Toxicitate si efecte secundare

Efectele secundare ale medicamentelor reprezintă o problemă

importantă. Cunoaşterea mecanismelor reacţiilor adverse este utilă pentru
diagnosticarea acestora şi, prin urmare, pentru un management eficient.
Efectele secundare la medicamente sunt împărţite în reacţii de tip A, care
apar dintr-o acţiune farmacologică normală la pacienţi foarte sensibili, şi
reacţii de tip B, care sunt imprevizibile şi greu de detectat în programele
convenţionale de supraveghere farmacotoxicologică. Sunt discutate
mecanismele farmaceutice, farmacocinetice şi farmacodinamice ale acestor
tipuri de reacţii.
Problema reacţiilor adverse medicamentoase este în continuă creştere din
punctul de vedere al importanţei epidemiologice şi clinice.
Mecanismul reacţiei adverse, chiar dacă doar presupus, orientează
raţionamentul clinic şi deci rezolvarea terapeutică(1).
O clasificare larg adoptată în farmacologia experimentală, clinică şi în
farmacotoxicologie este cea care împarte reacţiile adverse în:
Reacţii de tip A – reacţii care apar dintr-o acţiune farmacologică normală,
dar exagerată la doze terapeutice (de exemplu, hemoragia la
anticoagulante), la pacienţi foarte susceptibili la acţiunea medicamentului
(situaţi în partea stângă a curbei lui Gauss). Aceste reacţii sunt previzibile,
dependente de doză, au incidenţă şi morbiditate crescute, dar mortalitate
scăzută. Conduita în faţa unor astfel de reacţii presupune ajustarea
(scăderea) dozei.
Reacţiile de tip B sunt reacţii aberante, neanticipabile, din acţiunile
farmacologice cunoscute (de exemplu, reacţiile imunologice). Ele sunt
imprevizibile, deci deseori neobservate în timpul programelor
convenţionale de screening farmacologic şi toxicologic. Au incidenţă şi
morbiditate mici, dar mortalitate ridicată. Nefiind legate de doză, necesită
sistarea administrării(2).
Detectarea unei astfel de reacţii duce la retragerea de pe piaţă, cum a fost
cazul la benoxaprofen, responsabil de apariţia sindromului hepatorenal, şi
la zomepirac, responsabil de anafilaxie.
Unele reacţii adverse bine cunoscute şi descrise nu îndeplinesc toate aceste
criterii, din cauza severităţii reacţiei: de exemplu, discraziile sangvine
determinate de citotoxice sunt foarte severe, potenţial letale (ca la reacţii de
tip B), deşi sunt totuşi dependente de doză (ca la reacţii de tip A).
Există şi cazuri în care întâlnim argumente pentru intricarea ambelor
tipuri de reacţie (de exemplu, neutropenii induse de betalactamine). Se
recomandă în acest caz o atitudine prudentă, cu întrerupere completă a
administrării.
Mecanismele reacţiilor adverse de tip A
La administrarea unui medicament în cadrul unui grup de indivizi se poate
obţine un spectru larg de răspunsuri: doze diferite de medicament pot duce
la acelaşi efect la persoane diferite, după cum aceeaşi doză dintr-o
substanţă permite obţinerea de răspunsuri diferite la diferite persoane.
Reacţiile de tip A pot exprima:
 un efect terapeutic în exces – de exemplu, hipoglicemie la
antidiabetice orale;
 un rezultat al unei acţiuni farmacologice primare, cunoscute, dar
manifestată în alt sediu decât cel dorit – de exemplu, ulcer peptic la
antiinflamatoarele nesteroidiene sau osteoporoză la glucocorticoizi.
Multe reacţii de tip A nu sunt determinate de acţiunea farmacologică ce
mediază efectul terapeutic al medicamentului, ci de alte proprietăţi:
 unele fenotiazine, multe blocante de receptori H1 şi majoritatea
antidepresivelor triciclice au proprietăţi anticolinergice care induc
reacţii adverse de tip atropinic: uscăciunea mucoaselor, retenţie de
urină;
 progestativele şi cimetidina prezintă efecte antiandrogenice;
 unele quinolone au efecte secundare prin antagonizarea GABA;
 amiodarona are efect distiroidizant(2,3).
Se descrie o variabilitate în răspuns la administrarea unui medicament. De
exemplu, la administrarea de antiinflamatoare nesteroidiene se produce în
majoritatea cazurilor o mică hemoragie gastrointestinală, chiar după o
singură doză de medicament (suficient de mică, sub 5 ml, pentru a putea fi
compensată prin creşterea hematopoiezei); dacă rezervele anterioare sunt
mici sau pierderile sunt mai mari, se poate produce o anemie feriprivă.
Dozele de warfarină necesare pentru atingerea eficienţei terapeutice
variază de la un pacient la altul până la de 20 de ori, prin diferenţe în
distribuţie şi metabolizare, dar şi prin sensibilitatea diferită la locul de
acţiune.
