Sunteți pe pagina 1din 20

Granulele (Granulata F.R.

X)
Preparate farmaceutice care se obţin prin aglomerarea
pulberilor

Granulele sunt constituite din agregate solide


uscate, ale particulelor pulverulente, suficient
de rezistente la manipulare. Granulele sunt
destinate administrării orale. Unele granule sunt
înghiţite sau mestecate, altele sunt dizolvate
sau dispersate în apă sau în alt lichid
corespunzător, înainte de a fi administrate
(Granule, lat. Granulata –FR X, supl.2004,
Ph.Eur. 4th).
FR şi Ph.Eur. înscriu următoarele categorii:
• granule
• granule efervescente;
• granule acoperite;
• granule cu eliberare modificată;
• granule gastrorezistente.
Sub formă de granulate se prelucrează substanţe
medicamentoase mai puţin active sau în diluţii mari:
vitamine, antiacide, extracte vegetale.
Granulatele se administrează ca atare sau servesc ca
intermediari pentru obţinerea comprimatelor sau a
capsulelor.
Faţă de pulberi, granulele prezintă
multiple avantaje:
Dezavantaje:
• stabilitatea crescută faţă de factorii externi, • nu oferă un dozaj exact al substanţelor
prin reducerea suprafeţei specifice a active;
granulelor faţă de pulberi; • nu se pot formula ca granule substanţe
• omogenitate crescută prin prevenirea puternic active şi toxice, în doze mici (cu
separării componentelor pulberilor indice terapeutic mic);
compuse. Un granulat ideal va conţine • granulele multidoză sunt mai puţin
toate componentele, în proporţiile convenabil de purtat de către pacient,
existente, în amestecul pulverulent omogen comparativ cu recipientele mici ale
supus granulării; comprimatelor şi capsulelor; în schimb,
• proprietăţile de curgere superioare care granulele divizate în saşete laminate,
influenţează favorabil repartiţia volumetrică termosudate sunt uşor de transportat;
exactă la preparatele unidoză (plicuri, • nu sunt o formă farmaceutică adecvată
capsule, comprimate); pentru formularea substanţelor active cu
• evitarea cantităţilor mari de pulbere fină gust neplăcut; în acest caz se preferă
care poluează atmosfera şi sunt improprii formularea de capsule;
pentru realizarea unor forme farmaceutice; • nu sunt adecvate ca mod de
• optimizarea biodisponibilităţii prin distribuţia administrare pentru substanţele active
uniformă şi rapidă în tractul gastrointestinal, care se inactivează pe calea
capacitatea de umectare, porozitate, gastrointestinală sau care pot irita
solubilitate şi timp de dezagregare redus; stomacul; aceste substanţe se
• datorită densităţii mai mari a granulelor formulează ca tablete acoperite enteric;
decât a pulberilor, acestea ocupă un volum • tehnologie de fabricare laborioasă şi
mai mic pe unitatea de volum de aceea echipament adecvat;
sunt mai convenabile pentru depozitare sau • uneori, conservare defectuoasă
transport; (dependent de excipienţi, se produce
• proprietăţi de comprimare îmbunătăţite, întărirea granulelor);
datorită capacităţii de deformare plastică şi
proprietăţilor adezive dobândite prin
granulare;
Clasificare
 după modul de obţinere, sunt:
• granule obţinute prin granulare umedă şi
granule obţinute prin granulare uscată;
• granule obţinute prin dispersare şi
granule obţinute prin asociere /
reconstituire;
 în funcţie de scop, sunt:
• granule formă farmaceutică ca atare;
• granule care constituie o fază
intermediară la prepararea altor forme  în funcţie de modul de administrare (pe
farmaceutice; cale orală):
 în funcţie de forma particulelor • granule care se mestecă şi se înghit;
granulele sunt: sferice, cilindrice, • granule care se dizolvă/dispersează în apă
vermiculare sau cu formă neregulată. sau alte lichide cu sau fără efervescenţă.
 în funcţie de locul de eliberare a
 în funcţie de mărime: substanţei medicamnetoase:
• granule de 0,1-2 mm; • granule neacoperite-gastrosolubile;
• pelete (minigranule) de 0,5 – 1,5 mm; • granule acoperite-gastrorezistente sau
 în funcţie de componente: enterosolubile;
• granule cu substanţe medicamentoase;  în funcţie de viteza de eliberare a
substanţei medicamentose:
• granule fără conţinut medicamentos • granule cu eliberare imediată;
(engl.beads); • cu eliberare modificată (prelungită);
• în funcţie de modul de prezentare: • întârziată;
• granule unidoză; • cu viteză de eliberare controlată.
• granule multidoză;
Mecanisme de granulare
Granularea uscată
În granularea uscată, legăturile dintre particulele pulverizate se realizează prin aplicarea unor
presiuni mecanice crescute, când se formează comprimate de dimensiuni mari - brichete.
După mărunţire şi sortare/clasificare, se obţin granule.

