Introducere.

Istoric

Termenul „imunologie” a aparut in Index Medicus in 1910, definind o stiinta ce are ca obiect de
studiu Sistemul Imun (SI).
Numele sau deriva din Immunis, Immunitas - termeni latini care defineau conceptul legal de
„scutire”, de care beneficiau unii cetateni (scutire de serviciul militar, de taxe, etc).
Conceptul de imunitate la boala pare sa fie definit pentru prima data de Tucidide, in anul 430 i.Hr.,
in lucrarea “Descrierea unei boli”. Acesta mentioneaza observatia conform careia cei care fusesera
bolnavi si supravietuisera puteau sa ii ingrijeasca pe cei bolnavi, fara teama de a se contamina din
nou. Nu se cunoaste cu exactitate boala care a devastat Atena in primavara anului 430 i Hr., dar unii
istorici inclina sa creada ca a fost vorba despre ciuma. Vezi: John Withington. Cele mai mari
dezastre din istoria omenirii. Polirom, 2014.
Din punct de vedere medical, termenul „immunes” este folosit de Marcus Annaeus Lucanus in
poemul „Pharsalia” pentru a defini rezistenta unui trib din nordul Africii la veninul de sarpe.
In secolul al-XIV-lea, englezul Colle scrie „Equibus Dei gratia ego Immunitas evasi”, ca multumire
pentru norocul de a supravietui unei epidemii de ciuma.
Ideea de memorie imunologica exista din vechime. Astfel, in Evul Mediu se stia ca cei care au
supravietuit unui atac de variola deveneau rezistenti (imuni) in fata celui de-al doilea atac.
In scopul inducerii acestei memorii imunologice in cazul variolei, in Orientul Mijlociu se practica
inocularea deliberata a unei persoane cu material obtinut din pustula unui pacient cu forma mai
putin grava a bolii. Acest procedeu, numit “variolare” isi demonstreaza eficacitatea, astfel incat,
Lady Mary Wortley Montagu, sotia ambasadorului britanic in Turcia, accepta sa aplice metoda
propriilor ei copii si o comunica in 1718 in Europa Occidentala.
Drept urmare, in anii 1721 si 1722 este desfasurat „Experimentului Regal”, primul trial clinic
cunoscut in istoria medicinii, care a presupus inocularea de material biologic prelevat de la bolnavi
de variola la persoane sanatoase, reprezentate, mai intai de un grup de detinuti, apoi, de un grup de
orfani. Eficacitatea inocularii fiind demonstrata, printul si printesa de Wales accepta inocularea
propriilor copii, in 1722.
Termenul “variolare” a fost folosit pana in secolul al XIX-lea, cand medicul de tara Edward Jenner
(1749-1823) introduce “vaccinarea”, atat ca termen, cat si ca metoda de prevenire a variolei, boala
extrem de grava (1796). Bazandu-se pe observatia ca exista o forma de variola a vacilor, cu
transmitere la subiecti umani, care ii protejeaza impotriva variolei umane, el inoculeaza material
biologic de la Sarah Nelmes, o mulgatoare afectata de variola vacilor - „cowpox” - unui baiat
perfect sanatos de 8 ani, James Phipps. Dupa 6 saptamani, Jenner injecteaza baiatului puroi provenit
de la o persoana suferinda de variola (smallpox), dar boala nu se declanseaza.

Prima imunizare, realizata de Edward Jenner Smallpox (variola)

Comunicarea lui Jenner, desi revolutionara din punct de vedere al practicii medicale, nu continea
nici o interpretare, explicatie sau speculatie asupra fenomenului, astfel ca lumea medicala a trebuit
sa il astepte pe Louis Pasteur, cu teoria sa asupra etiologiei infectioase a afectiunilor si demonstratia

