CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423
Tratamentul vezicii urinare invazive și avansate
Cancer în 2020
Vaibhav G. Patel, MD
Tisch Cancer Institute, Icahn School of
Medicină la Muntele Sinai, New York,
New York.
Autor corespondent: Matthew D. Galsky MD,
Școala de Medicină a Cancerului Tisch la
Muntele Sinai, 1 Gustave Levy Library Place,
Box 1079, New York, NY 10029
(matthew.galsky@mssm.edu) .
PREZENTARE: William K. Oh raportează taxele
personale de la Astellas, AstraZeneca, Bayer,
Foundry, Janssen Pharmaceuticals, Sanofi,
Sema4 și TeneoBio, în afara lucrării trimise.
Matthew D. Galsky raportează taxe personale de
la BioMotiv, GlaxoSmithKline, Eli Lilly &
Company, Pfizer Inc, EMD Serono, Seattle
Genetics, Inovio Pharmaceuticals, NuMab și
DragonFly Therapeutics, în afara lucrării depuse;
taxe personale și asistență pentru cercetare de
la Janssen Pharmaceuticals, Dendreon, Merck &
Company, Genentech / Roche, Bristol- Myers
Squibb, Novartis și AstraZeneca, în afara lucrării
depuse; și taxe personale de la Rappta
Therapeutics, împreună cu acțiuni și participații
la companie. Vaibhav G. Patel nu raportează
conflicte de interese.
doi: 10.3322 / caac.21631. Disponibil
online la cacancerjournal.com
; William K. Oh, MD; Matthew D. Galsky, MD
Rezumat: Cancerul vezicii urinare reprezintă aproape 170.000 de decese anual la nivel
mondial. Timp de peste 4 decenii, managementul sistemic al cancerului de vezică
urinară invazivă musculară și avansată a constat în principal în chimioterapia pe bază de
platină . În ultimii 10 ani, inovațiile în tehnologiile de secvențiere au condus la
caracterizarea genomică rapidă a cancerului de vezică urinară, aprofundând înțelegerea
noastră despre patogeneza cancerului de vezică urinară și expunând potențiale
vulnerabilități terapeutice. Pe baza sarcinii sale mutaționale ridicate, inhibitorii punctului
de control imun au fost investigați în cancerul de vezică urinară avansat, relevând
răspunsuri durabile la un subgrup de pacienți. Acești agenți sunt acum aprobați pentru
mai multe indicații și evidențiază schimbarea peisajului de tratament al cancerului de
vezică urinară avansat. În plus, țintele moleculare exprimate în mod obișnuit au fost
folosite pentru a dezvolta terapii țintite, cum ar fi inhibitorii receptorilor factorului de
creștere a fibroblastelor și conjugatele anticorp-medicament . Caracterizarea moleculară
a cancerului de vezică urinară și dezvoltarea de noi terapii au stimulat, de asemenea,
investigațiile în optimizarea abordărilor de tratament pentru cancerul de vezică urinară
invazivă musculară . Aici, autorii trec în revistă istoria managementului cancerului de
vezică urinară invazivă musculară și avansată, evidențiază caracteristicile moleculare
importante ale cancerului de vezică urinară, descriu progresele majore în tratament și
oferă direcții viitoare pentru dezvoltarea terapeutică. CA Cancer J Clin 2020; 70: 404-423.
© 2020 Societatea Americană a Cancerului.
Cuvinte cheie: conjugați anticorp-medicament , cancer al vezicii urinare, receptorul
factorului de creștere a fibroblastelor (FGFR), genito-urinar, imunoterapie, neoadjuvant,
carcinom urotelial
Introducere
Cancerul vezicii urinare are o povară socială mare, cu peste 430.000 de bărbați
și femei diagnosticați în întreaga lume în fiecare an. 1 Boala afectează în mod
disproporționat bărbații (raport 3: 1) și vârstnici, cu vârsta mediană la
diagnosticul de 69 de ani la bărbați și 71 de ani la femei. 2 Cancerul vezicii
urinare are mulți factori de risc asociați, deși mulți pacienți sunt diagnosticați
fără expuneri aparente. 3 Fumatul este cea mai frecventă expunere care
contribuie la creșterea incidenței cancerului vezicii urinare în țările
occidentale. În plus, gradul de fumat poate fi legat de agresivitatea cancerului
de vezică urinară, fumătorii mari fiind mai susceptibili de a avea tumori de
înaltă calitate și boli invazive musculare. 4 Expunerile profesionale la vopsirea
componentelor, cum ar fi hidrocarburile poliaromatice, gazele de eșapament
diesel, carcinogene legate de incendiu , cum ar fi benzenul, și expunerile la
amine aromatice în industria automobilelor, metalelor, hârtiei, cauciucului și
a coafurii, printre altele, reprezintă aproximativ 20% din noile produse. cazuri
de cancer al vezicii urinare. 5,6
La începutul anilor 2000, cancerul de vezică urinară era cel mai
subfinanțat dintre cele mai frecvente tipuri de cancer în ceea ce
privește finanțarea Institutelor Naționale de Sănătate. 7 Această
finanțare disproporționată a fost atribuită, cel puțin parțial, unei lipse
de conștientizare a publicului. 7 Perioade lungi de finanțare limitată au
înăbușit cercetarea, au contribuit la o înțelegere limitată a biologiei
tumorii vezicii urinare și, în cele din urmă, au dus la progrese
insuficiente în tratament (Fig. 1). În ciuda progreselor terapeutice
majore în alte tipuri de cancer, terapia sistemică pentru cancerul de
vezică urinară a rămas în mare parte neschimbată de mai bine de 30 de
ani. Cu toate acestea, în ultimul deceniu, o mai bună înțelegere a
 patogeniei cancerului de vezică urinară, împreună cu un interes
crescut în dezvoltarea medicamentelor clinice în vezică

404 CA: Jurnal de cancer pentru clinici

CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423

canceroase (MIBC) și au o înclinație mai mare de

răspândire la ganglioni limfatici și alte organe.
Cancerele non-invazive ale vezicii urinare (NMIBC)
cuprind entități distincte, inclusiv carcinom in situ
(CIS), tumori papilare neinvazive și tumori papilare
care invadează lamina propria. 9-11 NMIBC
reprezintă aproximativ 70% din noile diagnostice de
cancer al vezicii urinare și, având în vedere nevoia
comună de evaluări endoscopice și rezecții repetate,
se numără printre cele mai scumpe malignități de
îngrijit pe bază de pacient . 7 NMIBC este o entitate
eterogenă care necesită o stratificare atentă a
riscurilor pentru îmbunătățirea luării deciziilor
clinice și a consilierii pacienților. Instrumentele cele
mai utilizate și validate includ cele dezvoltate în
2006 de Organizația Europeană pentru Cercetarea și
Tratamentul Cancerului (EORTC), European
FIGURA 1. Starea cancerului de vezică urinară la începutul anilor 2000. În comparație cu
alte tumori maligne comune, a existat o lipsă de conștientizare a publicului. Acest lucru a Association of Urology și Club Urologico Espanol de
afectat finanțarea pentru cercetarea cancerului de vezică urinară, ducând la o slabă Tratamiento Oncologico. 12 Majoritatea NMIBC pot fi
înțelegere a biologiei și, în consecință, la absența unei noi dezvoltări terapeutice.
gestionate cu intenție curativă, iar rata de
cancer, a extins rapid tratamentul armamentar. supraviețuire globală (OS) la 5 ani pentru pacienții
Activitățile în desfășurare s-au concentrat pe cu NIMBC este de aproximativ 90%. 8,13,14
aplicarea îmbunătățită a terapiilor prin Aproximativ 15% până la 20% din NMIBC
dezvoltarea biomarkerilor predictivi și a progresează către MIBC, iar tumorile papilare CSI și
de grad înalt au o probabilitate mai mare de a
regimurilor de combinație raționale. În această
evolua către MIBC în comparație cu tumorile
reexaminare, descriem evoluția peisajului
papilare de grad scăzut . 9,11 Rata OS de 5 ani pentru
terapeutic în cancerul de vezică urinară
pacienții cu MIBC este de aproximativ 60% până la
invazivă musculară și avansată și direcțiile sale
70%. 2,13 Aproximativ 10% dintre pacienții cu UC
viitoare. prezintă boală dincolo de vezică, cu o rată asociată
Cancerul vezicii urinare este o boală eterogenă de 5 ani a OS de 5% până la 30%. 2
asociată cu diverse rezultate clinice. Cancerul urotelial
(UC), denumit anterior cancer de celule de tranziție , este
tipul histologic predominant în Statele Unite și Europa. 8
Cancerul vezicii urinare invazive
MIBC reprezintă aproximativ 20% din cazurile
UC provine mai rar din tractul urinar superior (de
recent diagnosticate de cancer al vezicii urinare. În
exemplu, pelvisul renal, ureterul și uretra). Tumorile
ciuda cistectomiei radicale (RC) și a disecției
care invadează mușchiul detrusor sunt denumite vezică
ganglionilor limfatici pelvieni, aproximativ 50%
invazivă musculară
dintre pacienți dezvoltă în cele din urmă boala în
locuri îndepărtate din cauza micrometastazelor
diseminate. 15,16 Prin urmare, terapia sistemică
joacă un rol cheie în asociere cu terapia locală
pentru a reduce ratele de recurență (Tabelul
1). 17-23

