63.

Cancerul vezicii urinare

- epidemiologie
- istorie naturală

- clasificare TNM si histopatologica,

- simptomatologie,

- diagnostic

- evoluţie

- indicaţie terapeutică

- principalele asocieri de chimioterapie

Cancerul de vezică urinară

EPIDEMIOLOGIE
Cancerul de vezică urinară (CVU) reprezintă ca prevalenţă a şaptea neoplazie umană (3.2%
din totalitatea cancerelor pretutindeni, circa 4% dintre cancerele viscerale) şi a doua neoplazie
a tractului genito-urinar (aproximativ 350.000 cazuri noi anual). În 2004, OMS apreciază
125.000 de decese masculine şi 54.000 decese feminine prin carcinom urotelial; incidenţa
brută în Uniunea Europeană este 19.5 cazuri/100.000/an, iar mortalitatea de 7.9
cazuri/100.000/an. În 2006 în SUA sunt estimate 61.420 cazuri noi şi 13.040 de decese.
70% dintre pacienţii cu CVU au vârste > 65 ani. Există o predominenţă masculină, raportul
B/F fiind de 3:1 [1].
CVU este o tumoră epitelială agresivă cu rate crescute de diseminare precoce, circa 1/3 din
pacienţi dezvoltând boală metastatică. Rata de supravieţuire la 5 ani pentru toate stadiile
combinate este de 82%, din care pentru cele localizate de 94% iar pentru cele metastatice de
6% [1].

HISTOLOGIE
Neoplazia vezicală poate fi localiză în sedii variate: trigon (21%), pereţii laterali (47%),
peretele posterior (18%), cupolă (6%), peretele anterior (8%).
La momentul prezentarii, 75% dintre tumori sunt superficiale, 20-25% sunt invazive şi 5-20%
sunt metastatice [3].
Diagnosticul histopatologic se va efectua în funcţie de clasificarea OMS după biopsia
obţinută prin rezecţia transuretrală vezicală (TUR-V).
Circa 90% din tumorile vezicii urinare sunt carcinoame tranziţionale, restul fiind carcinoame
papilare, carcinoame scuamoase, adenocarcinoame sau carcinoame cu celule fusiforme [2].
În tumorile invazive în musculară nu sunt prezente subtipurile uroteliale papilare cu potenţial
redus de malignitate şi carcinoamele cu risc scăzut [4].

DIAGNOSTIC
Examen clinic
 hematuria macroscopică (în special cu cheaguri de sânge), cu caracter intermitent, capricios
 polakiuria şi disuria
 aspecte cistoscopice întotdeauna patognomonice (tumoră vegetantă sau infiltrativă)
 citologie urinară pozitivă la un număr semnificativ de cazuri [3].
Investigaţii paraclinice
 Obligatorii: citologie urinară, sumar de urină, echografie, cistoscopie
 Facultative: radiografie toracică, IRM pelvină (superioară examenului CT), rectoscopia,
cistoscopia în fluorescenţă cu acid 5-aminolevulinic (teste diagnostice fotodinamice) [4].

STADIALIZARE
Stadializarea clinică a CVU este determinată de profunzimea invaziei peretelui vezicii
urinare. Această localizare necesită o examinare cistoscopică sub anestezie (ce include o
biopsie) pentru a determina mărimea şi mobilitatea unei mase palpabile, gradul de induraţie a
peretelui vezical şi prezenţa extensiei extravezicale sau a invaziei organelor adiacente (şi prin
examene imagistice).

Recomandări EAU 2006:

„Investigaţiile de stadializare obligatorii sunt:
- TUR-V şi examinarea bimanuală
- biopsia bazei tumorale, uretrei prostatice şi a colului vezical
- radiografia toracică
- cistografia sau echografia vezicală
Este necesară evaluarea profunzimii invaziei, marginilor de rezecţie, subtipului histologic şi extensiei la nivelul
ganglionilor limfatici [13].

TABEL 3. Stadializarea TNM AJCC/UICC 2002 a cancerului de vezică urinară

T (tumora primară)
Sufixul (m) trebuie adăugat categoriei T pentru a indica prezenţa tumorilor multiple.
Sufixul (is) este adăugat categoriei T pentru a indica prezenţa carcinomului in situ (CIS).
Tx tumora primara nu poate fi indentificată
To fără evidenta tumorii primare
Ta carcinom non invaziv papilar
Tis carcinom in situ “flat tumor”
T1 tumora invadează ţesutul conjunctiv subepitelial
T2 tumora invadează muşchiul
T2a tumora invadează muşchiul superficial (1/2 internă)
T2b tumora invadează profund stratul muscular
T3 tumora invadează ţesutul perivezical
T3a microscopic
T3b macroscopic (tumoră extravezicală)
T4 tumora invadează oricare dintre următoarele structuri: prostată, uter, vagin, perete pelvin,
perete abdominal
T4a tumora invadează prostata sau uterul sau vaginul
T4b tumora invadează peretele pelvin sau cel abdominal

N (adenopatiile loco-regionale)
Nx ganglionii regionali nu pot fi determinaţi
No fără metastaze în ganglionii regionali
N1 metastaze intr-un singur ganglion cu dimensiuni maxime ≤ 2 cm
N2 metastaze intr-un singur ganglion cu dimensiuni maxime > 2 cm, dar ≤ 5 cm, sau
adenopatii multiple, nici una > 5 cm în dimensiunea maximă
N3 metastază într-un ganglion cu dimensiuni > 5 cm în dimensiunea maximă

M (metastaze la distanţă)
Mx metastazele la distanţă nu pot fi identificate
Mo fără metastaze la distanţă
M1 cu prezenţa metastazelor la distanţă

pTNM Clasificarea patologică

Categoriile pT, pN, pM corespund categoriilor clinice T, N, M.