1
din 1880 asupra imunitatii dobandite in cazul unei infectii (holera gainilor), al carei agent cauzator
era foarte bine definit. Mai mult, succesul vaccinarii antirabice, in care Pasteur a utilizat material
derivat din tesutul nervos al maduvei spinarii, a fost foarte important pentru dezvoltarea ideii ca
raspunsul imun poate fi declansat nu numai de microorganism ca atare, dar si de componente ale
microorganismului respectiv, care nu sunt vii.
Ca omagiu pentru Edward Jenner si ca recunoastere a muncii sale, Pasteur a propus ca numele de
vaccinare să fie dat întregii proceduri de protejare a subiecților de maladii prin inocularea unei
substanțe externe.
In 1888, Pierre Paul Emile Roux si Alexandre Yersin reusesc izolarea primului antigen (toxina
difterica), iar la scurta vreme dupa aceea, George Henry Falkiner Nuttall demonstreaza existenta
primului anticorp seric impotriva acestei toxine (la acea data, nu se folosea termenul anticorp, motiv
pentru care, Nuttall a numit substanta serica capabila sa interactioneze cu toxina difterica,
antitoxina). Aceasta descoperire a dus, mai departe, la ideea de a utiliza aceasta antitoxina in
tratamentul difteriei, iar Emil von Behring (premiul Nobel in 1901) si Shibasaburo Kitasato, tratand
difteria cu antitoxina, sunt considerati cei care au pus bazele seroterapiei.
In aceasta perioada, nu era deloc clar de ce in serul indivizilor care dezvolta afectiuni, in special
cele induse de microorganisme, exista substante care pot interactiona, se pare, intr-o maniera
specifica, cu agentii etiologici, cu alte cuvinte, nu era clar cum organismul celui afectat sintetizeaza
anticorpi, cine sau ce era responsabil de aparitia anticorpilor. In consecinta, au inceput sa fie
concepute teorii care incercau sa dezlege “misterul” aparitiei anticorpilor. Au existat, de-a lungul
timpului, doua mari curente, teoriile selective si teoriile instructive.
Pe scurt, teoriile instructive sustineau ca antigenele reprezinta pentru unele celule ale organismului
niste modele, pe baza carora, aceste celule sintetizeaza anticorpii specifici. Cea mai cunoscuta teorie
din aceasta categorie a fost teoria emisa in 1930 de Felix Haurowitz si Frederich Breinl si s-a
numit “Teoria tiparului – Template Theory”.
Din a doua categorie fac parte teoria catenelor laterale, teoria selectiei naturale si teoria selectiei
clonale.
Teoria catenelor laterale (side-chain theory) a fost elaborata de Paul Ehrlich in 1897 (forma
finala – 1900). Ehrlich sugera ca celulele organismului (nu era clar care dintre ele) au pe
membranele lor o multitudine de catene (introduce notiunea de receptor) diferite, destinate
interactiunii cu un anumit antigen (ideea de interactiune specifica antigen-anticorp ii apartine tot lui
Ehrlich, ca, de altfel, si termenul de anticorp).

Un antigen patruns in organism va interactiona cu catena specifica, iar celula va prolifera, isi va
inhiba expresia celorlalte catene, va sintetiza in exces si va elibera in ser catena selectata. Este o
teorie revolutionara, pe care Ehrlich nu o poate demonstra cu mijloacele tehnice existente si care nu

2
este inteleasa si, in consecinta, nici acceptata, de contemporani. Emisa inaintea timpului sau, teoria
lui Ehrlich este, din multe puncte de vedere, geniala. Ea cuprinde o serie de notiuni si de idei care
sunt actuale si acceptate si astazi (receptor, anticorp, specificitate de interactiune antigen-anticorp,
ideea ca formarea anticorpilor reprezinta un raspuns al unor celule in urma interactiunii cu
antigenele prin intermediul unor receptori membranari).
Emisa de Niels Jerne in 1955, teoria selectiei naturale se baza pe observatia ca in serul “normal”
exista o serie de substante antibacteriene, a caror prezenta nu pare asociata cu expunerea la
antigenele specifice si care au fost numite “anticorpi naturali”. Jerne a presupus ca vertebratele sunt
capabile sa sintetizeze, in mod normal, mici cantitati de anticorpi cu foarte multe specificitati
diferite, iar un antigen introdus in organism va interactiona cu anticorpul specific pre-format.
Aceasta interactiune va fi urmata de sinteza in exces a anticorpului selectat.
Teoria selectiei clonale este teoria acceptata si astazi. Ea a fost emisa si publicata in 1959 de
Frank Macfarlane Burnet, David Talmage si Joshua Lederberg si, se bazeaza, in unele privinte,
pe teoriile lui Jerne si Ehrlich.

Astfel, este sustinuta ideea ca unele celule ale organismului prezinta pe membranele lor receptori
capabili sa interactioneze, intr-o maniera specifica, cu antigenele. Dar, spre deosebire de Ehrlich,
cei trei sugereaza ca fiecare clona de celule exprima receptori pre-formati, cu o specificitate unica.
Antigenul selecteaza nu catena (ca in teoria catenelor laterale) ci celula cu receptor specific, dintr-o
populatie extrem de numeroasa de celule, fiecare cu o alta specificitate antigenica. Celula stimulata
specific se va activa, va prolifera si va da nastere unei clone de celule identice, celule capabile sa
sintetizeze si sa secrete in ser anticorpii specifici antigenului. O explicatie foarte curajoasa emisa de
cei trei imunologi a fost cea legata de numarul extrem de mare de specificitati antigenice ce
caracterizeaza receptorii pentru antigen, numar ce nu poate fi explicat prin dogma genetica “o
gena=o proteina”. Ei sugereaza ca in genomul uman sunt nu mai mult de 5000 de gene destinate
codarii acestor proteine, dar, prin combinatii, se poate ajunge la milioane de specificitati distincte.
Absenta anticorpilor cu specificitati pentru structurile self este si ea explicata in aceasta teorie.
Burnet sugereaza ca, in ontogenie, celulele cu astfel de receptori, in urma interactiunii cu antigenele
self specifice, sunt deletate, ceea ce va asigura fenomenul de “toleranta fata de self”.
La momentul emiterii sale, multe dintre aspectele prezente in teoria selectiei clonale nu puteau fi
demonstrate si sustinute, deoarece nu existau facilitatile tehnice si metodele necesare. Cu atat mai
mult, trebuie admirate si apreciate geniul si viziunea extraordinara a celor trei imunologi.