TABEL 1.  Studii clinice cheie ale chimioterapiei neoadjuvante pe bază de cisplatină pentru cancerul de vezică
invazivă musculară
PATOLOGIC
             
STUDIU AN ELIGIBILITATE NU. FAZĂ INTERVENŢIE CR RATE a OS
Malmstrom 1996 17 (Nordic Trial I) 1996 cT2-cT4aNx 325 3 CA + RT + chirurgie - Sistem de operare pe 5 ani : 59% vs.
 
vs RT + chirurgie 51% ( P = .1)
             
18
Sherif 2002 (Nordic Trial II) 2002 cT2-cT4aNx 317 3 CM + chirurgie vs. 26,4% vs. 11,5% Sistem de operare 5 ani : 53% vs.
interventie chirurgicala ( P = .001) 46% ( P = 0,24)
         
BA06 30894 proces: internațional 1999, cT2-cT4aN0 976 3 CMV + chirurgie vs. 32,5% vs. 12,3% Sistem de operare pe 10 ani : 36% vs.
19,20
Colaborarea trialistilor 1999, 2011 2011 interventie chirurgicala 30% ( P = .037)
         
Grossman 2003 21 (SWOG-8710) 2003 cT2-cT4aN0 317 3 MVAC + chirurgie vs. 38% vs. 15% Sistem de operare pe 5 ani : 57% vs.
interventie chirurgicala ( P < .001) 43% ( P = .06)
         
Choueiri 2014 22 2014 cT2-cT4aN0-N1 39 2 ddMVAC + chirurgie 26% Sistem de operare 2 ani : 79%
23
 Plimack 2014 23 2014
Abrevieri: studiu BA06 30894, Organizația Europeană pentru Cercetarea și Tratamentul Cancerului - studiu de cercetare medicală 30894 / BA06; CA, cisplatină și
doxorubicină; CMV, cisplatină, metotrexat, vinblastină; CR, răspuns complet; cT, clasificarea clinică a tumorilor; ddMVAC, metotrexat dens în doză , vinblastină,
doxorubicină, cisplatină; MVAC, metotrexat, vinblastină, doxorubicină, cisplatină; Nordic Trial I, Nordic Cystectomy Trial I; Nordic Trial II, Nordic Cystectomy Trial II; RT,
radioterapie; SWOG-8710, Southwest Oncology Group / Intergroup trial 8710 (Neoadjuvant Chemotherapy Plus Cystectomy Compared With Cystectomy Alone for
Locally Advanced Bladder Cancer); OS, supraviețuirea generală.
a
Un răspuns complet patologic a fost definit ca pT0N0.
Cancerul vezicii urinare 2020
Chimioterapia neoadjuvantă devine standardul
de îngrijire
Testarea inițială a cisplatinei în contextul
perioperator s-a bazat pe munca de pionierat din
anii 1970 și 1980 care și-a stabilit activitatea în UC
24-28
metastatic (mUC). Chimioterapia
pe bază de cisplatină neoadjuvantă a fost testată
pentru prima dată în anii 1980 ca o strategie
potențială de tratament pentru MIBC. Scher și
colab. Au tratat 50 de pacienți cu MIBC utilizând 1
până la 5 cicluri de metotrexat, vinblastină,
doxorubicină și cisplatină (MVAC), iar 30 au fost
supuși ulterior RC. Dintre pacienții care au fost
supuși RC, 33% au obținut un răspuns complet
patologic (pCR), iar alți 17% au prezentat o stadiere
a bolii mai mică decât o clasificare tumorală
patologică T2 (pT2) cu status de ganglion limfatic
negativ (<pT2N0). 29 Stadializarea MIBC cu
chimioterapie neoadjuvantă (NAC) a fost corelată
cu supraviețuirea îmbunătățită în analizele
multiple. 30,31
Grupul Nordic Cooperativ pentru Studiul
Cancerului de Vezică a efectuat primul studiu
randomizat de fază 3 al chimioterapiei pe bază de
cisplatină în MIBC. În studiul I de cistectomie
nordică, pacienții au fost randomizați pentru a
primi fie cisplatină neoadjuvantă plus
doxorubicină, fie fără NAC înainte de radioterapie
pe termen scurt (RT) și RC. 17 În studiul II de
cistectomie nordică, cisplatin neoadjuvant plus
metotrexat a fost comparat cu NAC înainte de RC. 18
Ambele studii au stabilit tolerabilitatea si
fezabilitatea de a da NAC înainte de o intervenție
chirurgicală; cu toate acestea, niciunul dintre ei nu
a prezentat o îmbunătățire a sistemului de operare,
deși ambele studii au fost mici și cu puteri reduse.
17,18
Studiul BA06 30894 (Studiul de faza III a
chimioterapiei primare [CMV] în T2G3, T3 și T4a,
N0-X, M0 Carcinomul celular de tranziție al vezicii
urinare [MRC / EORTC Collaborative Study]) este cel
mai mare studiu de NAC finalizat până în prezent.
19,20
În acest studiu, 976 de pacienți au primit fie
cisplatină neoadjuvantă, metotrexat și vinblastină
(CMV), fie fără NAC înainte de RC și / sau RT. Cu
o urmărire mediană de 8 ani, utilizarea CMV
neoadjuvantă a îmbunătățit supraviețuirea la
10 ani de la 30% la 36% (raport de risc [HR], 0,84; IC
95%, 0,72-0,99; P = 0,037). 19 Studiul grupului de
sud-vest oncologic (SWOG) / intergrupul 8710
(SWOG-8710) (Procesul de cistectomie singur
versus neoadjuvant M-VAC + cistectomia la
pacienții cu cancer de vezică local avansat) a alocat
în mod aleatoriu 317 pacienți pentru a primi 3
cT2-cT4aN0-N1 40 22 ddMVAC + chirurgie 38% Sistem de operare 1,8-an : 83%
VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 405
Jurnalul de medicină din New England , au fost
raportate doar valorile P pe două fețe , cu
semnificație limită. Cu toate acestea, rata pCR a fost
îmbunătățită odată cu adăugarea de NAC (38% față
de 15%; P <.0001), iar obținerea unui pCR a fost
corelată cu o rată OS 5 ani de 85%, similar cu
rapoartele anterioare. 31 O actualizare meta-analiză
a 11 studii clinice , inclusiv> 3000 pacienți au
prezentat un 5 ani OS beneficiază de 5% și o
reducere de 14% a riscului de deces (HR, 0,86; 95%
CI, 0.77-0.95; P =. 003) cu adăugarea de NAC. 32
Acest beneficiu clinic este similar cu cel al
chimioterapiei adjuvante raportate la pacienții cu
cancer mamar 33 și cu cancer de colon. 34 Prin
urmare, utilizarea che-terapiei neoadjuvante
pe bază de cisplatină a devenit standardul de
îngrijire pentru pacienții eligibili cu MIBC.
O potențială preocupare cu MVAC cu
doză standard este riscul de evenimente adverse
(EA), cum ar fi mielosupresia și mucozita. În
consecință, tolerabilitatea îmbunătățită a
gemcitabinei plus cisplatinei (GC), cu o eficacitate
similară demonstrată în cadrul metastatic, a
condus la substituirea timpurie a GC în cadrul
neoadjuvantului chiar și în absența studiilor
prospective. 35,36 Majoritatea, dar nu toate, studiile
retroactive care compară GC versus MVAC NAC au
demonstrat rate similare de pCR și rezultate de
supraviețuire cu aceste regimuri. 37,38
O altă strategie pentru a depăși toxicitățile legate
de doza standard de MVAC este administrarea într
-un mod dens de doză (ddMVAC). Comparativ cu
ciclurile de 4 săptămâni de MVAC cu doză standard
, ddMVAC constă în administrarea de MVAC plus
factor de stimulare a coloniilor de granulocite în
cicluri de 2 săptămâni . ddMVAC a demonstrat o
eficacitate clinică similară și o toxicitate mai mică
în comparație cu MVAC clasic în studiile cu MUC.
39,40
În consecință, în 2014, 2 studii clinice
prospective cu un singur braț au investigat
ddMVAC NAC cu suport pentru factorul de
stimulare a coloniilor de granulocite la pacienții cu
MIBC. 22,23 Choueiri și colab. Au înscris 39 de
pacienți într-un studiu de fază 2 explorând 4 cicluri
de ddMVAC și au raportat rate <pT2N0 și pCR de
49% și respectiv 26%. 22 Plimack și colab. Au înrolat
40 de pacienți într-un studiu de fază 2 care a
explorat 3 cicluri de ddMVAC și au raportat rate
<pT2N0 și pCR de 53% și, respectiv, 38%. 23 În
ultimul studiu, timpul mediu de la inițierea
chimioterapiei până la intervenția chirurgicală a
fost de 9,7 săptămâni, 23 comparativ cu 16 până la
19 săptămâni pentru doza standard de MVAC. 21 De-
21
 cicluri de MVAC urmate de RC versus RC singur. 21
Supraviețuirea specifică bolii a fost îmbunătățită
odată cu utilizarea NAC comparativ cu NAC înainte
de chirurgie (HR, 0,60; IC 95%, 0,41-0,82; P = , 002 )
și a existat o tendință spre o îmbunătățire în 5- an
OS (57% vs 45%; HR, 0,75; 95% CI, 0,57-1,00; P =
0,06). 21 De remarcat, proiectarea studiului a
solicitat testarea statistică unilaterală
deoarece standardul practicii
schimba numai dacă terapia combinată s-ar dovedi
a fi superioară numai cistectomiei. Cu toate acestea,
în conformitate cu politica de
a lungul timpului, ddMVAC a devenit strategia de
dozare preferată față de MVAC clasic.
Similar cu MVAC neoadjuvant, combinația de GC
neoadjuvant a fost, de asemenea, testată într -un
mod dens în doză . Rațiunea sa bazat pe siguranța
îmbunătățită și eficacitatea similară a GC cu
doză densă (ddGC), comparativ cu GC cu
doză standard , în cadrul metastatic. 41,42 Într-un
medicale s-ar
studiu de fază 2 pe 49 de pacienți cu T2 (cT2)
clinică până la cT4aN0M0 UC, 57% dintre pacienți
au fost declanșați la <pT2N0, care