Gruparea pe stadii
Stadiul 0a Ta No Mo
Stadiul 0is Tis No Mo
Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2 No Mo
Stadiul III T3-4a No Mo
Stadiul IV T4b No Mo
Orice T N1-3 Mo
Orice T Orice N M1

PROGNOSTIC
Factorii de risc
 Fumatul: cel mai cunoscut factor de risc pentru CVU; fumătorii prezintă un risc de 2 ori
mai crescut decât nefumătorii.
 Factorul ocupaţional: expunerea la carccinogeni chimici (arylamine, hidrocarburi
policiclice utilizate în industriile textile, coloranţi).
 Analgezicele antiinflamatorii (în particular fenacetina)
 Tratamente cu risc: RT pelvină (cancerul de col, prostată), CHT cu ciclofosfamid.
 Infecţiile cronice: paraziţii (Schistosoma haematobium) determină metaplazie şi creşte
riscul de carcinoame scuamoase în ariile endemice (Egipt) [2].
 Alţi factori: consumul de cafea sau băuturi răcoritoare cu îndulcitori, cistita cronică.
Vârsta avansată, expresia p53, aneuploidia, multifocalitatea şi prezenţa unei mase tumorale
palpabile sunt factori de prognostic nefavorabil.

PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia
Chirurgia reprezintă tratamentul de elecţie în formele localizate şi o intervenţie paliativă
eficace în stadiile localizate. Posibilităţile de tratament chirurgical cuprind: rezecţia
transuretrală, cistectomia parţială şi totală. În ciuda indicaţiilor sale, cistectomia radicală este
o intervenţie dificilă, mutilantă, cu risc crescut, care nu poate fi propusă tuturor pacienţilor cu
CVU [7,8].
 Rezecţia vezicală transuretrală (TUR-V) este terapia de elecţie cu intenţie curativă pentru
majoritatea pacienţilor cu tumori vezicale superficiale noninvazive. Procedura prezervă
funcţia vezicii urinare, presupune o morbiditate minimă şi este repetabilă.
 Cistectomia parţială este indicată în tumorile unice, de dimensiuni mici, cu infiltraţie
parietală redusă şi agresivitate redusă, localizate în sedii vezicale (domul, pereţii latero-
superiori) uşor de rezecat fără a compromite funcţionalitatea vezicii reziduale.
 Cistectomia radicală reprezintă, în majoritatea ţărilor, „standardul de aur” pentru cancerele
invazive în musculară, deşi RT definitivă este o altă alternativă plauzibilă.
 Cistectomia la bărbaţi presupune înlăturarea vezicii, a ţesutului adipos perivezical, a
prostatei, a veziculelor seminale, uneori şi a uretrei. La femei se extirpă vezica urinară,
uterul, anexele, peretele anterior al vaginului şi uretra [2].
 Supravieţuirea la 5 ani este în cel mai bun caz de 50%, pe serii mari variind de la 36 la
48%. Pacienţii consideraţi cu risc crescut (stadiile pT3-4, şi/sau pN+, Mo) prezintă o
supravieţuire la 5 ani de numai 25-35%.
Indicaţiile cistectomiei radicale în tumorile vezicale superficiale includ:
 tumori de dimensiuni mari inaccesibile TUR-V, chiar în ocazii repetate
 unele tumori cu grad crescut de diferenţiere (G3 şi G4)
 tumori multiple, ce fac TUR-V impracticabilă
 carcinomul in situ (CIS), difuz, dovedit neresponsiv la terapia intravezicală
Indicaţiile cistectomiei radicale în formele invazive de cancere vezicale includ:
 pacienţii cu tumori invazive (nu gradul de invazie este important, ci prezenţa acesteia) indiferent de grading-ul de
diferenţiere histologică
 pacienţii cu tumori de grad crescut de malignitae (G2-4) cu prezenţa invaziei dincolo de lamina propria sau a invaziei
limfo-vasculare, asociate sau nu CIS
 pacienţii cu carcinoame difuze in situ sau cu forme superficiale recidivate ce nu răspund la terapia intravezicală [3].
 Tratamentul loco-regional: Radioterapia
Carcinoamele uroteliale sunt radiosensibile. Radioterapia (RT) definitivă este indicată numai
la pacienţii la care nu se poate propune cistectomia radicală sau la care se urmăreşte o posibilă
rezecţie conservatorie ulterioară a vezicii urinare.
 Radioterapia externă (RTE) cu energii înalte (DT 60 Gy în 5-6 săptămâni) poate fi utilizată
atât în formele superficiale, cât şi în cele invazive.
În tumorile vezicale superficiale, indicaţiile RT externe sunt:
 control insuficient al neoplaziei prin chirurgia conservativă
 leziuni papilare multiple de grosimi > 1 cm, ce nu pot fi controlate prin RT interstiţială
 condiţii generale (medicale) ale pacienţilor care contraindică cistectomia
În formele local avansate, RT externă este indicată ca:
 terapie definitivă, eventual urmată de cistectomia “de salvare”
 terapie adjuvantă după intervenţiile conservative, în tumorile infiltrative
 terapie paliativă, pentru controlul durerii, a hematuriei sau în tumorile extinse, cu obstrucţie ureterală, pentru ridicarea
blocajului şi evitarea derivaţiei urinare.
Rolul RT în carcinoamele de vezică urinară poate fi sintetizat după cum urmează:
 în tumorile Ta şi T1 – când leziunile sunt unice şi nu depăşesc 4-5cm (65-85%) se
recomanda RT interstiţială sau cea intraoperatorie; rezultatele obţinute sunt similare cu cele
obţinute prin TUR-V.
 în tumorile T2 – iradierea interstiţială şi RT intraoperatorie sunt capabile să asigure o
creştere a controlului local, conservând funcţia vezicală
 la pacienţii candidaţi la cistectomia parţială se poate recomanda eventual şi RT externă
preoperatorie (DT 45 Gy în 5 săptămâni).
 în tumorile T3 – după cistectomie se poate administra RT adjuvantă, mai ales în cazurile
pT3b, unde RT poate constitui şi tratamentul definitiv
 în tumorile T4 – în trecut, RT neoadjuvantă preceda cistectomia; în prezent RT este utilizată
ca tratament definitiv.
În general, volumele de iradiat în RTE sunt: de ordinul I – vezica şi 2 cm în jur, cu cone-down boost pe regiunea tumorii; de
ordinul II – pelvisul; de ordinul III – ganglionii paraaortici
Dozele de iradiere recomandate sunt:
 în RT preoperatorie – DT 50 Gy (1.8 Gy în 6 săptămâni)
 în RT definitivă – DT 50 Gy pe pelvis, ulterior suplimentare (boost) cu RTE încă 10-14 Gy (2 Gy/fr.) sau cu RT
interstiţială încă 20-25 Gy
 în RT paliativă – DT 30 Gy (3 Gy/fr. în 2 săptămâni), pauză 3 săptămâni (split-course) sau 25 Gy (1.8 Gy în 3
săptămâni) [9].
Tratamentul combinat: Radio-chimioterapia
Asocierea radio-chimioterapie se află la baza tuturor strategiilor actuale de conservare a
vezicii urinare [9].