Mecanismele granulării uscate


• micşorarea distanţei dintre particule;
• apariţia deformărilor plastice şi elastice
• reducerea cristalinităţii şi extinderea corespunzătoare a zonelor amorfe

Forţele care determină aderarea particulelor în granularea uscată sunt:


• forţele electrostatice care produc adeziunea pulberilor şi formarea iniţială de aglomerate
• forţele Van der Waals, ele contribuie semnificativ la rezistenţa granulelor produse prin
granulare uscată
• legături de acroşare (agregare) în cazul particulelor fibroase sau cu suprafeţe neregulate
• punţi de substanţă solidă care iau naştere prin sudare la punctele de contact ale
particulelor
• legături realizate prin straturile de sorbţie ale apei de la suprafaţa particulelor.

Granularea umedă.
• Granularea prin dispersare
• Granularea umedă realizată prin asociere (reconstituire) este cea mai utilizată
metodă în industria farmaceutică atât pentru obţinerea granulelor, cât şi a peletelor.
Se stabilesc legături lichide între particulele supuse granulării şi are loc consolidarea
acestora prin uscare, mecanismele elementare de creştere a dimensiunii particulelor,
formarea şi creşterea granulelor, stabilirea cantităţii optime de lichid de aglutinare prin
studiul consumului energetic al granulării.
Materiale folosite

Substanţe care se pretează granulării


• Vitamine: acid ascorbic, piridoxina
• Minerale: calciu, magneziu, fier, zinc
• Antibiotice
• Analgezice-antipiretice: paracetamolul
• Antihipertensive: nifedipin
• Antihistaminice: clorfeniramina
• Antiacide: carbonatul de calciu
• Antihistaminice H2: cimetidina, ranitidina, famotidina
• AINS: ibuprofen, diclofenac, nimesulid etc.
Aglutinanţi

 pentru granularea pe cale umedă  pentru granularea pe cale uscată


• Zaharoza • PEG 4000,6000
• Glucoza • Celuloza microcristalină (Avicel)
• Lactoza
• Amidonul
• Dextrina
• Gelatina


Carbopolii
Derivaţii de celuloză: MC, HEC, Alţi excipienţi:
EHEC, EC, CMC-Na  diluanţi,
• Polivinilpirolidona  dezagreganţi,
• Alcoolul polivinilic  lubrefianţi,
 coloranţi,
 aromatizanţi
Tehnici de preparare a granulelor

Granularea

prin dispersare prin asociere metode speciale

pe cale umedă pe cale uscată continue discontinue

pe sită brichetare

pe plăci perforate compactizare

prin agitare pe sită


Granularea pe cale uscată:
Prin granulare uscată, se prelucrează:
•materiale sensibile la umiditate, cum sunt aspirina, derivaţii penicilinei, produsele
efervescente etc.;
•produse la care migrarea umidităţii în timpul uscării ar influenţa negativ distribuţia
componentelor active, inclusiv a celor colorate;
•substanţe active stabile în condiţiile energiei mecanice crescute, care face posibilă
granularea uscată.

●Brichetarea
consta in comprimarea masei in comprimate mari,dure, urmata de zdrobirea comprimatelor in dispozitive
speciale.
Granularea uscată mai este denumită şi brichetare sau precomprimare şi se practică
fără aport de lichide.
Brichetele au dimensiuni relativ mari, diametrul 2,5 cm şi greutatea cuprinsă între 5 şi
20g.
Pentru obţinerea brichetelor se recurge adesea la excipienţi lubrifianţi, aglutinanţi
adăugându-se doar în situaţii speciale (la pulberile cu adezivitate scăzută).
Lianţii cei mai uzuali sunt:
- lactoza,
- zahărul
- polietilenglicolii.
Brichetarea se execută în industria medicamentelor cel mai adesea cu ajutorul maşinilor
Cu excentric cu un singur poanson sau cu prese hidraulice de mare presiune.
După obţinere, brichetele se macină în granulatoare mecanice până la obţinerea unei
pulberi grosiere, care se va supune apoi comprimării. Pentru a ajunge la
consolidarea legăturilor intraparticulare, brichetarea ca operaţie se poate repeta de 2,3 ori.
●Compactizarea
transformă particulele de pudră în granule prin aplicarea de presiuni fără
folosirea de lichide de granulare

această metodă are avantajul că nu foloseşte temperaturi înalte care ar putea


cauza degradarea produsului.
Granulator
Fitzpatrick
Granularea pe cale umedă
Avantaje
• uniformitatea conţinutului medicamentos atât la amestecuri ce conţin concentraţii mici de
substanţă activă, cât şi la cele cu un conţinut crescut în substanţe active
• permite obţinerea granulelor cu densitate diferită,
• asigură coeziunea particulelor de pulbere.

1.Granulatoare cu viteză redusă:


braţ de amestecare
Amestecul de pulberi se introduce în
amestecătorul planetar, iar în timp ce braţul
de agitare amestecă masa de pulberi se
adaugă lichidul de granulare.
Masa umezită este transferată într-un
granulator oscilator.

vasul de
amestecare

Granulator planetar pentru materialul


umezit
2. Granulatoare de mare viteză:
În 1950 s-a introdus amestecătorul
cu mare viteză Diosna. Astăzi însă,
există mai multe tipuri care diferă în
detalii de design şi care se folosesc cu
succes şi în granulare (Fielder, Anglia),
având capacităţi de 25-600 litrii.