3
Antigenicitate. Imunogenicitate

Termenul de antigen (Ag) a fost folosit pentru prima dată la începutul secolului al XX-lea (1899-
1900), prin el înţelegându-se orice structură, care este recunoscută ca străină de un organism şi care
este capabilă să declanşeze reacţii imune specifice şi să reacţioneze cu produsele acestor reacţii,
respectiv cu anticorpii si cu celulele activate. Iniţial, antigenele au fost clasificate în două categorii:
antigene exogene, cele care proveneau din afara organismului şi antigene endogene, cele care
proveneau din interiorul acestuia. Astăzi, antigenele sunt clasificate în cele două categorii, exogene
şi endogene, în funcţie de compartimentul celular din care provin, sistemul vezicular şi, respectiv,
citoplasmă. Indiferent de provenienţa lor, antigenele pot declansa reacţii imune, cum sunt:
- sinteza de anticorpi cu specificitate de recunoaştere şi interacţiune pentru ele;
- activarea monoclonală sau policlonală a limfocitelor;
- instalarea memoriei imunologice;
- în unele situaţii, antigenele pot induce un răspuns imun exagerat (reacţii de hipersensibilitate),
sau pot anula răspunsul imun (toleranţă imunologică).
Pentru definirea capacităţii de inducere a reacţiilor imune, se folosesc doi termeni aparent diferiţi
(diferenţa este funcţională):
Imunogenicitatea este capacitatea unei structuri de a induce dezvoltarea unui răspuns imun
(generare de efectori) şi de a interacţiona cu aceştia (de ex. cu anticorpii).
Antigenicitatea este capacitatea unei structuri de a interacţiona specific cu produşii unui răspuns
imun, dar nu de a le induce apariţia. Deşi, în vorbirea curentă, cei doi termeni sunt interşanjabili, o
distincţie trebuie făcută, întrucât există structuri, capabile să interacţioneze cu efectorii sistemului
imun specific, dar incapabile să inducă dezvoltarea unui răspuns imun. In consecinţă, orice
imunogen este un antigen, dar antigenele nu sunt întotdeauna imunogene. In anumite situaţii,
antigenele pot deveni imunogene. Trebuie menţionat încă o dată că în vorbirea curentã, termenii
sunt interşanjabili şi, chiar în acest material, termenul antigen va fi utilizat mai des pentru a defini o
structură imunogenă.

Condiţii şi factori care influenţează imunogenicitatea

Pentru a fi un bun imunogen, în consecinţă, pentru ca, în urma contactului dintre o structură şi un
organism (sistem imun) să se dezvolte un răspuns imun, trebuie îndeplinite o serie de condiţii.
Aceste condiţii au fost clasificate în trei categorii:
I. condiţii dependente de antigen;
II. condiţii dependente de organismul stimulat antigenic;
III. condiţii dependente de calea şi modalitatea în care se realizează accesul antigenului la sistemul
imun al organismului.
I. Condiţii dependente de antigen
1. Caracterul de străin (non-self). Un organism normal nu dezvoltă răspuns imun faţă de
propriile structuri. Acesta este fenomenul de “toleranţă faţă de self”. De exemplu, dacă injectăm
un iepure cu propria sa albumină serică, el nu va dezvolta răspuns imun faţă de această moleculă.
Dacă injectăm albumina iepurelui unui cobai, acesta va recunoaşte molecula ca pe o structură
“străină” şi va dezvolta un răspuns imun faţă de ea. In consecinţă, prima cerinţă pe care o structură
trebuie să o îndeplinească pentru a fi imunogen, este să fie “non-self”. In general, structurile proprii
unui organism nu sunt imunogenice pentru acel organism. Există situaţii în care un individ dezvoltă
răspunsuri imune faţă de structuri self. Reacţiile se numesc reacţii autoimune şi în funcţie de
importanţa lor, ele pot duce la instalarea unor situaţii patologice, numite generic, boli autoimune.
Pentru clasificarea antigenelor, s-a apelat la terminologia utilizata în transplant. Au fost descrise
mai multe tipuri de Ag:
- antigene autologe (autoantigene, autogrefă, autotransplant). Definesc antigenele proprii unui
organism. Autogrefa sau autotransplantul reprezintă transplantul efectuat unui individ, cu propriul
său ţesut sau organ. Fiind structură self, grefa va fi acceptată.