TABEL 4. Protocol de CHT-RT concomitentă în CVU

Cisplatin 25 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) zilele 1-5,36-40

RT concomitentă DT 45 Gy + boost 9 Gy (5 x1.8 Gy/săptămână)

Tratamentul loco-regional: Terapiile intracavitare

După rezecţia transuretrală (TUR-V) singură a tumorii vezicale, procentele de recidivă
variază între 50-70%.
Terapiile intracavitare (endovezicale) se adresează numai pacienţilor cu tumori superficiale
sau mici, cu invazie minimă (T1), cu risc de recidivă.
Gradul de diferenţiere tumorală este un indicator de progresie a bolii, pacienţii cu tumori G3
trebuind să urmeze în general un tratament mai agresiv decât terapia intravezicală.
Indicaţiile terapiei intravezicale includ:
 tumorile în stadiul T1, mai ales dacă sunt multiple şi nu au fost tratate prin TUR-V
 tumorile papilare multifocale Ta, în special de grad G2-3
  carcinomul in situ (Tis) difuz, inabordabil prin TUR-V
 boala recidivată rapid în stadii Ta, T1 sau Tis; persistenţa Tis este o indicaţie pentru terapii locale mai agresive
(cistectomie)
 prevenirea apariţiei de noi tumori vezicale

Chimioterapia intravezicală
Dintre cei 30 de agenţi utilizaţi intracavitar în scopul obţinerii controlului tumorilor vezicale
superficiale, sunt reţinuţi în practică mitomicin C, thio-tepa, doxorubicin, epirubicin şi
teniposid. Mitomicin C (40 mg instilaţie intravezicală) determină rate de RC mai crescute (39-
77%), comparativ cu thio-tepa (23-47%) sau BCG (57-77%) [5].

TABEL 5. Chimioterapia intracavitară în tumorile vezicale superficiale

Medicament Doză Terapie de inducţie Terapie de menţinere
BCG 81-120 mg săptămânal x 6 săptămânal x 3, apoi la 3 şi 6 luni,
= 1-5 x 108 UFC II administrare în recidivă, apoi la fiecare 6 luni, > 3 ani
tumori cu potenţial redus
de progresie