406 CA: Jurnal de cancer pentru clinici

CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423

corelat cu supraviețuirea îmbunătățită fără din trei gene de reparare a ADN-ului, ATM, RB1 și
recurență și SO. 43 Important, niciun pacient nu a FANCC , a fost îmbogățit în respondenți comparativ
reușit să fie supus RC ca urmare a toxicităților cu cei care nu au răspuns fie la ddMVAC, fie la GC
legate de tratament . Deși acest regim a demonstrat (cohorta de antrenament: 87% vs 0%; P <.001,
o eficacitate similară cu cea a ddMVAC și a fost bine cohorta de validare: 64% vs 15% ; P = .033). 49 De
tolerat, ddMVAC și GC au fost adoptate pe scară remarcat, analiza respectivă nu a inclus ERCC2 în
largă în practica clinică. panoul de secvențiere a genei și, după analiza
Abia recent au fost raportate studii randomizate repetată cu ERCC2 inclus, respondenții au fost mai
care compară ddMVAC cu doza standard GC. predispuși să aibă modificări ale acestei gene
SWOG-1314 studiu (Un studiu randomizat de faza a comparativ cu cei care nu au răspuns (40% vs 7%;
II - a co-exprimare Extrapolarea = .01). 50 În plus față de genele implicate în
P
[COXEN] direcționată neoadjuant Chimioterapia mecanismele de reparare a ADN-ului, Groenendijk
pentru Localized, invazive cancerului vezicii și colab. Au raportat că mutațiile recurente ERBB2
urinare muscular) a fost primul care a raporta au fost prezente mai frecvent la respondenții
această compa- rație la 167 de pacienți care au avut
cisplatină comparativ cu cei care nu au răspuns
CT2-cT4N0M0 UC . Ratele pT0 au fost de 32% pentru(23% vs 0%; P = .003). 51 De remarcat, deși Van
ddMVAC și 35% pentru GC, în timp ce ratele ≤pT1 Allen și colab. Și Plimack și colab. Au găsit, de
au fost de 55% și, respectiv, de 49%. 44 De notat,
asemenea , mutații ERBB2 recurente , acestea nu
acest studiu a fost conceput pentru a explora au fost asociate cu un răspuns complet (CR). 48,49
utilitatea biomarkerilor pe bază de expresie genică
Prin urmare, sunt necesare studii suplimentare
pentru predicția pCR la pacienții cărora li s-a pentru a elucida valoarea predictivă a ERBB2 .
administrat NAC și nu a comparat direct aceste 2 În plus față de descoperirea unor modificări
regimuri. Într-un raport mai recent, grupul genito-
genetice specifice asociate cu receptivitatea NAC,
urinar / Asociația franceză de urologie V05 VESPER
secvențierea ARN a UC din Atlasul genomic al
(chimioterapie perioperatorie pentru pacienții cucancerului (TCGA) și alte grupuri a identificat
cancer de vezică local avansat; identificator subtipuri moleculare distincte și comportamentul
ClinicalTrials.gov NCT01812369) anchetatorii au clinic asociat și răspunsul la tratament . 52-56 În
randomizat 500 de pacienți cu cT2-cT4N0M0 UC analiza inițială TCGA a 131 de probe MIBC, UC,
pentru a primi fie ddMVAC, fie GC. Datele similar cancerului de sân, grupate sub 2 subtipuri
preliminare au arătat că ratele pCR au fost mai majore: bazală și luminală. 54-56 tumorile bazale au
mari la pacienții cărora li s-a administrat ddMVAC
exprimat modele de celule stem mai puțin
comparativ cu cei care au primit GC (42% față de diferențiate și celule mezenchimale și au adesea
36%; P = 0,02). 45 În plus, ratele de trăsături scuamoase și / sau sarcomatoide . 54,57-59 În
boală non-invazivă musculară (≤pT1N0) și de boalăgeneral, tumorile bazale au fost mai agresive și
organică (≤pT2N0) au fost, de asemenea, invazive la prezentare. Tumorile luminale au
îmbunătățite cu ddMVAC comparativ cu GC. adăpostit gene similare cu cele din cancerul de sân
Următoarele toxicități de grad ≥3 au fost mai diferențiat pe termen lung, cum ar fi FOXA1, GATA3
frecvente în brațul ddMVAC decât în brațul GC: și PPARγ , și au o morfologie
anemie (22% față de 8%; P = .00002), neutropenie asemănătoare papilarului . 60 Interesant, într-un
febrilă (7% față de 2%; P = .05), greață / vărsături
studiu separat de 73 de probe MIBC, un subset de
(10% vs 3%; P = .03) și astenie (14% vs 4%; P = tumori luminale care au o semnătură de expresie
.0002). Obiectivul primar al supraviețuirii condusă de p53 a fost asociat cu chimiorezistență; în
fără progresie pe 3 ani (SFP) va fi raportat în 2021.
schimb, subtipul bazal a fost asociat cu
chimiosensibilitate. 54,57 Într-o cohortă separată de
Biomarkeri de răspuns la NAC bazat pe cisplatină 49 de pacienți pentru validare externă, nu a fost
găsită nicio corelație între subtipul intrinsec și
54
Beneficiul NAC este limitat la doar un subgrup de
pacienți, iar incapacitatea de a prezice capacitatea de
răspuns rămâne o provocare majoră. În ultimul
deceniu, tehnologiile de urmărire a generației
următoare au facilitat mai multe analize la scară largă
pentru a descoperi complexitatea genomică a UC și a
înțelege capacitatea de reacție a acesteia la terapiile
actuale. În special, cisplatina formează legături
încrucișate de ADN care interferează cu replicarea ADN
și transcrierea genei, iar tumorile cu afectare a
mecanismelor de reparare a ADN pot fi mai vulnerabile
la cisplatină.
46,47
Van Allen și colab. Au studiat 50 de
pretratamente specifice MIBC și au constatat că ERCC2 ,
o genă de reparare a exciziei de nucleotide, a fost
îmbogățită în respondenții cisplatină comparativ cu cei
48
care nu au răspuns ( P <.001). Plimack și colab. Au
constatat că prezența modificărilor la cel puțin una
Cancerul vezicii urinare 2020
Există un rol clar pentru chimioterapia
adjuvantă pe bază de cisplatină ?
În teorie, utilizarea chimioterapiei într-un cadru
adjuvant poate fi optimă datorită capacității de a
evalua riscul de recurență pe baza extinderii
patologice a bolii după intervenția chirurgicală.
15,62,63
Prin urmare, această abordare oferă
posibilitatea de a rafina selecția pacienților și de a
atenua utilizarea inadecvată a chimioterapiei. 64 În
practică, însă, această strategie este dificil de
implementat. În primul rând, RC este o operație
extinsă și aproximativ 30% dintre pacienți prezintă
complicații în decurs de 3 luni de la operație,
putând întârzia sau preveni primirea
chimioterapiei adjuvante. 65 În al doilea rând,
cancerul vezicii urinare este predominant o boală a
pacienților vârstnici, care au adesea comorbidități
care afectează recuperarea postoperatorie. De fapt,
mai multe studii randomizate care explorează