Reacţiile de tip A apar la pacienţi aflaţi la extremele curbei doză-răspuns
pentru efecte farmacologice şi toxicologice, fiind determinate de
următoarele cauze:
1. Cauze farmaceutice
 depăşirea cantităţii de medicament cu 5% în conţinutul de substanţă
activă;
 eliberarea substanţelor medicamentoase active, de exemplu, dumping
syndrome dependent de doză: preparatele retard sunt eliminate lent
din unele produse prin includerea lor într-o membrană dependentă
de pH, distrusă la contactul cu un mediu neutru sau alcalin;
administrarea preprandială protejează membrana de înveliş (pH-ul
acidului gastric); administrarea postprandială duce la ruperea
membranei, cu eliberarea întregului conţinut, şi poate provoca
toxicitate postprandială tranzitorie(4).
2. Cauze farmacocinetice
a. Absorbţia
 scăderea motilităţii produsă de propantelină permite digoxinei să
rămână un timp crescut în locurile cu absorbţie maximă, crescând
astfel digoxinemia;
 rata medicamentelor administrate oral este mult influenţată de
emoţii, durere, natura conţinutului gastric, boli, alte medicamente (de
exemplu, metoclopramidul creşte absorbţia, accelerând evacuarea
gastrică).
b. Distribuţia
 perfuzia locală: limitarea perfuziei hepatice (de exemplu, în
insuficienţa cardiacă) creşte concentraţia substanţelor al căror
metabolism este mult influenţat de fluxul hepatic (de exemplu,
lignocaina);
 legarea scăzută de proteinele plasmatice în caz de hipoalbuminemie
creşte efectul biologic, dar şi riscul de reacţii adverse.
c. Eliminarea este cea mai importantă cauză de reacţii adverse de tip A
  alterarea filtrării glomerulare (copii, vârstnici, şoc, boli renale) scade
eliminarea medicamentelor excretate renal, cu apariţia de efecte
toxice chiar la doze terapeutice – de exemplu, pentru digoxin,
aminoglicozide, inhibitori de enzimă de conversie, unele antiaritmice,
mulţi agenţi citotoxici;
 competiţia între transportul tubular al medicamentelor şi unele
substanţe endogene (de exemplu, acid uric) explică hiperuricemia la
furosemid, tiazidice sau chiar doze mici de aspirină;
 scăderea oxidării microzomale cu vârsta sau unii factori de mediu:
dieta, poluarea, fumatul, alcoolul, administrarea concomitentă de alte
medicamente (de exemplu, cimetidina, ciprofloxacina, eritromicina,
fenilbutazona, cotrimoxazolul);
 afecţiuni concomitente: hepatopatii.
3. Cauze farmacodinamice
 Sensibilitatea mărită a ţesuturilor-ţintă este influenţată de:
o receptori medicamentoşi (cu distribuţie, număr şi sensibilitate
diferite de la un individ la altul)
o mecanisme homeostatice
o afecţiuni intercurente (de exemplu, o bronhoconstricţie produsă
de betablocante, în cazul unei hiperreactivităţi bronşice latente)
(2)
.
Mecanismele reacţiilor adverse de tip B
1. Cauze farmaceutice
 efectele aditivilor, substanţelor solubilizante, stabilizatorilor,
coloranţilor sau excipienţilor (parabeni = esteri ai acidului p-
hidroxibenzoic, folosiţi drept conservanţi în peste 300 specialităţi
farmaceutice);
 efectele subproduşilor (unele substanţe sunt foarte instabile,
rezultând constituenţi care pot fi inactivi, toxici sau chiar letali)(5).
2. Cauze farmacodinamice
a. Cauze genetice: deficitul de G6PD (substanţe care produc hemoliză:
analgezice, sulfamide, antibiotice, chimioterapice), methemoglobinemia,
hemoglobinopatii, porfiria (crize precipitate de barbiturice, sulfamide,
tranchilizante), hipertermia malignă, hemofilia, boala Von Willebrand
(induce sensibilitate mult mărită la medicamente care influenţează chiar şi
minim mecanismele coagulării), icterul colestatic la contraceptive orale,
tusea la IECA.
b. Cauze imunologice
Dacă medicamentul este imunogenic prin el însuşi (de exemplu, antiser de
origine animală), posibila reacţie adversă este de tip A – de exemplu, boala
serului. Dar majoritatea reacţiilor adverse în care este incriminat un meca-
nism imun sunt probabil de tip B, ca reacţii alergice de tip I, II, III sau IV.
c. Cauze dismorfogene – acţionează asupra embrionului (cel mai frecvent,
în primul trimestru de sarcină), provocând defecte morfologice congenitale.
d. Efectele cancerigene sunt produse mai ales de hormoni, imunosupresoare
sau citotoxice, care pot provoca „boli maligne secundare” după o perioadă
de tratament, prin mecanisme controversate şi incomplet elucidate(2,6).
Există şi numeroase cazuri de boli induse medicamentos în care se intrică
multe dintre mecanismele descrise – de exemplu, în pneumopatiile sau în
hepatopatiile medicamentoase există argumente atât pentru un mecanism
imunologic, cât şi pentru unul toxic.
În concluzie, pe lângă polimorfismul clinic al reacţiilor adverse
medicamentoase (care le îngreunează diagnosticul) şi pe lângă
controversatele metode de incriminare a acestora, mecanismele efectelor
secundare medicamentoase sunt şi ele o problemă majoră şi de mare interes
pentru farmacotoxicologie, dar şi pentru practica medicală