Doxorubicin 40 mg săptămânal x 6-8 lunar x 6- 12

Thio-tepa 30-40 mg săptămânal x 6-8

Mitomicină C 20 mg săptămânal x 6-8 apoi o dată/lună x 6-12 ori

în caz de răspuns complet

RC, răspuns complet; UFC, unităţi formatoare de colonii

Imunoterapia endovezicală
Instilaţia intravezicală de Bacillus Calmette-Guerin (BCG) poate fi prima opţiune pentru
carcinoamele vezicale in situ (Tis) sau tumorile superficiale cu grad crescut de malignitate.
Valori ale concentraţiilor optime de BCG de 1 x 108-1010 unităţi formatoare de colonii
bacteriene (UFC), echivalentul a 1 mg de BCG, obţin răspunsuri complete în > 70% din
cazurile de CIS, ca şi în recidivele acestora [11].
 se administrează o dată pe săptămână, timp de 6 săptămâni, ca tratament de inducţie.
 dacă după 3 luni persistă citologia pozitivă sau CIS, se repetă tratamentul de inducţie încă 3 sau 6 săptămâni, în
funcţie de toleranţa pacientului.
 dacă pacientul prezintă un răspuns complet după 6 luni, se continuă utilizarea BCG timp de 3 săptămâni (o dată pe
săptămână), în funcţie de toleranţa pacientului sau simptomele vezicale.
 dacă aspectul de CIS persistă la biopsie după 6 luni, se va lua în considerare cistectomia.
Complicaţiile terapiei intravezicale
Agenţii menţionaţi determină simptome de iritaţie vezicală (durere, disurie, hematurie) şi
reacţii alergice. Thiotepa (Girostan®) este absorbit sistemic şi poate ocazional determina
mielosupresie, ceea ce este rar cu doxorubicin şi mitomicin C. Mitomicina C poate determina
rash sau dermatita regiunii perineale şi a palmelor, cistită, ulceraţii periuretrale. BCG poate fi
ocazional asociat cu febră, astenie, artralgii, rash cutanat, cistită, hematurie.
Toxicitatea tratamentului impune pregătirea procedurii prin restricţia aportului de lichide cu 12 ore înaintea administrării şi
urinare înainte de administrare. Se introduce cateterul şi se evacuează vezica, se instilează soluţia de mitomicin C, se retrage
cateterul şi pacientul reţine soluţia timp de 2 ore, schimbându-şi poziţia la 15-20 minute pentru contactul optim al acesteia cu
pereţii vezicali. Se evacuează soluţia prin cateter, spontan sau prin aspiraţie. Pacientul îşi va spăla bine mâinile şi tegumentul
perineal după urinare pentru a evita dermatita de contact.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia formelor avansate
Între citostaticele tradiţionale eficace în neoplasmele de vezică urinară, cisplatin,
antraciclinele (doxorubicin sau epirubicin), metotrexat şi carboplatin prezintă o eficacitate
echivalentă (rate de răspuns de 20-30%, cu durata mediană de 6 luni), iar dintre noile
citostatice se remarcă gemcitabina şi taxanii (paclitaxel, docetaxel).
Monochimioterapia
 Cisplatin, metotrexat şi gemcitabina sunt printre cele mai active citostatice în CVU, cu rate
de răspuns (RR) între 30 şi 45%.
Polichimioterapia
 Protocolul M-VAC (metotrexat, vinblastină, doxorubicin, ciclofosfamid) este prima
asociaţie de chimioterapice care a demonstrat în studii randomizate a fi superioră
monoterapiei cu cisplatin şi triplei asociaţii CISCA (metotrexat, cisplatin, doxorubicin) în
tratamentul neoadjuvant/adjuvant al CVU cu invazie a păturii musculare sau tratamentul
paliativ al CVU metastatic. Supravieţuirea la 3 ani fără semne de boală, la pacienţi cu CVU
local avansat sau cu adenopatii metastatice, după cistoprostatectomie radicală şi 4 cicluri de
M-VAC în adjuvanţă, este de 60%. M-VAC determină RR generale de 40-72% (12-35%
RC) şi o supravieţuire globală de 14.8-15.2 luni, dar asociază o toxicitate semnificativă,
incluzând neutropenia (± febrilă), sepsisul, mucozita şi insuficienţa renală.
 Asociaţia cisplatin-gemcitabină (CG) determină rezultate comparabile cu M-VAC (RR 49-
71%, din care 20-23% RC, supravieţuire generală 13.8-14 luni), cu toxicitate redusă, mai
acceptabilă: anemie şi trombopenie de grad maxim 3-4.
Ca urmare a acestor date, regimul CG tinde să înlocuiască regimul M-VAC ca standard de tratament a cancerelor
vezicale avansate şi metastatice [3,10].
În prezent, oricare dintre regimurile M-VAC, M-VAC high-dose intensity (doze standard de M-VAC la fiecare 2
săptămâni, cu G-CSF) şi CG sunt acceptabile în linia I de tratament dar supravieţuirea mediană a rămas
neschimbată în ultimele două decade (12-15 luni).
 Rămâne neclar dacă carboplatin poate substitui cisplatin în CVU fără a fi compromise
rezultatele; un studiu de mici dimensiuni raportează rezultate similare şi un profil toxic mai
favorabil pentru carboplatin. Asociaţia carboplatin-paclitaxel este în curs de studiu
comparativ cu M-VAC.
 Recent, studii de fază II ce au inclus taxanii ca tratamente de linia I în CVU au demonstrat
RR de 52-62%, o supravieţuire mediană de la 8.2 la 13.6 luni şi o toxicitate potenţial mai
scăzută.
 Tripla asociaţie ifosfamidă, paclitaxel, cisplatin determină RR de 68% (23% RC) şi o
supravieţuire mediană de 20 luni, cu toxicitate secundară semnificativă.

TABEL 6. Protocoalele de chimioterapie în cancerul vezical [10]

M-VAC
Metotrexat 30 mg/m² I.V. zilele 1,15,22
Vinblastina 3 mg/m² I.V. zilele 1,15,22
Doxorubicin 30 mg/m² I.V. ziua 1
Cisplatin 70 mg/m² I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

Protocol EORTC
Cisplatin 70 mg/m² I.V. (perfuzie 30’) ziua 1
Metotrexat 40 mg/m² I.V. zilele 8,15
Se repetă la fiecare 3 săptămni

VM
Vinblastină 4 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22(29,36)
Metotrexat 40 mg/m² I.V. zilele 1,8,15,22(29,36)
Se repetă la fiecare 6-8 săptămâni.
La pacienţii prealabil iradiaţi sau cu funcţie renală alterată, dozele se reduc cu 25%.

CG
Gemcitabină 1000 mg/m² I.V. zilele 1,8,15
Cisplatin 70 mg/m² I.V. ziua 2 sau
20 mg/m²/zi I.V. zilele 1-5
Se repetă la fiecare 4 săptămâni.

CP
Paclitaxel 200 mg/m² I.V. (perfuzie 3h) ziua 1
Carboplatin AUC 5 I.V. ziua 1
Se repetă la fiecare 3 săptămâni.

Tratamentul sistemic: Noi terapii moleculare

Studiile clinice privind agenţii „ţintiţi” (targeted therapy) au survenit tardiv în cancerele
uroteliale.
 Agenţii anti-EGFR (gefitinib, trastuzumab) şi cei anti-angiogenetici (endostatin, TNT-470,
bevacizumab, sunitinib, sorafenib) sunt actual în curs de studiu testaţi în studii de fază I şi
II în formele local avansate sau metastatice de boală.
Se speră ca în decada următoare noii agenţi moleculari să poată fi încorporaţi în arsenalul
terapeutic, permiţând un progres real în managementul dificil al acestei neoplazii epiteliale.
Tratamentul sistemic: Chimioterapia neoadjuvantă
Chimioterapia (CHT) neoadjuvantă poate fi recomandată pacienţilor cu stadii clinice invazive
(cT2-cT4a), în scopul citoreducţiei tumorale şi creşterii rezecabilităţii; este investigată actual
în mai multe studii multicentrice, nefiind însă în prezent considerată un tratament standard în
cancerele vezicii urinare [10].
 Monoterapia cu cisplatin ar prezenta chiar un efect detrimental în neoadjuvanţă. Meta-
analizele actuale (11 studii randomizate, 3005 pacienţi) sugerează că CHT neoadjuvantă cu
cisplatin ar determina un beneficiu absolut de supravieţuire la 5 ani de 5% (de la 45% la
50%). Pacienţii cu risc mediu (cT2) prezintă un beneficiu mai modest decât cei consideraţi
de risc crescut (cT3) [14].
 Asociaţiile chimioterapice cu rezultatele cele mai promiţătoare sunt M-VAC şi CMV, cu
răspunsuri tumorale complete (RC) cuprinse între 22 şi 43%. Este de semnalat că la un
număr mare de pacienţi CHT singură nu controlează boala locală şi este necesară asocierea
unui tratament loco-regional; la pacienţii ce nu sunt candidaţi la cistectomie electivă, după
3 cicluri de CHT se administrează RTE (DT 45-65 Gy).
Rezultate optime sunt obţinute prin administrarea a 4 cicluri de CHT la pacienţii responsivi
(evaluare după primele 2 cicluri), apoi chirurgie şi încă 2 cicluri postoperator. Într-un studiu
comparativ între CHT neoadjuvantă şi cea adjuvantă, prima opţiune nu creşte morbiditatea
perioperatorie.
Se recomandă evaluarea răspunsului în timpul chimioterapiei prin teste imagistice
radiografice. Ulterior, evaluarea se va face prin repetarea cistoscopiei după 3 luni de la
tratament.
Explorări imagistice suplimentare, cum ar fi radiografiile osoase sau scintigrafia osoasă
prezintă o valoare minimă şi au costuri crescute [12].