4
- antigene singeneice (grefă singenică sau isogrefă). Reprezintă un transplant efectuat între
indivizi identici din punct de vedere genetic. In specia umană, indivizii identici genetic sunt
gemenii monozigoţi. In laboratoare au fost create linii de animale identice genetic, numite linii
inbred. Transplantul între asemenea indivizi, identici din punct de vedere genetic, este acceptat.
- antigene allogeneice (allogrefă sau homogrefă). Allogrefa reprezintă transplantul efectuat între
doi indivizi diferiţi genetic, din aceeaşi specie. Grefa este recunoscută ca non-self şi va fi respinsă.
Antigenele allogeneice sunt antigene ce provin de la un membru al aceleiaşi specii, non-identic din
punct de vedere genetic cu organismul ce vine în contact cu antigenele respective.
- antigene xenogeneice (xenogrefă sau heterogrefă). Reprezintă un transplant efectuat între
indivizi din specii diferite. Si această grefă este respinsă.
Structurile proprii pot suferi modificări (self denaturat), astfel încât nu mai sunt recunoscute de
componentele sistemului imun ca self. Ele vor induce dezvoltarea de răspunsuri imune şi generarea
de efectori, responsabili de îndepărtarea lor. Ex. celule infectate viral, celule transformate malign.
2. Dimensiunea moleculară. O altă condiţie ce trebuie îndeplinită de către o structură pentru a fi
imunogenică este legată de o greutate moleculară minimă. Deşi există excepţii, este acceptată regula
conform căreia, structurile cu greutate moleculară mai micã decât 5 kDa sunt non-imunogene,
structurile cu greutate cuprinsă între 5 şi 40 kDa sunt slabe sau moderat imunogene, iar structurile
cu greutate mai mare de 40 kDa sunt foarte bune imunogene. (exemple de excepţii: insulina (1,5
kDa) sau glucagonul (3,8 kDa) sunt foarte bune imunogene; polimerii, cum sunt dextranul sau
gelatina, sunt slabe imunogene, deşi au greutăţi moleculare mari).
Există molecule cu dimensiuni mici, care prin ele însele nu sunt capabile să inducă declanşarea unui
răspuns imun, dar care reacţionează cu anticorpii specifici lor, dacă îi întâlnesc (dacă aceştia există
deja). Aceste molecule au fost denumite haptene (haptein=a apuca, a prinde) şi sunt caracterizate
de antigenicitate, nu şi de imunogenicitate. Haptenele pot deveni imunogene dacă in vitro sau in
vivo sunt cuplate cu molecule de dimensiuni mari (ele însele bune imunogene), numite molecule
purtătoare sau carrieri.
3. Natura chimică. Este recunoscut că proteinele sunt cele mai bune imunogene, alături de
glicoproteine şi lipoproteine. Glucidele, lipidele, acizii nucleici sunt considerate slabe imunogene.
Există însă excepţii. De exemplu, un component al multor pereţi bacterieni, lipopolizaharidul (LPS)
este un bun imunogen.

4. Complexitatea moleculară. Se consideră că imunogenicitatea unei structuri este proporţională

cu gradul său de complexitate moleculară. Pentru că majoritatea antigenelor este reprezentată de
proteine, este important să înţelegem caracteristicile structurale ale acestor molecule.
Toate cele patru structuri de organizare a unei proteine contribuie la imunogenicitatea sa. Anticorpii
pot recunoaşte variate caractere structurale cum sunt: structura primară (secvenţa de aminoacizi),
structura secundară (structura scheletului lanţului polipeptidic, alpha-helix şi foaia beta-pliată),
structura terţiară (reprezentată de configuraţia tridimensională a proteinei, dată de împachetarea

5
lanţurilor polipeptidice şi de solidarizarea lor prin punţi disulfidice, legături de hidrogen,
interacţiuni hidrofobe, etc) şi structura cuaternară, dată de juxtapoziţia părţilor separate ale
moleculei, dacă aceasta este formată din două sau mai multe subunităţi proteice.
Studiile asupra imunogenicităţii proteinelor au demonstrat că, de fapt, nu toată molecula este
imunogen, în sensul că nu este recunoscută în totalitate de receptorii pentru antigen ai limfocitelor,
ci anumite fragmente ale sale, care au fost numite determinanţi antigenici sau epitopi.
Epitopii reprezintă situsuri de pe suprafaţa sau din interiorul unui antigen, cu care receptorii pentru
antigen ai limfocitelor şi, respectiv, anticorpii interacţionează specific. Ei au dimensiuni extrem de
mici, fiind formaţi din 4 - 6 aminoacizi sau 6 - 8 unităţi monozaharidice. Numărul epitopilor variază
de la antigen la antigen şi, în general, este cu atât mai mare cu cât molecula antigenică este mai
mare şi mai complexă. Numărul epitopilor diferiţi de la nivelul unui antigen conferă valenţa
antigenului. In general, antigenele, mai ales, proteinele, sunt multivalente.