chimioterapia adjuvantă s-au închis devreme din
cauza acumulării slabe . 66-69 În cel mai mare
studiu, EORTC 30994 (studiu randomizat de fază III
care compară chimioterapia diferită imediată
versus diferită după chistectomia radicală la
pacienții cu pT3-pT4 și / sau N + M0 carcinom
celular de tranziție [TCC] al vezicii urinare;
identificator ClinicalTrials.gov NCT00028756), 284
de pacienți cu pT3-pT4 și / sau boală pozitivă a
ganglionilor limfatici (N +) au primit chimioterapie
fie în cadrul adjuvantului, fie în momentul
recăderii bolii. Regimurile de chimioterapie au
inclus GC, MVAC sau ddMVAC. La o urmărire
mediană de 7 ani, pacienții care au primit
chimioterapie adjuvantă au avut SFP mai lungă
(HR, 0,45; IC 95%, 0,40-0,73; P <0,0001) comparativ
cu cei care au primit chimioterapie amânată; cu
toate acestea, nu a existat nicio diferență în OS (HR,
0,78; IC 95%, 0,56-1,08; P = 0,13). 69
Pentru a investiga în continuare dacă
chimioterapia adjuvantă ar putea fi asociată cu
downstagingul patologic. 54 O clasificare genomică
cu un singur eșantion a fost dezvoltată de Seiler et
al și aplicată unei cohorte de rezecție transuretrală
a probelor de tumoră a vezicii urinare (TURBT) de la
pacienții care au primit ulterior NAC și o cohortă de
probe de la pacienții cu MIBC care nu au primit NAC
. 61 În special, pacienții cu tumori luminale au avut
cel mai bun OS indiferent dacă au primit NAC, în
timp ce cei cu tumori cu claudină scăzută au fost
asociați cu OS slab, indiferent dacă au primit NAC.
Pacienții care au avut tumori bazale, dimpotrivă, au
prezentat cea mai mare îmbunătățire a OS cu NAC
comparativ cu intervenția chirurgicală. Cu toate
acestea, având în vedere natura retrospectivă a
analizei și lipsa randomizării între NAC și
cistectomia singur în seturile de date studiate,
validitatea clinică și utilitatea subtipurilor intrinseci
de MIBC în informarea deciziilor NAC rămân
neclare.
VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 407
neeligibil din cauza comorbidităților de risc legate de
vârstă și / sau de boală . Galsky și colab. Au stabilit o
definiție consensuală a neeligibilității cisplatinei ca fiind
îndeplinirea unuia dintre următoarele criterii: un stat
de performanță al grupului oncologic cooperativ estic
≥2, funcția renală afectată cu clearance-ul creatininei
2
(CrCl) ≤60 mg pe minut pe 1,73 m , New York Heart
Association, clasa III, insuficiență cardiacă, criterii
comune de terminologie pentru evenimente adverse
(versiunea 4) gradul ≥2 pierderea auzului și criterii
comune de terminologie pentru evenimente adverse
71
(versiunea 4) grad ≥2 neuropatie. Carboplatin plus
gemcitabină (GCa), o alternativă mai puțin eficientă la
72-74
GC în mUC, a fost studiată în mai multe analize
retrospective ale pacienților cu MIBC care au avut rate
75-77
de pCR de 20% până la 30%. Studiile cu un singur
braț, faza 2, de paclitaxel, carboplatină și gemcitabină
sau paclitaxel, carboplatină și gemcitabină
legate de nanoparticule au condus la rate mai mici de
pCR și rate mai mari de toxicități hematologice
comparativ cu regimurile pe bază de cisplatină . Din
acest motiv, ghidurile Rețelei Naționale Comprehensive
pentru Cancer nu recomandă chimioterapie
perioperatorie noncisplatină. Pentru pacienții selectați
cu CrCl ≥40 mg pe minut pe 1,73 m 2 , cisplatina în
2
doză divizată (35 mg / m în zilele 1 și 2) cu gemcitabină
poate fi o alternativă cu o bună tolerabilitate și activitate
clinică, 78,79 , dar nu randomizată au fost efectuate studii.
Utilizarea inhibitorilor punctului de control imun
(ICI) este o strategie cheie de tratament emergentă
pentru a aborda dificultățile de a prezenta terapie
sistemică neoadjuvantă sau adjuvantă eficientă
unui subgrup mare de pacienți cu UC.
Inhibitorii PD-1 / PD-L1 sunt deja aprobați în
anumite setări de linie întâi și a doua linie pentru
UC avansat. Pe baza siguranței și activității acestor
terapii la pacienții cu boală avansată, există o
investigație extinsă cu privire la utilizarea lor în
 beneficii la pacienții cu pT3-pT4 și / sau boală
pozitivă a ganglionilor limfatici într-un cadru din
lumea reală , Galsky și colab. Au evaluat
retrospectiv 5653 pacienți tratați între 2003 și 2006
în Colegiul American al Chirurgilor și Societatea
Americană a Cancerului Baza de date națională a
cancerului. 70 În această cohortă, 23% dintre
pacienți au primit chimioterapie adjuvantă. După
utilizarea abordărilor de ajustare pentru confuzii
observați (și potențial observați), autorii au
constatat o îmbunătățire a sistemului de operare cu
primirea chimioterapiei adjuvante în comparație
cu lipsa chimioterapiei (HR, 0,70; IC 95%, 0,64-
0,76). 70 Fără a aduce atingere limitelor analizelor
retrospective, aceste date oferă suport suplimentar
pentru studiile randomizate prospective care
explorează chimioterapia adjuvantă, care
sugerează colectiv un beneficiu de supraviețuire cu
această abordare. 69
Strategii neoadjuvante pentru pacienții
neeligibili cu cisplatină
Deși NAC bazat pe cisplatină este abordarea
perioperativă stabilită, aproximativ 50% dintre
pacienții cu MIBC sunt
setările neoadjuvant, adjuvant și
de economisire a vezicii urinare (Fig. 2).
PURE-01 (Pembrolizumab neoadjuvant pentru
carcinomul vezical urotelial invaziv muscular;
identificator ClinicalTrials.gov NCT02736266), un
studiu de fază 2 cu un singur braț , a fost printre
primele studii de ICI cu un singur agent în cadrul
neoaduvant în care 50 de pacienți cu MIBC a primit
pembrolizumab. 80 În acest proiect de studiu nou,
care a inclus pacienți, indiferent de eligibilitatea
cisplatinei, s-au administrat 3 cicluri de
pembrolizumab înainte de RC și s-a inclus opțiunea
ddMVAC înainte de intervenția chirurgicală pentru
cei care suferă o progresie precoce a bolii.
Patruzeci și șase de pacienți (92%) au fost
considerați eligibili pentru cisplatină, iar 4 pacienți
au primit chimioterapie secvențială MVAC ca
urmare a progresiei precoce a bolii pe
pembrolizumab. În întregul grup de pacienți, 21 de
pacienți (42%) au obținut un pCR, iar reducerea la
<pT2N0 a apărut la 27 de pacienți (54%). 80 De
remarcat, rata pCR la pacienții care au avut un scor
pozitiv combinat (CPS) ≥10, măsurată prin
procentul de PD-L1– tumoră pozitivă și celule
imune care se infiltrează în tumoră , a fost mai
mare comparativ cu cei care au avut un CPS 10