STRATEGIE TERAPEUTICĂ
Tumorile non-invazive muscular
Carcinomul in situ (Tis) este un carcinom localizat sau difuz, limitat la uroteliu, dar cu
configuraţie plată, non-papilară, şi grad crescut de malignitate (anaplazic); poate fi
concomitent cu tumori papilare.
Tumorile în stadiul Ta au o configuraţie papilară exofitică, fără penetranţă prin lamina propria
sau muşchiul detrusor.
Tumorile în stadiul T1 penetrează membrana bazală care separă uroteliul de straturile
profunde, invadând în lamina propria, dar nu şi muşchiul detrusor.
Factorii de risc în tumorile superficiale:
 Tumori de risc scăzut: unice, Ta G1, <3 cm diametru
 Tumori de risc crescut: T1 G3, multifocale sau cu recidive frecvente, Tis
 Tumori de risc intermediar: restul Ta-1, G1-2, multifocale, >3cm diametru
Recomandări ESMO 2007:
„TUR-V urmată de terapie intravezicală sau supravegherea atentă este tratamentul de elecţie la pacienţii cu boală
cu risc scăzut (low risk).
Pacienţii cu risc crescut (tumori recidivate, mari, multifocale, slab diferenţiate sau carcinom in situ) trebuie tratate
cu BCG intravezical (I,A). Dacă nu există nici un răspuns la BCG se va recurge la cistectomia radicală, datorită
riscului de progresie” [17].

Recomandări EAU 2006:

Tumorile de risc scăzut:
1. rezecţia transuretrală completă (TUR-V) (standard)
2. instilaţie intravezicală imediată (standard) cu un agent chimioterapic (medicamentul este opţional)
Tumorile de risc intermediar:
1. TUR-V completă (standard)
2. reluarea TUR-V dacă rezecţia completă nu afost obţinută (opţional)
3. a) chimioterapie (CHT) intravezicală adjuvantă (medicaţia şi ritmul de administrare sunt opţionale, dar
administrarea nu se va prelungi mai mult de 1 an), sau
3. b) imunoterapie (IT) intravezicală adjuvantă cu BCG (doze complete sau reduse în caz de efecte secundare, cel
puţin 1 an, opţional un interval de peste 3 ani).
Tumorile de risc crescut:
1. TUR-V completă a tumorilor papilare (standard)
2. reluarea TUR-V după 4-6 săptămâni (recomandată)
3. a) IT adjuvantă intravezicală cu BCG, sau
3. b) cistectomie radicală cu derivaţie urinară iniţială (opţional) sau dacă nu se obţine răspuns la terapia cu BCG
(standard) [11].
Derivaţia urinară după cistectomia radicală
Se poate efectua prin patru metode: reconstrucţia cu ansă ileală, substituţia cu vezică
ortotopică (prima opţiune în numeroase centre), rezervorul de contenţie şi
ureterosigmoidostomia, fiecare prezentând avantaje şi dezavantaje. Rezultatele, în termenii
calităţii vieţii, sunt bune, iar activităţile cotidiene sunt numai moderat afectate.
Pacienţii planificaţi pentru cistectomie radicală trebuie informaţi asupra tipurilor de derivaţie
urinară disponibile, iar decizia finală trebuie bazată pe un consens între pacient şi chirurg.
Contraindicaţii pentru substituţia cu vezică ortotopică: traumatismele uretrei prostatice sau
colului vezical, prezenţa carcinomului in situ, iradierea preoperatorie cu doze mari, strictura
uretrală şi incontinenţa urinară preexistentă (femei).
Contraindicaţiile procedurilor mai complexe: morbidităţi debilitante neurologice sau
psihiatrice, speranţa de viaţă redusă şi afectarea funcţiei hepatice sau renale [13].
Tumorile local invazive (T2-4a, No, Mo)
Alegerea terapiei este condiţionată de statusul de performanţă, comorbidităţile asociate şi
vârsta pacientului.Opţiunile terapeutice sunt:
 cistectomia radicală cu rezecţia ganglionilor pelvini dincolo de bifurcaţia vaselor iliace
(standard)
 CHT neoadjuvantă înainte de cistectomia radicală (beneficiu minim)
 radioterapia cu/fără CHT concomitentă sau chirurgia conservativă a vezicii cu CHT
neoadjuvantă/adjuvantă (alternative rezonabile în situaţii speciale)
 cistectomia „de salvare” în caz de boală persistentă.
 CHT adjuvantă la pacienţii cu risc crescut (T3-4 sau N+) a demonstrat rezultate
contradictorii, astfel încât decizia individuală trebuie bazată pe cunoaşterea ratei de recidivă
în funcţie de stadiul histologic.