In funcţie de poziţia aminoacizilor care participă la formarea lor, epitopii se clasifică în:
- epitopi liniari (continui sau secvenţiali) – reprezentaţi de succesiunea aminoacizilor în structura
primară a proteinei;
- epitopi conformaţionali (discontinui); la formarea acestui tip de epitopi participă aminoacizi
care, în structura primară a proteinei, sunt plasaţi la distanţă unul de altul, dar devin adiacenţi spaţial
(vecini în spaţiu), în structura terţiară/cuaternară. Acest tip de epitopi există numai în structura
tridimensională, denaturarea proteinelor (reducerea la structura primară) ducând la dispariţia lor.
Epitopii pot fi situaţi la suprafaţa moleculei de antigen, fiind direct accesibili limfocitelor cu
receptori specifici (epitopi externi sau topografici), sau pot fi situaţi în interiorul moleculei
antigenice (interni), devenind accesibili celulelor imunocompetente, numai după procesarea
(degradarea) antigenului.
Epitopii determină specificitatea moleculei de antigen şi sunt imunoreactivi, adică sunt capabili să
reacţioneze cu anticorpii specifici. Imunopotenţa reprezintă capacitatea unei regiuni din molecula
de antigen de a servi drept determinant antigenic, inducând răspuns imun specific. Din acest punct
de vedere, epitopii nu sunt la fel şi între ei există o competiţie antigenică, fiind clasificaţi în:
- epitopi dominanţi
- epitopi subdominanţi şi
- epitopi criptici sau tăcuţi.
Moleculelor le poate fi modificată antigenicitatea prin alterarea epitopilor. Variaţia antigenică
reprezintă procesul prin care microorganismele (virusuri, bacterii, paraziţi) încearcă să se sustragă
răspunsurilor imune ale gazdei, prin modificări mai mici sau mai importante la nivelul unor
molecule imunogenice. In acest fel, se explică persistenţa în organism a multor paraziţi, cum sunt
Tripanosoma, Plasmodium, Giardia, a unor bacterii sau a unor virusuri (HIV).
5. Degradabilitatea. Pentru cele mai multe antigene, dezvoltarea răspunsurilor imune, mediate de
limfocitele T, necesită interacţiunea dintre antigen şi celulele prezentatoare de antigen (APC).
Aceste celule, mai întâi, degradează enzimatic antigenul printr-un proces numit procesarea
antigenului. Peptidele scurte (epitopi) rezultate din procesarea antigenului sunt, apoi, asociate unor
molecule self, numite complex major de histocompatibilitate (MHC), iar complexele formate din
peptidele antigenice şi molecule MHC sunt expuse pe membrana APC-urilor, pentru a fi prezentate
limfocitelor T, în vederea activării acestora. In consecinţă, gradul de degradabilitate a unei structuri
influenţează capacitatea unui APC de a-l prezenta eficient limfocitelor T.

6
 In general, pentru a fi un bun imunogen, o structură trebuie să îndeplinească cel puţin aceste
patru caracteristici: să fie străin pentru organismul căruia îi este administrat, să aibă o dimensiune
moleculară relativ mare, să posede un grad crescut de complexitate moleculară şi să fie degradabil.
Deşi condiţiile şi factorii prezentaţi ar părea că limitează capacitatea multor structuri de a fi
bune imunogene, au fost descrise răspunsuri imune faţă de toate familiile cunoscute de compuşi
biochimici - proteine, glucide, lipide, acizi nucleici - ca şi faţă de medicamente, antibiotice, aditivi
alimentari, substanţe cosmetice şi peptide sintetice cu dimensiuni mici, ceea ce demonstrează că
există şi alte elemente şi alţi factori care influenţează imunogenicitatea.