408 CA: Jurnal de cancer pentru clinici

CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423

&

FIGURA 2. Selectați studii clinice de imunoterapie în curs pentru cancerul de vezică invazivă musculară . (A) În cadrul neoadjuvantului, există studii în curs de
desfășurare cu inhibitori ai punctului de control imun cu un singur agent (ICI), ICI duale și ICI cu chimioterapie. (B) În contextul de economisire a vezicii urinare , există
studii în curs de desfășurare a ICI cu radioterapie (RT), ICI cu chimioterapie concomitentă (CCRT) și ICI după CCRT. (C) Sunt listate studiile ICI în cadrul adjuvantului.
Asteriscurile indică studii de fază 3, iar toate celelalte studii sunt faza 1/2. Numele studiului (dacă este disponibil) sau numărul studiului clinic național (NCT) este
indicat între paranteze. ± , indică cu sau fără; AMBASADOR, Testarea MK-3475 (Pembrolizumab) după intervenția chirurgicală pentru cancerul vezicii urinare localizate
invazive musculare și cancerul urotelial local avansat (identificatorul ClincalTrials.gov NCT03244384); AURA, Avelumab ca terapie neoadjuvantă la subiecții cu cancer
de vezică invazivă a mușchiului urotelial (identificator ClincalTrials.gov NCT03674424); BLASST-2, un studiu de fezabilitate al Durvalumab ± Oleclumab ca terapie
neoadjuvantă pentru cancerul de vezică invazivă musculară (identificatorul ClincalTrials.gov NCT03773666); Checkmate 274, An investigative
Imunotoxicitatea Terapie Studiul Nivolumab, comparativ cu placebo, la pacientii cu vezica urinara sau ale tractului urinar superior de Cancer, dupa o interventie
chirurgicala pentru a elimina cancerul (ClincalTrials.gov identificator NCT02632409); DUTRENEO, Durvalumab (MEDI4736) și Tremelimumab la pacienții cu cancer de
vezică neoadjuvantă (identificator ClincalTrials.gov NCT03472274); ENERGIZE, un studiu al chimio-ului numai versus Chemo Plus Nivo cu sau fără BMS-986205,
urmat de terapie post-chirurgicală cu Nivo sau Nivo și BMS-986205 la pacienții cu MIBC (identificator ClincalTrials.gov NCT03661320); IMMUNOPRESERVE,
Durvalumab Plus Tremelimumab cu radioterapie concomitentă pentru cancerul vezicii invazive musculare localizate tratat cu o abordare selectivă de conservare a
vezicii urinare (identificator ClincalTrials.gov NCT03702179); Keynote-866, perioperatorie Pembrolizumab (MK-3475) Plus neoadjuant chimioterapie comparativ cu
placebo plus perioperatorie neoadjuant chimioterapie pentru Cisplatina-Eligibile musculare-invazive cancerului vezicii urinare (MIBC) (ClincalTrials.gov identificator
NCT03924856); NABUCCO, carcinom urotelial al vezicii urinare neo-adjuvant -imunoterapie (identificator ClincalTrials.gov NCT03387761); NaCCT, chimioterapie
neoadjuvantă pe bază de cisplatină; NCT02451423, Atezolizumab neoadjuvant în cancerul vezicii localizate (ClincalTrials. Identificator gov NCT02451423);
NCT02621151, Pembrolizumab (MK3475), Gemcitabină și radioterapie concomitentă hipofractată pentru cancerul urotelial invaziv al mușchilor (vezi identificatorul

)
ClincalTrials.gov NCT02621151); NCT03577132, Eficacitatea tratamentului neoadjuvant cu Atezolizumab la pacienții cu cancer avansat al vezicii uroteliale
(identificator ClincalTrials.gov NCT03577132); NCT03617913, Avelumab în combinație cu fluorouracil și mitomicină sau cisplatină și radioterapie în tratarea
participanților cu cancer de vezică invazivă musculară (identificator ClincalTrials.gov NCT03617913); NCT03697850, Atezolizumab după chimioterapie pentru
pacienții cu MIBC neeligibil pentru cistectomie radicală (identificator ClincalTrials.gov NCT03697850); NCT03747419, Avelumab și radiații în cancerul vezicii urinare
invazive (identificator ClincalTrials.gov NCT03747419); NCT03775265, Chimioterapie cu sau fără Atezolizumab în tratarea pacienților cu cancer de vezică invazivă
musculară localizată (identificator ClincalTrials.gov NCT03775265); NCT02845323, Neoadjuvant Nivolumab cu si fara Urelumab in Cisplatin-Neeligibile sau
chimioterapie-Refuzand pacientii cu Muscle-invazive uroteliale Carcinom al vezicii urinare (ClinicalTrials.gov identificator NCT02845323); NCT03520491, Un studiu
pentru testarea siguranței imunoterapiei cu Nivolumab singur sau cu Ipilimumab înainte de operație pentru pacienții cu cancer de vezică urinară care nu sunt potriviți
pentru chimioterapie (identificator ClinicalTrials.gov NCT03520491); NEMIO, Neoadjuvant Dose-Dense MVAC în combinație cu Durvalumab și Tremelimumab în
carcinomul urotelial invaziv muscular (identificator ClincalTrials.gov NCT03549715); NEODURVARIB, Durvalumab Plus Olaparib administrat înainte de intervenția
chirurgicală a cancerului de vezică urotelială rezecabilă (identificator ClincalTrials.gov NCT03534492); NIAGARA, Durvalumab + Gemcitabină / Cisplatin (tratament
neoadjuvant) și Durvalumab (tratament adjuvant) la pacienții cu MIBC (identificator ClinicalTrials.gov NCT03732677); NITIMB (NCT02812420), Durvalumab și
Tremelimumab în tratarea pacienților cu cancer urotelial invaziv muscular care nu poate fi tratat cu terapie bazată pe cisplatină înainte de operație (identificator
ClinicalTrials.gov NCT02812420); PANDORE, studiu care evaluează monoterapia neoadjuvantă cu Pembrolizumab la pacienții cu cancer de vezică invazivă musculară
pentru a explora in vivo mecanismele de acțiune ale Pembrolizumab (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT03212651); PECULIAR,
combinație Pembrolizumab-Epacadostat pentru tratarea cancerului urotelial al vezicii urinare invazive : studiu PECULIAR (identificator ClinicalTrials.gov
NCT03832673).

