraţii cu care este înrudit chimic, fenitoinul este un inductor al
enzimelor microzomale.
Mecanism de acţiune
Fenitoinul are multe proprietăţi comune cu anestezicele locale şi poate bloca canalele de sodiu
într-o manieră dependentă de utilizare şi doză. Este astfel capabil să stabilizeze descărcarea neuronală,
producând o abolire a activităţii acelor neuroni ce descarcă rapid în focarul epileptic în timp ce are un efect
slab asupra neuronilor cu descărcări mai normale ca frecvenţă. În plus, fenitoinul este capabil de a
accentua activitatea pompei sodiu/potasiu ATP dependentă, reducând excitabilitatea neuronilor ce
evidenţiază un influx mare de sodiu datorat descărcărilor excesive. S-a demonstrat că medicamentul mai
inhibă calmodulin-proteinkinaza calciu dependentă care se consideră că este implicată în eliberarea
neurotransmiţătorilor.

CARBAMAZEPIN Popularitatea acestui drog ca anticonvulsivant este în continuă creştere deoarece

este relativ netoxic. Principalul metabolit, carbamazepin-10,11-epoxid, are de asemenea activitate
anticonvulsivantă. Analogul 10-keto al carbamazepinului, oxcarbazepin, a fost realizat ca o alternativă la
carbamazepin, cu puţine efecte secundare raportate până în prezent.
Mecanism de acţiune
Carbamazepinul aminteşte de fenitoin în blocarea canalelor de sodiu producând astfel o stabilizare
a neuronilor ce încearcă să descarce rapid (acţiune anestezic-like), pe durata activităţii epileptice.

VALPROAT Sarea sodică a acidului valproic este unul dintre cei mai eficienţi agenţi pentru
controlul pe termen lung al crizelor tonico-clonice şi altor tipuri de crize. Deoarece determină sedare de
slabă intensitate şi este relativ netoxic, este în mod special util în tratament la copii.
- pg. 8 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

Mecanism de acţiune
Se crede că valproatul acţionează parţial ca fenobarbitona , crescând durata de deschidere a
canalelor de clor ca răspuns la activarea GABA şi parţial, prin creşterea concentraţiilor sinaptice ale GABA
în SNC. Aceasta din urmă poate fi rezultatul inhibării transaminazei GABA şi succinic-semialdehid
dehidrogenazei, cele două enzime în principal responsabile de metabolismul GABA.

VIGABATRIN Este un simplu derivat al GABA, gamma-vinil GABA. Este un inhibitor "sinucigaş"
puternic al GABA transaminazei (formează o legătură covalentă cu enzima din care nici drogul nici enzima
nu se recuperează).

ETOSUXIMID Etosuximid este unul dintre puţinele droguri care este util, selectiv, pentru crizele
de absenţe; poate chiar precipita convulsiile tonico-clonice la indivizii susceptibili. Deşi înrudit structural cu
barbituricele, mecanismul de acţiune nu este cunoscut.

CLORMETIAZOL Este unul dintre puţinele droguri, care, ca şi diazepamul, poate fi dat intravenos
pentru a întrerupe status epilepticus. Stopează crizele foarte rapid, probabil prin accentuarea inhibiţiei
GABA-mediate, deşi mecanismul de acţiune exact nu se cunoaşte.

BARBITURAŢII Barbituraţii sunt derivaţi substituiţi ai acidului barbituric, cu largi limite ale
proprietăţilor, depinzând de natura substituienţilor. Pentobarbitona (fenobarbital), are un raport relativ util al
activităţilor anticonvulsivante şi sedative şi este singurul barbiturat utilizat de rutină în epilepsie (deşi
pentobarbitona este de utilizat în statusul epileptic refractar). Ca toţi barbituraţii, fenobarbitona produce o
depresie respiratorie marcată şi este un inductor al enzimelor microzomale hepatice metabolizatoare.
Astfel însuşi metabolismul fenobarbitonei este crescut precum şi a altor droguri cum ar fi contraceptivele
orale, dexametazona, vitamina D, beta-blocanţii, antidepresivele triciclice, anticoagulantele, etc., şi dozajul
acestora trebuie crescut. Dimpotrivă, dozajul trebuie corectat în sensul scăderii, după întreruperea
tratamentului cu barbituraţi. Întreruperea poate conduce, de asemenea, la insomnie, anxietate,
hipotensiune, delir şi convulsii. Natural, pacienţii vor încerca să evite aceste simptome de "abstinenţă" prin
continuarea administrării de barbituraţi, chiar atunci când nu mai este necesar (prezintă addicţie serioasă).
Ca depresanţi SNC, vor potenţa efectele alcoolului, conducând la comă şi posibilă oprire
respiratorie. Enzima delta-acid aminolevulinic sintetaza este una dintre enzimele induse de barbituraţi şi la
pacienţi susceptibili, creşterea formării precursorilor porfirinici poate exacerba porfiria cută determinând
dureri abdominale, fotosensibilizare, vărsături, confuzie şi paralizie.
Mecanism de acţiune
Barbituraţii cresc capacitatea neurotransmiţătorului inhibitor GABA de a deschide canalele de clor
în membrana neuronală. Drogul se leagă la un situs asociat chiar cu canalul; odată activate de receptorul
GABAA, complexul rămâne deschis mai mult timp. Locul de legare al barbituraţilor este acel situs la care
antagonistul GABA, picrotoxina (pro-convulsivant), acţionează blocând mişcarea clorului prin canal. În
plus, barbituraţii sunt capabili de a bloca receptorii pentru transmiţătorii excitatori (glutamat), în special
populaţia locurilor sensibile la AMPA.

PRIMIDON Dacă este înlăturat oxigenul de la al 3-lea carbon al fenobarbitonei, rezultă deoxibarbiturat
sau primidon. Primidon este metabolizat în organism parţial la fenobarbitonă şi de aceea farmacologia
acestui medicament este foarte asemănătoare cu a fenobarbitonei (deşi în general este mai puţin potentă
şi induce mai puţine efecte secundare serioase).

MEDICAMENTE ALE VIITORULUI

Deoarece nici unul dintre drogurile disponibile nu este ideal, se fac eforturi mari în realizarea de
compuşi îmbunătăţiţi. Aceştia includ:
- pg. 9 - Farmacologia SNC (Sedative, anxiolitice, farmacologia tulburărilor de mişcare)

(a) prodroguri GABA cum ar fi progabid, care penetrează în SNC unde este hidrolizat dând naştere la
GABA şi astfel determinând inhibiţia descărcărilor neuronale;
(b) inhibitori ai recaptării GABA cum ar fi tiagabid;
(c) analogi GABA cum este gabapentin;
(d) blocanţi ai canalelor de calciu cum ar fi flumarizin care reduce excitabilitatea neuronală şi eliberarea
transmiţătorului;
(e) antagoniştii glutamatului, compuşi experimentali care blochează receptorii NMDA s -au arătat
promiţători ca droguri anticonvulsivante;
f) inhibitori ai eliberării glutamatului din neuroni, cum ar fi lamotrigin, stimulantele S.N.C.