II. Condiţii dependente de organismul stimulat antigenic Dintre acestea, amintim:

- vârsta individului imunizat. Vârstele extreme se caracterizează printr-o capacitate mai redusă
de răspuns, comparativ cu vârsta adultă. Până în jurul vârstei de 3 ani, sistemul imun nu este în
totalitate matur din punct de vedere funcţional, iar peste 70 de ani, în general, vorbim de o
componentă mai degrabă supresivă a răspunsului imun.
- specia organismului imunizat. In general, cu cât antigenul provine de la o specie mai îndepărtată
filogenetic de specia căreia îi aparţine organismul imunizat, cu atât acesta va dezvolta reacţii imune
mai puternice. Există şi excepţii, în sensul că specii diferite posedă:
a) antigene identice (antigenul Rh de pe hematiile umane şi ale maimuţei Macaccus Rhesus);
b) antigene similare, ceea ce explică de ce aceste organisme nu dezvoltă răspuns imun faţă de
asemenea antigene. (ex. insulina de cal este tolerată de om).
- situaţii fiziologice particulare, cum este sarcina, pot influenţa imunogenicitatea unei structuri.
Sarcina este o situaţie fiziologică, caracterizată de un anumit grad de supresie imunologică,
necesară pentru menţinerea fătului – un organism străin (semi-allogrefă), dar care nu trebuie rejetat.
Fenomenul de supresie este prezent în special la nivelul interfeţei materno-fetale.
- situaţii patologice:
- imunodeficienţe congenitale care afectează imunitatea specifică (LyT si/sau LyB), dar şi pe cea
nespecifică, sau afectează capacitatea de procesare şi prezentare a Ag-ului.
- imunodeficienţe dobândite, adesea consecinţă a altor afecţiuni, cum ar fi neoplaziile, infecţia cu
HIV (human immunodeficiency virus) sau tratamentele imunosupresoare ce pot determina o
afectare globală a sistemului imun.

III. Condiţii dependente de modalitatea în care se realizează accesul antigenului la organism.

Sunt importante: calea de administrare, doza inoculată, persistenţa antigenului în organism,
intervalul dintre inoculări, asocierea cu adjuvanţi.
- calea de administrare poate influenţa imunogenicitatea unei structuri. Căile de administrare care
scad imunogenicitatea sunt calea digestivă (administrare orală) şi cea intravenoasă (în general
şuntează celulele prezentatoare de antigen). Căile de administrare intradermică, subcutanată,
intramusculară, intraperitoneală sunt cele mai eficiente pentru inducerea unui răspuns imun.
- doza de antigen utilizată. Pentru fiecare antigen se descrie o doză optimă, doze mai mari sau
mai mici decât aceasta nu vor declanşa un răspuns imun, fie pentru că nu vor fi capabile să activeze
suficiente limfocite, fie că vor induce în aceste celule starea de neresponsivitate (anergie).
Fenomenul induce starea de toleranţă faţă de acel antigen.
- adjuvanţii sunt substanţe sau amestecuri de substanţe care au ca rol creşterea imunogenicităţii
unui antigen. Ei sunt adesea utilizaţi pentru a intensifica RI, atunci când Ag-nul are o
imunogenicitate scăzută sau când sunt disponibile doar cantităţi scăzute de Ag. Mecanismul lor
precis de acţiune nu este însă cunoscut in totalitate; cele mai favorizate ipoteze sunt:
- prelungirea persistenţei antigenului;
- amplificarea semnalelor co-stimulatoare;
- inducerea formării de granuloame (inflamaţie cronică);
- stimularea nespecifică a proliferării limfocitare.
Organismul uman este capabil să dezvolte răspuns imun faţă de o extraordinar de largă
varietate de structuri antigenice (determinanţi antigenici) existente sau posibil să apară la un

7
moment dat. Totalitatea acestor structuri a fost evaluata la 10 15-1018. Deşi fiecare dintre limfocitele
T şi B, componentele specifice ale SI, posedă pe membranele lor celulare receptori pentru antigen
cu o unică specificitate (recunosc şi interacţionează cu un singur epitop), colectiv, întreaga
populaţie de limfocite este capabilă să recunoască şi să dezvolte răspuns imun faţă de orice
structură. Această diversitate este generată în cursul maturării limfocitelor T şi B, este independentă
de antigene şi constituie repertoriul imunologic.
Specificitatea unui anticorp reprezintă abilitatea acestuia de a reacţiona numai cu epitopul
(antigenul) care i-a indus apariţia. Există situaţii în care un anticorp poate reacţiona cu mai multe
antigene. Fenomenul se numeşte reactivitate încrucişată.

Reactivitatea încrucişată este fenomenul prin care un anticorp reacţionează specific cu antigenul
faţă de care a fost sintetizat, dar, reacţionează şi cu alte antigene (număr limitat), datorită faptului că
aceste antigene au în comun epitopul specific anticorpului sau prezintă epitopi similari.
Fenomenul de reactivitate încrucişată are aplicaţii clinice. De exemplu, diagnosticul pacienţilor
infectaţi cu Treponema Pallidum, agentul etiologic al sifilisului, constă în evidenţierea anticorpilor
specifici în serul acestor pacienţi. Identificarea acestor anticorpi se face prin reacţia specifică
antigen-anticorp, numai că, în locul spirochetei, se utilizează o structură extrasă din muşchiul
cardiac bovin, numită cardiolipin, cu care, anticorpii anti-Treponema reacţionează, formând
complexe antigen-anticorp.