• timp redus pentru efectuarea Granulator de mare viteză Diosna


operaţiei
• nu necesită amestecare prealabilă a
pulberilor
• viteza de rotaţie:100-500 rpm a
agitatorul
• viteza de mărunţire a chopperului
1000-3000 rpm.
• are dezavantajul că necesită o uscare
separată

Granulatorul
Collette-Gral
3. Granulatoare în pat fluidizat:
• fluidizarea pulberii într-un curent de
ascendent
• granularea pulberii cu soluţia unui liant
aerosolizată
• uscarea granulelor obţinute în aceeaşi
incintă
• are avantaje economice, timp redus şi Granulator în pat fluidizat
riscul de contaminare cu microrganisme
este scăzut fiind un proces continuu.
• se pot obţine o producţie de până la 800kg
granulate.
• se pot obţine granule acoperite în vederea
realizării unor sisteme cu cedare prelungită
sau controlată

Schema dispozitivului de granulare Wurster


Sisteme de aerosolizare la
granularea în pat fluidizat

Un parametru esenţial în
1. de sus procesul de granulare în
pat fluidizat este modul
de pulverizare a soluţiei
de granulat.
2. de jos

Se preferă pulverizarea
lichidelor de granulare de
jos sau tangenţial
deoarece aceste
procedee sunt mai puţin
3. tangenţial
sensibile la modificarea
parametrilor de lucru.
Granulatorul centrifugal

utilizat iniţial la prepararea


granulelor, a fost adaptat atât
pentru prepararea peletelor prin
stratificare cât şi pentru
acoperirea lor .
Granulator
Centrifugal

Dispozitivul rotativ de
granulare/acoperire în pat fluidizat

poate avea camera de acoperire în


forma unui trunchi de con cu o
înclinaţie uşoară.

Dispozitiv în pat fluidizat cu disc rotativ şi


aerosolizare tangenţială
În Granulatorul centrifugal se realizează o
mişcare toroidală care combină gravitaţia şi
forţa centrifugală.
Astfel se asigură o suspensie optimă a
granulelor în aer, care va fi mult mai bine
controlată şi mai omogenă decât cea
generată în dispozitivele convenţionale de
acoperire în pat fluidizat .
Mişcarea materialului în formă de spirală
toroidală
4. Alte tipuri de granulatoare
• Granularea prin rulare
Este o metodă de granulare umedă prin
reconstituire, care se efectuează în aparate Dispersarea
asemănătoare tobelor de drajefiere, care se rotesc Lichidul care conţine substanţele de granulat
în jurul axei lor. Masa de pulbere umectată este (dizolvate sau suspendate) este dispersat
rostogolită (rulată) prin mişcarea aparatului, iar sub formă de picături fine într-un curent de
granulele, în final, vor avea o formă sferică. gaz încălzit care serveşte pentru
Principiul metodei şi mecanismele de formare a deshidratare, ajungând la starea de picătură
granulelor descrisă la granularea umedă.
Materialul pulverulent adus în toba care va fi pusă în Uscarea
stare de funcţionare, este umectat cu lichid de Picăturile de lichid ajunse în curentul de aer
granulare aerosolizat. Mişcarea de rotaţie a tobei cald se usucă instantaneu la suprafaţă
face posibilă acţiunea forţelor mecanice de lovire, acoperindu-se de o crustă. Sub influenţa
izbire, frecare şi presiune, asupra masei umede, căldurii, lichidul din interior se evaporă rapid.
care are ca rezultat formarea nucleelor şi apoi a O mică parte din vaporii rezultaţi
aglomeratelor primare. Formarea granulelor sferice traversează prin difuziune crusta de la
are loc prin mişcarea de rostogolire a granulelor suprafaţă, restul creează o presiune internă
primare şi adăugarea de noi cantităţi de pulbere şi care va duce la perforarea învelişului uscat.
de lichid de granulare. Prin orificiul format, ies vaporii şi particula se
• Granularea prin uscarea dispersiilor aerosolizate usucă.
ale substanţelor
Procedeele de uscare prin convecţie utilizate pentru
deshidratarea soluţiilor sau suspensiilor (uscarea
prin pulverizare – engl. Spray granulation) îşi găsesc
aplicabilitate atât la obţinerea granulelor cât şi a
peletelor. Produsele obţinute prin aerosolizare sunt
alcătuite din particule sferice, cu bune proprietăţi de
curgere şi compresibilitate.
Procesul granulării prin pulverizare se desfăşoară
rapid, în două etape succesive, care au loc în acelaş
aparat: dispersarea şi uscarea.
alimentarea

Extrudere şi sferonizatoarele

• se folosesc pentru a
obţine o categorie aparte
de granule: minigranule extruderele
sau pelete

• au aplicaţie în industria
farmaceutică la obţinerea
capsulelor şi chiar de
tablete sau comprimate

Suprafaţa discului