pacienți cu boală pT2-pT4a . Într-o cohortă de 88 de

(54,3% vs 13,3%). În plus, a fost observată o
pacienți evaluabili, 27 (31%) au obținut un pCR.
asociere neliniară între sarcina mutațională a
Spre deosebire de PURE-01, ratele pCR au fost
tumorii și starea pT0 la o limită de 15 mutații pe
asociate cu expresia PD-L1 . 81 Studiile continue ale
megabyte. În schimb, studiul ABACUS (preoperator
ICI cu un singur agent în cadrul neoadjuvantului
MPDL3280A în carcinomul celular de tranziție al
sunt enumerate în Figura 2A.
vezicii urinare; identificatorul ClinicalTrials.gov
NCT02662309) al atezolizumab neoad-juvant a O altă strategie potențială pentru terapia
inclus numai cisplatină neeligibilă sistemică perioperatorie la pacienții
neeligibili cu cisplatină implică dublă

VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 409

Cancerul vezicii urinare 2020

blocarea punctului de control imun (Fig. 2A). RT singur, cu un beneficiu de supraviețuire la 5 și

Inhibarea combinată a PD-1 / PD-L1 și CTLA-4 poate 10 ani. De notat că este necesară o selecție adecvată
duce la intensificarea imunogenă pe baza a pacientului pentru implementarea corectă a TMT.
mecanismelor lor complementare de acțiune Giacalone și colab. Au arătat că rafinarea criteriilor
asupra activării celulelor T și a răspunsului efectiv
de selecție a pacienților la boala cT2N0M0, TURBT
al celulelor T. 82,83 De fapt, ICI-urile duale au complet, fără hidronefroză, fără CSI și tumoare
devenit o abordare standard a tratamentului în alte unifocală a îmbunătățit rata OS 5 ani de la 53% la
tumori solide, cum ar fi melanomul și
75%, iar rata de cistectomie de salvare a scăzut de
carcinomul cu celule renale. 84-86 În primul raport
la 29 % până la 16%. 94
de ICI duale neoadjuvant, durvalumab plus
Mai mulți agenți chimioterapeutici diferiți,
tremelimumab au fost administrate pacienților
inclusiv cisplatină, paclitaxel, 5-FU și mitomicină,
neeligibili cu cisplatină cu boală cT2- cT4aN0M0.
au fost explorate în combinație cu RT pentru MIBC.
Dintre cei 21 de pacienți care au suferit cistectomie,
96
9 (43%) au avut un pCR, iar 2 pacienți suplimentari Pentru pacienții care
au avut boală non-invazivă . Combinația a fost bine nu sunt eligibili pentru cisplatină , gemcitabina
tolerată, cu AE de gradul 3 imunitar (IRA) la 17% este o alternativă acceptabilă, bazată pe o rată de
dintre pacienți, cel mai frecvent constând din 93% a clinicii CR și 5 ani pe OS și supraviețuirea
hepatite. 87 Ipilimumab plus nivolumab au fost, de specifică cancerului de 59% și, respectiv, 89%, într-
asemenea, studiate într-un studiu clinic de fază o analiză combinată a fazelor multiple 1/2
timpurie la pacienți cu MIBC (14 încercări. 97 În studiul RTOG 0712 (Un studiu
cu
boală cT3-cT4N0 , 10 cu boală cN +). IrAE de gradul randomizat de fază II pentru pacienții cu cancer de
3 sau 4 au apărut la 54% dintre pacienți, ducând la vezică invazivă musculară care evaluează
întreruperea tratamentului după 2 cicluri la 6 chirurgia transuretrală și chemoradierea
pacienți. 88 Dintre cei 22 de pacienți care au suferit
concomitentă prin iradiere BID plus 5-fluorouracil
cistectomie, 10 (45%) au realizat și cisplatină sau iradiere QD plus Gemcitabină
un pCR și 3 pacienți suplimentari au avut cancer urmată de conservare selectivă a vezicii urinare și
gemcitab Chimioterapie adjuvantă), 66 de pacienți
invaziv non-muscular . Sunt necesare studii
au fost tratați fie cu gemcitabină în doză mică cu
randomizate mai mari pentru a determina dacă
RT zilnică, fie cu cisplatină plus 5-FU cu RT de
blocarea neoadjuvantă a punctului de control două ori pe zi . 3 ani la distanta metastaze liber
imunitar dublu va avea un rol în tratamentul rata de supraviețuire a fost de 84% și 77,8%,
MIBC. respectiv. 98
Abordări de reducere a vezicii urinare pentru MIBC Nu au existat studii prospective randomizate
Cancerul vezicii urinare este în mare parte o boală finalizate care să compare TMT și RC în MIBC.
a persoanelor în vârstă, iar comorbiditățile sau Studiul SPARE a încercat să compare aceste
 preferințele individuale de tratament pot duce la
un risc nefavorabil: proporția beneficiului cu RC. 89
De fapt, studiile observaționale au raportat că de la
47% la 51% dintre pacienții cu MIBC nu primesc
tratament cu intenție curativă . 90 Terapia trimodală
(TMT), constând din TURBT maximă, urmată de
chimioterapie concomitentă și RT, a fost studiată pe
larg ca o abordare a MIBC care
economisește vezica urinară . În acest cadru,
chimioterapia este administrată concomitent cu RT
ca radiosensibilizator. RT singur poate fi curativ
pentru MIBC și este asociat cu o rată de 5 ani a
sistemului de operare de la 35% la 40%. 91,92 Studiul
BC2001 (Un studiu randomizat de fază III al
radioterapiei cu și fără chimioterapie sincronă în
cancerul de vezică invazivă musculară; Cancer
Research UK Clinical Trial CRUK / 01/004), un studiu
de fază 3 pe 360 de pacienți, a demonstrat rezultate
mai bune cu RT cu concomitent cu 5-fluorouracil
(5-FU) plus mitomicină numai cu RT. 91 Cu o
urmărire mediană de 118 luni, utilizarea
concomitentă a 5-FU plus mitomicină cu RT a
îmbunătățit supraviețuirea specifică cancerului
(HR, 0,73; IC 95%, 0,54-0,99; P = 0,043), a
îmbunătățit controlul locoregional ( Rata de
recidivă pe 2 ani , 18% vs 32%; P = 0,01 [HR, 0,59; IC
95%, 0,41-0,83; P = , 003 ]) și a prezentat rate mai
mici de cistectomie de recuperare ( rata de 2 ani ,
11 % vs 17%; P = .03). 93 O analiză combinată a 6
studii ale grupului de radioterapie oncologică
(RTOG) 94 și 2 mari studii instituționale 95 au
susținut, de asemenea, utilizarea CCRT peste
410 CA: Un jurnal de cancer pentru clinici
trebuie să optimizeze chimioterapia pe bază de
cisplatină. O opțiune potențială este implementarea
chimioterapiei pe baza proprietăților
106
imunomodulatoare ale chimioterapiei (Fig. 2A).
Hoimes și colab. Au demonstrat primul semnal de
activitate antitumorală și toxicitate controlabilă cu
chimioterapie neoadjuvantă în studiul de fază 1b / 2 al
pembrolizumabului cu GC la pacienții cu
carcinom cT2-cT4aN0M0 UC / histologie mixtă. La cei 40
de pacienți evaluabili, un pacient nu a fost supus RC
107
datorită unei AE severe (trombocitopenie purpură).
Au existat 11 EA de gradul 3 sau 4, cel mai frecvent
hiponatremie, tromboembolism și insuficiență renală.
Rata patologică non-invazivă musculară a fost de 60%;
și, la o urmărire mediană de 14 luni, ratele de
supraviețuire fără recidivă și de
boală specifică de 12 luni au fost de 80% și, respectiv,
107
97%. Gupta și colab. Au evaluat nivolumab
neoadjuvant în combinație cu GC urmat de RC la
pacienții cu MIBC. În raportul lor de 41 de pacienți
(cT2N0, 90%; cT3N0, 7%; cT4N1, 3%), repausul patologic
(≤pT1N0) și pCR au apărut la 66% și, respectiv, 49%
108
dintre pacienți. Din punct de vedere al siguranței, EA
de gradul 3 și 4 au apărut la 20% dintre pacienți, în
principal atribuși chimioterapiei, incluzând
trombocitopenia, neutropenia și insuficiența renală.
abordări, dar acest studiu de fezabilitate a
demonstrat provocări de acumulare și
nerespectarea frecventă a strategiei de tratament