8
Sistemul imun înnăscut (apărarea nespecifică)
Termenul latin immunis, însemnând scutit, a dat naştere cuvântului englezesc immunity (imunitate),
care se referă la toate mecanismele utilizate de un organism pentru protecţia sa împotriva agenţilor
din mediul înconjurător, străini pentru organism. Agenţii, numiţi antigene, pot fi: microorganisme şi
produşii lor, alimente, substanţe chimice, medicamente, polenuri, păr de animale, praf, etc.
Totalitatea structurilor tisulare, a celulelor şi a moleculelor care acţionează în vederea apărării
organismului formează sistemul imun (SI), care are două componente majore: sistemul imun
înnăscut sau nespecific şi SI dobândit, adaptativ sau specific. Componentele apărării nespecifice
nu posedă specificitate de recunoaştere şi interacţiune şi nici memorie imunologicã, ceea ce le
deosebeşte fundamental de componentele sistemului imun specific, limfocitele T şi B, caracterizate
de aceste trei proprietăţi. Apărarea înnăscutã cuprinde patru tipuri de bariere defensive:
anatomice, fiziologice, fagocitoza şi reacţia inflamatorie.

1.A. Bariere anatomice sau naturale. Aceste componente defensive previn intrarea
patogenilor în organism şi reprezintă prima linie de apărare a organismului împotriva infecţiilor.
Sunt reprezentate de piele şi de epiteliul mucoaselor, la care se adaugă fluidele organismului:
lacrimi, salivă, urină, lichidul seminal, sucul gastric. Toate aceste bariere acţionează, pe de o parte,
într-o manieră mecanică şi, pe de altă parte, într-o manieră chimică.
Pielea intactă este o barieră mecanică eficientă, practic impenetrabilă, datorită structurii
epidermului, pluristratificat, cu strat de celule keratinizate, ce se descuamează continuu, antrenând
şi eventualele bacterii ce s-au depus pe piele. Maniera chimică este asigurată de secreţia de acid
lactic şi acizi graşi de către glandele sebacee şi sudoripare, ce asigură un pH acid (5,5), impropriu
dezvoltării multor patogeni.
Stratul continuu de celule ce formează epiteliile mucoaselor şi mucusul, substanţa vâscoasă de care
sunt acoperite, împiedică aderarea microorganismelor şi facilitează îndepărtarea acestora prin alte
mecanisme cum sunt mişcările cililor, mişcari, peristaltice, tuse, strănut.
Fluidele organismului participă la apărare printr-o modalitate mecanică, de spălare şi prin conţinutul
lor în substanţe bactericide: acidul clorhidric din sucul gastric, spermina şi zincul din lichidul
seminal, lizozimul din lacrimi, salivă şi secreţiile nazale.
1.B. Antagonismul bacterian. Flora normală, comensală, a organismului, participă la
apărare, acţionând prin competiţie pentru factorii nutritivi esenţiali sau prin secreţia unor substanţe
care ucid patogenii sau creează un mediu ce împiedică dezvoltarea acestora. De exemplu, flora
comensală vaginală, prin metabolizarea glicogenului, eliberează acid lactic. pH-ul acid, asigurat
prin această secreţie de acid lactic, împiedică dezvoltarea multor patogeni.

2. Barierele fiziologice includ:

A. Temperatura fiziologicã, de aprox. 37oC a organismului, împiedică dezvoltarea multor
patogeni;
B. Presiunea parţială a O2, crescută la nivelul alveolelor pulmonare, împiedică dezvoltarea
anaerobilor în aceste situsuri;
C. Balanţa hormonală. Nivele crescute de corticosteroizi scad capacitatea de apărare a unui
organism, diminuând răspunsul inflamator. Acest aspect este evident la persoanele care primesc
terapie prelungită cu doze crescute de corticosteroizi pentru menţinerea unei grefe sau pentru boli
autoimune şi care prezintă o susceptibilitate crescută la infecţii;
D. Vârsta: susceptibilitatea la infecţii este mai crescută la vârstele extreme, sub 3 ani şi peste 70 de
ani, datorită unor răspunsuri imune suboptimale.
3. Fagocitoza este procesul de înglobare şi de distrugere intracelulară a structurilor particulate de
către o serie de celule numite fagocite. Reprezintă o formă de internalizare, alături de endocitoză şi
de pinocitoză, internalizarea lichidelor. Celulele fagocitare sunt reprezentate de microfage
(polimorfonucleare neutrofile - PMN) şi macrofage.