Recomandări ESMO 2007:

„Cistectomia radicală cu disecţia ganglionilor pelvini reprezintă tratamentul standard la pacienţii cu neoplasm
vezical cu invazie musculară.
Procedurile de conservare a vezicii urinare, TUR-V completă şi CHT concomitentă, precum şi radioterapia, sunt
alternative rezonabile pentru cistectomie la pacienţii care nu sunt capabili să suporte chirurgia sau la cei cu
comorbidităţi (II,A).
Două studii mari randomizate şi o meta-analiză susţin utilizarea CHT neoadjuvante în tumorile T2-T3 (cu invazie
musculară). Această modalitate determină un beneficiu de supravieţuire comparativ cu chirurgia singură (II,A) şi
va fi luată în considerare la pacienţii care sunt candidaţi la CHT bazată pe cisplatin şi cistectomia radicală.
Datele care susţin utilizarea CHT adjuvante sunt puţin convingătoare şi aceasta nu poate fi recomandată în
practica clinică de rutină” [17].
Boala metastatică
CHT sistemică poate induce remisiunea tumorii la 70% dintre pacienţii cu carcinom
tranziţional; totuşi, vindecarea este rareori obţinută.
Factorii predictivi pentru răspunsul la CHT includ: fosfataza alcalină, vârsta > 60 ani, statusul
de performanţă şi metastazele viscerale.
 Polichimioterapia se poate lua în considerare în boala metastatică de prognostic nefavorabil
şi va include: cisplatin, gemcitabină, vinblastină, metotrexat şi paclitaxel.

Recomandări ESMO 2007:

„Chimioterapia cu asociaţii de platină cu metotrexat-vinblastină-doxorubicin-cisplatin (M-VAC) sau gemcitabină-
cisplatin ameliorează supravieţuirea (I,A).
Pacienţii care nu tolerează chimioterapia bazată pe cisplatin pot fi trataţi paliativ cu asociaţii pe bază de
carboplatin sau monoterapie cu taxani sau gemcitabină.
Anumiţi pacienţi selecţionaţi cu boală local avansată (T4bN1) pot fi candidaţi pentru cistectomie şi
limfadenectomie pelvină sau RT definitivă după tratamentul sistemic.
Chirurgia postchimioterapie în boala limitată metastatică poate fi o opţiune la anumiţi pacienţi selecţionaţi.
Radioterapia paliativă poate fi utilizată pentru a ameliora simptomele” [17].

Recomandările EAU 2006

1. Intervenţii chirurgicale paliative
2. Radioterapia paliativă pentru controlul simptomelor locale
3. Chimioterapia paliativă (la anumiţi pacienţi) [11]

EVALUAREA RĂSPUNSULUI LA TRATAMENT

Recomandări ESMO 2007:
„Evaluarea răspunsului prin cistoscopie şi citologie este obligatorie la pacienţii trataţi cu BCG şi la cei cu
intervenţii chirurgicale de tip conservator.
Evaluarea răspunsului după chimioterapie este necesară” [17].

Bibliografie
1. Herr HW, Shipley WU, Bajorin DF. Cancer of the bladder. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles &
practice of oncology. 6th ed. Philadelphia: Lipincott Williams & Wilkins, 2001:1362-1396.
2. Shipley WU. Cancer of the bladder and renal pelvis. În: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles & practice of
oncology. 7th ed. Philadelphia: Lipincott, Williams & Wilkins, 2005: 1168-1192.
3. Lee CT, Hollenbeck B, Wood DP. Ureter, bladder, penis and urethra. În: Chang AE, eds. Oncology - an evidence based approach. New
York: Springer, 2006:806-825.
4. Agrawal M, Dahut WL. Bladder cancer. În: Abraham J, Alegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda Handbook of clinical oncology. 2nd ed.
Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2005:203- 210.
5. Miron L. Cancerul de vezică urinară. În: Miron L, Buşilă E, eds. Cancerele genitale masculine. Satu Mare: Editura Someşul, 2003:48-
83.
6. Montie JE, Smith DC, Sandler HM. Carcinoma of the bladder. În: Abelloff MD, ed. Clinical oncology. 2nd ed. New York: Churchill-
Livingstone, 2000:1800-1822.
7. Montie JE, Smith DC, Sandler HM. Carcinoma of the bladder. În: Abeloff MD, ed. Clinical oncology. 3rd ed. New York: Elsevier
Churchill Livingstone, 2004:2059-2084
8. National Cancer Institute. Urinary bladder (PDQ ®) – Treatment. Healthcare Proffesional Version 2007. Available on
http://www.cancer.gov/pdq
9. Bild E. Cancerul vezical. În: Bild E, ed. Planificarea radioterapiei în principalele localizări ale cancerului. Iaşi: Editura Speranţa,
1999:148158.
10. Saxman SB, Nichols CR. Urologic and male genital malignancies. În: Skeel RT, ed. Handbook of chemotherapy. 6th ed. Philadelphia:
Lippincott, Williams & Wilkins, 2003:327-343.
11. Van den Meijden A, Bohle A, Osterlinck W, et al. Recommendations from EAU Working Party on superficial bladder cancer. Eur J
Urol 2004;46(2):147-154.
12. Kataja VV, Pavlidis N. ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of invasive bladder cancer.
Ann Oncol 2005;16(suppl.1): i43-i44
13. Jakse G, Algaba F, Fossa S, et al. Muscle invazive and metastatic bladder cancer. Recommendations from the EAU Working Party on
muscle invasive and metastatic bladder cancer. În: EAU guidelines –pocket edition. EAU Central Office (ISBN 90-70244-27-6):12-18.
14. Sternberg CN. Muscle invasive and metastatic bladder cancer. Ann Oncol 2006;17(suppl.10):x23-x30.
15. Stader WM. Gemcitabine doublets in advanced urothelial cancer. Semin Oncol 2002;29(suppl.3):15-19.
16. Garcia JA, Dreicer R. Systemic chemotherapy for advanced bladder cancer: update and controversies. J Clin Oncol 2006;24(35):5545-
5552.
17. Bellmont J, Albiol S. Invasive bladder cancer: ESMO Clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol
2007;18(suppl.2):ii38-ii39.