atribuite. 99 Deși studiile observaționale au încercat
să compare aceste strategii, utilizarea dispară a
acestor abordări în condiții din lumea reală ridică
îngrijorări cu privire la capacitatea de a atenua
suficient prejudecățile. 100-103
Incorporarea ICI în TMT (Fig. 2B) este în curs de
investigare pe baza capacității potențiale a RT de a
spori activitatea imunitară antitumorală prin
uciderea celulelor tumorale și eliberarea ulterioară
a neoantigenelor tumorale. 104 Rezultatele acestor
studii pot duce în cele din urmă la o utilizare mai
răspândită a TMT care
economisește vezica urinară ca tratament pentru
MIBC.
Îmbunătățirea rezultatelor pacienților eligibili pentru
cisplatină
Deși chimioterapia pe bază de cisplatină urmată de
RC îmbunătățește supraviețuirea, pentru unii
pacienți, cancerul rezidual rămâne. De fapt, Bhindi
și colab., Într-o analiză retrospectivă a pacienților
cu MIBC care au primit fie NAC plus RC sau RC
singuri, în rândul pacienților cu cancer rezidual,
cei care au primit NAC au avut un control și o
supraviețuire mai slabe a bolii. 105 Natura agresivă
a bolii la acest subgrup de pacienți, care sunt
refractari la NAC, necesită o
CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423
Alte trei studii de fază 3 sunt în curs de desfășurare
în acest cadru, inclusiv pembrolizumab vs
observație (AMBASSADOR: Testing MK-3475
[Pembrolizumab] After Surgery for Localized
Muscle-Invasive Bladder Cancer and Locally
Advanced Urothelial Cancer; ClincalTrials.gov
identificator NCT03244384), durvalumab (NIAGARA
) și nivolumab vs placebo (Checkmate 274: O
investigative Imunotoxicitatea Terapie Studiul
nivolumab, comparativ cu placebo, la pacientii cu
vezica urinara sau ale tractului urinar superior de
Cancer, dupa o interventie chirurgicala pentru a
elimina cancerul; ClincalTrials.gov identificatorul
NCT02632409).
Carcinom urotelial avansat
UC avansat, format din UC avansat local și mUC,
este în general considerat o boală incurabilă. Până
în prezent, chimioterapia pe bază de cisplatină
rămâne standardul de primă linie de tratament
pentru UC avansată. Regimurile
pe bază de carboplatină au fost substituite la
pacienții pentru care se crede că riscurile
chimioterapiei pe bază de cisplatină depășesc
beneficiile potențiale. 71 Opțiunile de tratament de
linia a doua pentru UC avansate au fost în mod
Mai mult, nu au existat complicații chirurgicale sau
întârzieri în timpul până la RC. Galsky și colegii studiază
aceeași combinație, deși proiectarea studiului
integrează opțiunea de a economisi selectiv
vezica urinară pe baza răspunsului clinic la tratamentul
neoadjuvant. Există acum 3 studii randomizate de fază
3 randomizate ale chimioterapiei pe bază de cisplatină
neoadjuvantă : nivolumab (ENERGIZE: A Study of
Chemo Only Versus Chemo Plus Nivo cu sau fără
BMS-986205, urmat de terapie post-chirurgicală cu Nivo
sau Nivo și BMS - 986205 la pacienții cu MIBC;
identificator ClincalTrials.gov NCT03661320),
durvalumab (NIAGARA: Durvalumab
+ Gemcitabină / Cisplatină [Tratament
neoadjuvant] și Durvalumab [Tratament adjuvant]
la pacienții cu MIBC; Identificator ClinicalTrials.gov
NCT03732677) și pembroli-zumab ( KEYNOTE
-866: Pembrolizumab perioperator [MK-3475] Plus
chimioterapie neoadjuvantă versus perioperatorie
placebo plus chimioterapie neoadjuvantă pentru
Cisplatin-Eligible Muscle-Invasive Bladder Cancer;
).
O altă soluție potențială pentru optimizarea
CAC bazat pe cisplatină este adăugarea ICI în cadrul
adjuvant (Fig. 2C). În primul studiu raportat al
acestei abordări, atezolizumab (IMvigor010: A
Study of Atezolizumab Versus Observation as
Adjuvant Therapy in Participants With High-Risk
Muscle-Invasive Urothelial Carcinoma [UC] After
Surgical Resection; ClinicalTrials.gov identificator
NCT02450331) did not meet its obiectivul primar al
supraviețuirii îmbunătățite fără boală în
comparație cu observația, după cum sa raportat
într-un comunicat de presă 109 ; în prezent nu sunt
disponibile alte date.
Cancerul vezicii urinare 2020
istoric limitate. O mai bună înțelegere a biologiei
UC a condus la mai multe progrese de tratament în
ultimii 5 ani, inclusiv ICI, inhibitori ai receptorului
factorului de creștere fibroblast (FGFR) și conjugați
anticorp-medicament (ADC). Cronologia pentru
aprobarea acestor noi terapii este detaliată în
Figura 3.
Pe baza de platina chimioterapie a ramas
prima linie Option
Impactul chimioterapiei combinate pe bază de
cisplatină asupra îmbunătățirii supraviețuirii la
pacienții cu cancer de vezică urinară a fost demonstrat
pentru prima dată la începutul anilor 1990, când MVAC
a demonstrat un beneficiu de supraviețuire față de
110
cisplatina în monoterapie. Utilizarea MVAC a fost
limitată din cauza toxicităților, inclusiv neutropenie,
mucozită și neuropatie periferică, precum și o rată de
110
mortalitate de 3% până la 4%. Ca urmare, au fost
investigate alte opțiuni, cum ar fi GC și ddMVAC. În
studiile de fază 2, GC a avut activitate clinică similară cu
cea a MVAC și un profil de toxicitate mai bun . 111-113
Ulterior, un studiu de fază 3, deși nu a fost conceput ca
un studiu de non-inferioritate, a arătat o rată de răspuns
obiectiv similară (ORR) (GC vs MVAC, 49% vs 46%,
respectiv) și un SO similar cu 2 regimuri. 35,36 ddMVAC s-
a dovedit a fi mai bine tolerat comparativ cu dozarea
clasică a MVAC; și, deși nu au existat diferențe
semnificative în rezultatele OS între regimuri,
subgrupul de pacienți care au experimentat controlul
durabil al bolii a favorizat ddMVAC. 39,40 Când ddMVAC a
fost comparat cu ddGC într-un studiu randomizat de
41
fază 3, nu a existat nicio diferență în OS median.
114 115
Taxani, cum ar fi paclitaxel și larotaxel, au fost, de
asemenea, studiat pe larg în combinație cu GC; cu toate
acestea, din cauza incidenței mai mari a toxicităților
grave, cum ar fi neutropenia și oboseala, și a lipsei
VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 411
 FIGURA 3. Cronologia aprobărilor de terapie nouă pentru carcinomul urotelial avansat. Au existat 9 aprobări ale US Food and Drug Administration pentru noi terapii
din 2016 până în 2019. Atezolizumab, nivolumab, avelumab, durvalumab și pembrolizumab au fost aprobate pentru pacienții care au progresat pe chimioterapie pe
bază de platină (CT) în condiții avansate sau în termen de 12 luni tratament neoadjuvant sau adjuvant (NA / A). Atezolizumab și pembrolizumab sunt aprobate pentru
pacienții care nu sunt eligibili pentru tratament, nu sunt eligibili pentru cisplatină și care au tumori cu expresie ridicată a PD-L1 , așa cum este definit mai jos.
Erdatifinib, un inhibitor al tirozin kinazei (TKI) al receptorului factorului de creștere al fibroblastelor (FGFR), a fost aprobat pentru pacienții care au tumori cu modificări
FGFR2 sau FGFR3 și a progresat pe CT pe bază de platină . Enfortumab vedotin, un conjugat anticorp-medicament (ADC), este aprobat pentru pacienții care au
progresat cu CT pe bază de platină . Expresia ridicată a PD-L1 este definită ca un scor pozitiv combinat (CPS) ≥ 10 pentru pembrolizumab și PD-L1 ≥ 5% pentru
atezolizumab.