9
PMN-urile provin din aceeaşi celulă hematopoietică (stem) ca şi celelalte elemente figurate ale
sângelui, fac parte din grupul de celule albe sau leucocite, reprezentând majoritatea lor (60-70%).
Sunt celule circulante, non-divizibile, cu viaţă scurtă, de aproximativ 2-5 zile. Sunt capabile să
migreze în ţesuturi, străbătând membrana bazală a vaselor sanguine, fenomen activ numit
diapedeză. Exprimă pe membrană o serie de molecule, printre care receptori pentru componente ale
sistemului complement (C3b, iC3b), molecule de adeziune intercelulară (LFA-1 – leukocyte
function associated-1), receptori pentru componentele matricii extracelulare (ex. receptor pentru
laminină, fibronectină), receptori pentru imunoglobuline, cum sunt IgG. Receptorii pentru Ig si
pentru C3b sunt implicati in interactiunea PMN cu bacteriile opsonizate (acoperite, invelite) cu IgG
sau cu molecule C3b, proces care mediaza si amplifica fagocitoza acestor microorganisme.

Citoplasma conţine granule (lizozomi), bogate în enzime (lizozim, mieloperoxidaza, catepsina G,

proteine cationice, hidrolaze, etc).

Macrofagele sunt celule larg răspândite în organism, care, împreună cu monocitele, formează
“sistemul fagocitelor mononucleare”, descris de Metchnicoff în 1883.
Derivă din promonocite, precursori medulari ce pătrund în curentul sanguin şi devin monocite.
Acestea rămân în circulaţie un număr limitat de ore (la om aproximativ 72 de ore), după care
migrează în ţesuturi, unde se diferenţiază în macrofage rezidente. In funcţie de localizare,
macrofagele poartă denumiri diferite:
- histiocite în ţesutul conjunctiv;
- macrofage alveolare la nivel pulmonar;
- celule Kupffer în ficat;
- celule mesangiale în glomerulii renali;
- microglii în ţesutul nervos;
- osteoclaste în ţesutul osos, etc.
Macrofagele sunt celule cu viaţă lungă, capabile de migrare, deşi sunt celule tisulare. Citoplasma lor
este bogată în lizozomi care conţin numeroase enzime necesare uciderii şi digestiei materialului

10
fagocitat. Ele sunt, de asemenea, implicate in internalizarea bacteriilor opsonizate cu anticorpi sau
cu componente ale sistemului complement, exprimand pe membrane receptori pentru aceste
molecule.
Spre deosebire de PMN-uri, macrofagele mai au o funcţie esenţială pentru funcţionarea sistemului
imun. Ele sunt capabile să proceseze antigenul şi să-l prezinte limfocitului T, contribuind la
activarea acestuia. Fac parte dintr-o categorie funcţională de celule, numite celule prezentatoare de
antigen (APC), din care mai fac parte limfocitele B, celule dendritice, celule Langerhans, etc.

Etapele fagocitozei cuprind:

1. chemotaxia - reprezintă migrarea fagocitelor spre sediul infecţiei, sub influenţa unor factori
chemotactici, eliberaţi fie de bacteriile patogene, fie de celulele self activate, din sediul invadat;
2. aderarea bacteriei la suprafaţa fagocitului este mediată de molecule exprimate pe membranele
celor două celule implicate, care funcţionează în regim receptor-ligand (PAMP şi, respectiv PRR);
3. ingestia începe cu activarea sistemului contractil actină-miozină al fagocitului, care are drept
rezultat invaginarea membranei acestuia. Bacteria se scufundă către citoplasma fagocitului odată ce
invaginarea membranei se accentuează şi, progresiv, membrana fagocitului se închide ca un fermoar
deasupra bacteriei, ce va fi înglobată în interiorul fagocitului, într-o vacuolă numită fagozom. In
fagozom se vor deschide ulterior lizozomii din citoplasma fagocitului, formându-se fagolizozomul.
4. digestia materialului fagocitat constă în eliberarea conţinutului enzimatic al lizozomilor în
fagozom, distrugerea patogenilor fagocitaţi putându-se realiza prin două mecanisme:
- mecanisme O2 – dependente, reprezentate de o serie de metaboliţi toxici ai O 2, generaţi în
cursul procesului de fagocitoză, puternici agenţi microbicizi: anion superoxid (oxigen molecular
care a mai captat un electron), O2 singlet (oxigen molecular la care un electron a sărit pe o orbită cu
un nivel energetic mai înalt), hidrogen peroxid (H2O2) şi radicali hidroxil (OH-).
- mecanisme O2 - independente reprezentate de enzime hidrolitice, proteine cationice, lizozim,
lactoferină, etc., structuri capabile să ucidă şi/sau să digere materialul fagocitat.

11