Clasificarea antibioticelor

Inainte de descoperirea antibioticelor, patologiile infectioase bacteriene

duceau, in majoritatea cazurilor, la deces. O data cu descoperirea sulfamidelor
si, mai tarziu, a penicilinei, s-a trecut la era antibioticelor, in care vindecarea
patologiilor bacteriene este ceva obisnuit.
Dupa mai bine de 50 de ani de folosire pe scara larga a antibioticelor, s-a ajuns,
in prezent, intr-o situatie delicata. Din cauza folosirii pe scara larga a acestora, si
in medicina umana, si in cea veterinara, a crescut si rezistenta bacte-riana si
virala.
Moduri de actiune
a antibioticelor:
Pornind de la descoperirea penicilinei G de catre Fleming, in 1928, au urmat alte
molecule noi: cefalosporine, streptomicina, tetracicline, cloramfenicol etc.
Multitudinea lor a necesitat clasificarea lor in familii si subfamilii, tinand cont in
primul rand de structura lor chimica.
Antibioticele au fost clasate si in functie de modul lor de actiune (figura 1-1).
Distingem patru categorii de molecule:
1. antibiotice care inhiba sinteza peretelui bacterian;
2. antibiotice care inhiba sinteza proteinelor;
3. antibiotice care inhiba functionarea acidului dezoxiribonucleic (ADN);
4. antibiotice care antreneaza distrugerea membranei citoplasmice.
Actiunea unui antibiotic este rezultatul interactiunilor dintre organism si
antibiotic, pe de o parte, si dintre antibiotic si bacterii, pe de alta parte.
Putem spune ca, pentru a fi activ, un antibiotic trebuie:
1. sa penetreze pana la tinta sa bacteriana
2. sa nu fie inactivat
3. sa fie capabil sa se lege de tinta sa.
Acestea sunt conditiile necesare activitatii bacteriene.
Antibioticul isi va exercita actiunea, care ar putea fi de doua tipuri:
1. bacteriostatica, daca nu exista decat o simpla inhibare a multiplicarii
bacteriene;
2. bactericida, daca exista distrugerea bacteriei.
Antibioticele care inhiba
sinteza peretelui bacterian
Sunt vizate 3 clase de antibiotice: ß-lactaminele, glicopeptidele si fosfomicina.
Peretele bacterian si sinteza
Lumea bacteriilor se distinge, dintre alte lumi vegetale si animale, prin prezenta
unui perete de tip special. Peptidoglicanul, care este constituentul sau principal,
este de fapt specific lumii bacteriene. Este un polimer format din lanturi lungi
poliozidice legate intre ele prin punti peptidice. Acest ansamblu, reticulat,
formeaza o retea care inconjoara bacteria, conferindu-i forma si rigiditate.
El ocupa o pozitie diferita in functie de felul bacteriei: Gram po-zitiva sau Gram
negativa (fig.1-2), dar, in ambele cazuri, peptidoglicanul este strans legat de
procesul de crestere si diviziune celulara.
Sinteza peptodoglicanului incepe in citoplasma bacteriei, urmeaza in membrana
citoplasmica si se incheie in peretele deja format. In sinteza peptidoglicanului
intervine un anumit numar de enzime, dintre care cele mai importante sunt
transpeptidazele, transglicozilazele si carboxipeptidazele.
Modul de actiune
a ß-lactaminelor
ß-lactaminele se fixeaza pe proteinele membranei citoplasmice: proteinele care
leaga penicilinele (PLP). Acestea sunt tintele ß-lactaminelor.
Aceste PLP sunt de fapt enzi-mele implicate in sinteza peptidoglicanului:
transpeptidazele, carbo-xipeptidazele si transglicozilazele.
ß-lactaminele prezinta o analogie structurala cu un constituent al
peptidoglicanului in formare, dipeptidul D-ala-D-ala, care este substratul natural
al acestor en-zime.
Ele blocheaza functionarea acestor enzime, inhiband astfel formarea
peptidoglicanului.
ß-lactaminele exercita un efect bacteriostatic, impiedicand bacteriile sa se
multiplice. Blocajul multiplicarii este urmat de o liza bacteriana. Peptidoglicanul
este degradat sub actiunea auto-lizinelor, ceea ce antreneaza in final liza
bacteriana. Eficacitatea ß-lactaminelor tine in parte de aceasta liza: este
bactericidia. Mecanismul exact al acestui fenomen ramane subiect de discutie.
Numarul si natura PLP-urilor variaza in functie de speciile bacteriene. Afinitatea
diverselor PLP-uri nu este aceeasi pentru toate moleculele de ß-lactamine.
Efectul unei ß-lactamine apare, asadar, in functie de afinitatea sa pentru
diferitele PLP ale bacteriei in cauza.
La bacteriile Gram pozitive
Moleculele de ß-lactamine traverseaza usor peptidoglicanul, care nu constituie o
bariera, pentru a se fixa asupra tintelor.
La bacteriile Gram negative
La aceste bacterii, exista un obstacol in calea ß-lactaminelor catre tintele lor:
membrana externa.
Pentru a ajunge la nivelul PLP, moleculele antibiotice trebuie sa o traverseze, sa
strapunga peptidoglicanul si spatiul periplasmic. Traversarea membranei externe
se poate efectua, pentru moleculele hidrofobe, prin difuzia pasiva prin stratul
dublu lipidic.
Moleculele hidrofile urmeaza canalele, porii care formeaza proteine specializate:
porinele. Este principala cale pentru ß-lactamine. Este clar ca trecerea
lactaminelor, si deci activitatea lor, este conditionata de numarul acestor pori si
de permeabilitatea lor. Ex: diametrul porilor de Escherichia coli este de ordinul a
7-10 A, excluzand moleculele a caror greutate moleculara depaseste 600 Da.
Modul de actiune a glicopeptidelor
Glicopeptidele se fixeaza pe partea peptidica a peptidoglicanului. Moleculele se
leaga de dipeptidul terminal D-ala-D-ala. Aceasta fixare de tip "cheie-broasca"
impiedica functionarea normala a transpeptidazelor si a transglicozilazelor,
antrenand oprirea sintezei peptidoglicanului si, secundar, moartea bacteriei.
Asupra bacteriilor Gram pozitive sunt active moleculele voluminoase. Acestea
nu pot traversa porii membranei externe a bacteriilor Gram negative.
Modul de actiune a fosfomicinei
Fosfomicina actioneaza asupra etapelor precoce ale sintezei peptidoglicanului.
Ea trebuie deci sa penetreze, oricare ar fi tipul bacteriei, in citoplasma
bacteriana. Trecerea sa prin membrana citoplasmica se face prin transport activ.
O data ajunsa in citoplasma, fosfomicina inhiba primele etape ale formarii
peptidoglicanului fixandu-se asupra unei enzime, piruviltransferaza, implicata in
formarea unui precursor al peptidoglicanului. Se produce sinteza peretelui bacte-
rian si moartea bacteriei.