Cancerul invaziv de vezică urinară:

Recomandările clinice ESMO de diagnostic, tratament şi urmărire posterapeutică

J. Bellmunt1,2, S. Albiol2, V. Kataja3 and On behalf of the ESMO Guidelines Working Group*

1
Department of Medical Oncology, University Hospital del Mar
2
Department of Medical Oncology, Instituto Oncológico Teknon, Barcelona, Spain
3
Department of Oncology, Vaasa Central Hospital, Vaasa and Kuopio University Hospital, Kuopio, Finland

Annals of Oncology 2009; 20 (Supplement 4): iv79- iv80 ( doi:10, 1093/annonc/mdp136)

Incidenţa

Incidenţa brută a cancerului invaziv de vezică urinară în Uniunea Europeană este de

19,5/100.000/an, mortalitatea este de 7,9/100 000 an; 70% din pacienţii cu cancer de vezică
urinară sunt cu vârste >65 ani.

Diagnostic

Diagnosticul histopatologic se va efectua conform clasificării OMS (Tabel 1) după o

biopsie obţinută în urma rezecţiei transuretrale (TUR) a tumorii primare. 90% din
carcinoamele vezicii urinare sunt carcinoame tranziţionale.

Tabel 1. Consensul WHO/ISUP 1998, Consensul WHO, 2004

___________________________________________________________
Papilloma
Neoplasm urotelial papilar cu potenţial redus de malignitate
Carcinom urotelial de grad redus
Carcinom urotelial de grad crescut
__________________________________________________________________
WHO, World Health Organisation,; ISUP, International Society of Urologic Pathology.

Stadializare şi evaluarea riscului

Pentru stadializare sunt necesare anamneza completă, examenul fizic, hemoleucograma,

creatinina, radiografia toracică (sau examenul CT), examenul CT a abdomenului şi pelvisului
şi citologia urinară. Examenele diagnostice suplimentare precum scintigrafia osoasă se
recomandă dacă există simptomatologie clinică sugestivă.
 Trebuie efectuate examinarea cistoscopică şi TUR cu examinarea bimanuală sub
anestezie (EUR), cu biopsie şi determinarea mărimii tumorii şi prezenţa extensiei
extravezicale sau invazia la organe adiacente.
Tratamentul cancerului de vezică urinară este bazat pe datele examenului patologic după
biopsie, cu atenţie la histologie, gradul de diferenţiere tumorală şi profunzimea invaziei.
Pacienţii cu neoplasm invaziv de vezică urinară trebuie stadializaţi conform sistemului de
stadializare TNM şi grupat în categoriile menţionate în tabelul 2.

Tabel 2. Stadiile cancerelor invazive de vezică urinară

___________________________________________________________________________

Stadiul I T1 No Mo
Stadiul II T2a- T2b No Mo
Stadiul III T3-4a, T4a No Mo
Stadiul IV T4b No Mo
orice T N1-3 Mo
orice T orice N M1
__________________________________________________________________________________

Tratamentul stadiului I de boală

TUR este tratamentul de elecţie urmat de terapia intravezicală sau de supravegherea

atentă la pacienţii cu boală de risc scăzut ( low risk). O instilaţie imediată de chimioterapie
după TUR scade riscul relativ de recidivă cu 40% [I, A].
Pacienţii cu boală cu risc crescut (tumori recidivate, mari, multifocale, profund-invazive,
slab diferenţiate sau carcinom in situ) trebuie tratate cu bacil Calmette-Gueriin (BCG)
intravezical după UR iniţial [I, A] sau cistectomie radicală. Dacă nu există nici un răspuns la
BCG, cistectomia trebuie considerată datorită riscului crescut de progresie a bolii. Dacă nu
există nici un răspuns la BCG se va recurge la cistectomie datorită riscului de progresie.

Tratamentul stadiilor II şi III de boală

Cistectomia radicală este tratamentul standard al pacienţilor cu cancere invazive de

vezică urinară. Procedurile de conservare a vezicii urinare cu TUR şi radioterapie singură sau
concomitet cu chimioterapia sunt alternative rezonabile la cistectomie pentru pacienţii care nu
sunt capabili să suporte intervenţia chirurgicală şi pentru pacienţii cu comorbidităţi [II, A].
Două studii mari randomizate şi o meta-analiză susţin utilizarea chimioterapiei
neoadjuvante înaintea cistectomiei în tumorile T2-T3 (cu invazie musculară). Beneficiul de
supravieţuire demonstrat ( 5% la 5 ani) încurajează utilizarea chimioterapiei pe bază de săruri
de platină la pacienţii cu cancere vezicale invazive înainte cistectomiei radicale sau
radioterapia definitivă [I, A].

Tratamentul stadiilor IV de boală

Chimioterapia cu asociaţii de platină cu metotrexat-vinblastină-doxorubicin-cisplatin sau

gemcitabină-cisplatin ( GC) prelungeşte supravieţuirea [I, A].
Ambele combinaţii sunt egal-eficace, deşi GC este mai puţin toxică. Pacienţii la care starea
generală nu permite chimioterapia pot fi trataţi paliativ cu regimuri cu carboplatin sau
monochimioterapie cu taxani sau gemcitabină.
 Pacienţi selecţionaţi cu boală local avansată (T4bN1) pot fi candidaţi pentru cistectomie şi
limfadenectomie pelvină sau radioterapie definitivă după tratamentul sistemic.
Rolul terapiei antiangiogenetice este în curs de studiu în linia I-a şi II-a de tratament.
Vinflumina pare să reprezinte o opţiune în linia II-a de tratament la pacienţii în progresie după
chimioterapia de linia I-a cu săruri de platină [I, B]. Radioterapia paliativă poate fi utilizată
pentru reduce simptomele.

Evaluarea răspunsului

Evaluarea răspunsului prin cistoscopie şi citologie este obligatorie la pacienţii trataţi cu BCG
şi la pacienţii cu intervenţii chirurgicale cu păstrarea vezicii urinare. În stadiul I, este necesară
efectuarea unei biopsii pentru certificarea recidivei şi evaluarea răspunsului complet (CR) în
carcinoamele in situ ( CIS).
Este necesară evaluarea răspunsului în cursul chimioterapiei prin teste radiografice. Criteriile
RECIST trebuie utilizate pentru evaluarea răspunsului la chimioterapia sistemică.

Urmărire

Nu există un protocol general-acceptat de urmărire periodică a pacienţilor cu

cancere vezicale, motiv pentru care alternative posibile pot fi: (i) pacienţii trataţi prin
chirurgie conservativă cu păstrarea vezicii urinare se vor supraveghea prin cistoscopie şi
citologia urinară la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi la fiecare 6 luni, ulterior; (ii) după
cistectomie, controlul clinic la fiecare 3 luni în primii 2 ani şi, la fiecare 6 luni timp de 5 ani.

Notă
Nivelele de evidenţă [I- V] şi gradele de recomandare [A-D] conform utilizării de către
Societatea Americană de Oncologie Clinică sunt menţionate între paranteze.
Recomandările fără cotaţie sunt considerate ca justificate în practica clinică de către
experţii şi corpul profesoral ESMO.

Bibliografie

1. Epstein JI, Amen MD, Reuter UR, et al. The World Health Organization International Society of Urologic
Pathology (ISUP) consensus classification of urothelial (transitional cell) lesions, neoplasms of the urinary
bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998; 22:1435–1448.

2. Smith JA, Labasky RF, Cockett K, et al. Bladder cancer clinical guidelines panel summary report on the
management of nonmuscle invasive bladder cancer (stages Ta, T1, and TIS). J Urol 1999;162:1697–1701.

3. Sylvester R, Oosterlinck W, van der Meijden A. A single immediate postoperative instillation of

chemotherapy decreases the risk of recurrence in patients with stage Ta T1 bladder cancer: a metaanalysis of
published results of randomized clinical trials. J Urol 2004; 171:2186–2190.

4. Skinner DG, Stein JP, Lieskovsky G, et al. Twenty-five-year experience in the management of invasive
bladder cancer by radical cystectomy. Eur Urol 1998; 33(Suppl):25–26.

5. Stien JP, Lieskovsky G, Cote R, et al. Radical cystectomy in the treatment of invasive bladder cancer: long-
term results in 1054 patients. J Clin Oncol 2001; 19:666–675.

6. Herr HW. Transurethral resection of muscle-invasive bladder cancer: 10-year outcome. J Clin Oncol 2001;
19:89–93.
 7. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, et al. Combined modality treatment and selective organ preservation in
invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002; 20:3061–3071.

8. Shipley WU, Kaufman DS, Zehr EM, et al. Selective bladder preservation by combined modality protocol
treatment: long-term outcomes of 190 patients with invasive bladder cancer. Urology 2002; 60:62–67.

9. Hussain SA, Stocken DD, Peake DR, et al. Long-term results of a phase II study of synchronous
chemoradiotherapy in advanced muscle invasive bladder cancer. Br J Cancer 2004; 90:2106–2111.

10. Sternberg CN. Neo-adjuvant and adjuvant chemotherapy of bladder cancer. Is there a role? Ann Oncol 2002;
13(Suppl 4):273–279.

11. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM, et al. Neoadjuvant chemotherapy plus cystectomy compared with
cystectomy alone for locally advanced bladder cancer. N Engl J Med 2003; 349:859–866.

12. Sherif A, Holmberg L, Rintala E, et al. Neoadjuvant cisplatinum based combination chemotherapy in
patients with invasive bladder cancer: a combined analysis of two Nordic studies. Eur Urol 2004; 45:297–303.

13. Winquist E, Kirchner TS, Segal R, et al. Neoadjuvant chemotherapy for transitional cell carcinoma of the
bladder: a systematic review and meta-analysis. J Urol (2004) 171:561–569.

14. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Neoadjuvant cisplatin for advanced bladder cancer.
Cochrane Database Syst Rev 2006); issue 2.

15. Advanced Bladder Cancer Overview Collaboration. Adjuvant chemotherapy for invasive bladder cancer.
Cochrane Database Syst Rev 2006; issue 2.

16. Sternberg CN, Calabro F. Adjuvant chemotherapy for bladder cancer. Expert Rev Anticancer Ther 2005;
5:987–992.

17. Bellmunt J, de Wit R, Albiol S. New drugs and new approaches in metastatic bladder cancer. Crit Rev Oncol
Hematol (2003) 47:195–206.

18. von der Maase H, Hansen SW, Roberts JT, et al. Gemcitabine and cisplatin versus methotrexate, cisplatin
vinblastine, doxorubicin in advanced or metastatic bladder cancer: results of a large randomized, multinational,
phase III study. J Clin Oncol 2000; 17:3068–3077.

19. von der Maase H, Sengelov L, Roberts JT, et al. Long-term survival results of a randomized trial comparing
gemcitabine plus cisplatin, with methotrexate, vinblastine, doxorubicin, plus cisplatin in patients with bladder
cancer. J Clin Oncol 2005; 23:4602–4608.

20. Sternberg CN, Donat SM, Bellmunt J, et al. Chemotherapy for bladder cancer: treatment guidelines for
neoadjuvant chemotherapy, bladder preservation, adjuvant chemotherapy, and metastatic cancer. Urology 2007;
69 (1 Suppl):62–79.

21. Bellmunt J, von der Maase H, Mead GM, et al. Randomized phase III study comparing
paclitaxel/cisplatin/gemcitabine (PCG) and gemcitabine/cisplatin (GC) in patients with locally advanced (LA) or
metastatic (M) urothelial cancer without prior systemic therapy. EORTC30987/Intergroup Study. In: J Clin
Oncol. 2007; ASCO Annual Meeting Proceedings part I, vol. 25, no. 18S.

22. Bellmunt J, Maroto P, Mellado B, et al. Phase II study of sunitinib as first line treatment in patients with
advanced urothelial cancer ineligible for cisplatin-based chemotherapy. Proc 2008; ASCO Genitourinary
Cancers Symposium (Abstr 291).

23. Bellmunt J, von der Maase H, Theodore C, et al. Randomized phase III trial of vinflunine (VFL) plus best
supportive care (BSC) versus BSC alone as 2nd line therapy after a platinum-containing regimen, in advanced
transitional cell carcinoma of the urothelium (TCCU). In: J Clin Oncol. 2008; ASCO Annual Meeting
Proceedings part I, vol. 26.