din beneficiul OS, regimurile de triplete nu au fost

Identificatorul ClinicalTrials.gov NCT02665039) a
acceptate clinic. Pe baza acestor rezultate, GC și investigat VG în comparație cu GCa la 59 de
ddMVAC au fost adoptate pe scară largă ca opțiuni pacienți care au avut un CrCl de 30 până la 60 ml
de primă linie pentru mUC. pe minut și o stare de performanță ≤1. Obiectivul
Pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru primar de îmbunătățire a SFP nu a fost atins; cu
cisplatină, GCa a fost evaluată în studiul EORTC toate acestea, comparativ cu GCa, VG a avut o rată
30986 (studiu randomizat de fază II / III care de CR mai mare (22% față de 3%). 119 În schimb,
evaluează Gemcitabina / Carboplatina și pacienții care au primit VG au avut rate mai mari
Metotrexatul / Carboplatina / Vinblastina la de neutropenie de gradul 3 și 4 (VG vs GCa, 62% vs
pacienții netratați anterior cu cancer urotelial 43%) și neutropenie febrilă (VG vs GCa, 31% vs 7%).
avansat neeligibil pentru chimioterapie 119
În prezent, GCa rămâne regimul preferat de
bazată pe cisplatină ; identificator gov
chimioterapie citotoxică pentru tratamentul de
NCT00014274). În acest studiu de fază 2/3, De Santis
primă linie al pacienților cu mUC neeligibili
și colab. Au comparat GCa cu metotrexat /
cisplatină.
carboplatină / vinblastină (M-CAVI) la 238 pacienți
netratați anterior, care aveau 2mUC cu funcție ICI schimbă paradigma tratamentului pentru mUC
renală afectată (o rată de filtrare glomerulară între Retrospectiv, mai multe linii de dovezi susțin
30 și 60 ml pe minut) și / sau o stare de exploatarea blocajului punctului de control
performanță ≥2. La o urmărire mediană de 4,5 ani,
imunitar în UC, inclusiv sarcina mutațională relativ
nu a existat nicio diferență în ORR sau OS între cele
mare a tumorii asociate cu această boală. 56,120 Cu
două horticole, deși GCa a fost mult mai bine
toate acestea, pe lângă un mic corp de literatură
tolerat, cu o rată mai mică de toxicități acute
care sugerează că răspunsul imun antitumoral
severe. 116 Din păcate, OS median la pacienții cu
GCa a fost de doar aproximativ 8 sau 9 luni. poate juca un rol important în rezultatele
Ulterior, vinflunina, un agent activ împotriva UC pacienților cu UC avansată 121 , activitatea clinică a
care este sigur la pacienții cu insuficiență renală, blocării PD-1 / PD-L1 în mUC observată în fază 1
117 a
fost evaluată în asociere cu carboplatină studii a fost în mare parte neașteptat și a condus la
comparativ cu vinflunină plus gemcitabină (VG). 118 explorarea rapidă în studii mai mari. În prezent, 5
Activitatea clinică a fost similară în ambele grupuri ICI (atezolizumab, pembrolizumab, nivolumab,
cu un profil de toxicitate hemato-logică mai durvalumab și avelumab) sunt aprobate de
favorabil în grupul VG. 118 Cel mai recent, studiul Administrația SUA pentru Alimente și
VINGEM (Un studiu cu vinflunină la pacienții cu Medicamente (FDA) pentru tratamentul pacienților
cancer al vezicii urinare metastazate și funcția cu UC avansată care progresează în ciuda
renală afectată; chimioterapiei pe bază de platină și 2 ICI (
atezolizumab
412 CA: Jurnal de cancer pentru clinici

            CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423

   
TABEL 2.  Studii clinice pivot cu inhibitori ai punctelor de control imunitar pentru cancerul urotelial avansat
               
STUDIU LUNĂ AN ELIGIBILITATE NU. FAZĂ INTERVENŢIE ENDPOINT PRIMAR (IC 95%)
                
Rosenberg 2016 120 05/2016 Platină neeligibilă sau 311 2 Atezolizumab ORR: Toate, 15% (11% -19%); IC1 / IC2 /
 
(IMvigor210)   refractar       IC3, 18% (13% -24%); IC2 / IC3, 26%  
            (18% -36%)  

Sharma 2007 122 11/2016 Platină neeligibilă sau 78 1/2 Nivolumab ORR: toate, 24% (15% -35%)
 
(CheckMate-032)   refractar          

Balar 2017 123 01/2017 Prima linie, 119 2 Atezolizumab a ORR: Toate, 23% (% 16-31%); PD-L1 ≥
 
(IMvigor210) cisplatin-neeligibil a 5%, 28% (14% -47%); PD-L1 < 5%,
         
            22% (14% -32%)  

Bellmunt 2017 124 03/2017 Platină neeligibilă sau 542 3 Pembrolizumab vs. OS: Toate, HR, 0,73 (0,59-0,91;
 
(KEYNOTE-045) refractar chimioterapie P = .002); CPS ≥ 10, HR, 0,57 (0,37-
       
0,88; P = .005); CPS < 10, HR, 0,80
             
            (0,61-1,05)  
125
Apolo 2017, Patel 07/2017; 01/2018 Platină neeligibilă sau 242 1b Avelumab ORR: Toate, 17% (11% -24%); PD-L1
 
126
2018 (JAVELIN Solid refractar ≥ 5, 24% (14% -36%); PD-L1 < 5,
         
Proces tumoral)           13% (7% -23%)  

Powles 2017 127 09/2017 Platină neeligibilă sau 191 1/2 Durvalumab ORR: Toate, 17% (11% -24%); PD-L1 ≥
 
refractar 25%, 28% (19% -38%); PD-L1 <
           
            25%, 5% (1% -13%)  
 Balar 2017 128 11/2017 Prima linie, 370 2 Pembrolizumab b ORR: Toate, 24% (20% -29%); CPS ≥
 
(KEYNOTE-052)   cisplatin-neeligibil b       10, 39% (28% -50%); CPS 1-10,  
20% (14% -28%); CPS < 1, 11%
             
            (4% -24%)  
               
Abrevieri: CheckMate-032, Un studiu al Nivolumab de la sine sau Nivolumab combinat cu Ipilimumab la pacienții cu tumori solide avansate sau metastatice
(identificator ClinicalTrials.gov NCT01928394); CPS, scor pozitiv combinat (procent de celule tumorale și imune cu expresie PD-L1 × 100); IC, grup de celule imune
(corespunzător nivelului de expresie PD-L1 pe celulele tumorale); IMvigor210, un studiu al Atezolizumab la participanții cu cancer de vezică urotelială local avansat
sau metastatic (cohorta 2) (identificatorul ClinicalTrials.gov NCT02108652); JAVELIN Solid Tumor trial, Avelumab in Metastatic or Local Advanced Tumors Solid
(identificator ClinicalTrials.gov NCT01772004); KEYNOTE-045, Un studiu al Pembrolizumab (MK-3475) versus Paclitaxel, Docetaxel sau Vinflunină pentru participanții
cu cancer urotelial avansat (identificator ClinicalTrials.gov NCT02256436); KEYNOTE-052, Studiul Pembrolizumab (MK-3475) la participanții cu cancer urotelial
avansat (identificator ClinicalTrials.gov NCT02335424); ORR, rata obiectivă de răspuns; OS, supraviețuirea generală.
a
Comitetul de monitorizare a datelor din acest studiu a constatat decese timpurii la pacienții care au expresie < 5% PD-L1 , astfel aprobarea a fost
limitată la pacienții de primă linie cisplatin- neeligibili care au expresie PD-L1 ≥ 5% .
b
Comitetul de monitorizare a datelor din acest studiu a constatat decese timpurii la pacienții care aveau un SPC < 10, astfel aprobarea a fost
limitată la pacienții de prima linie neeligibili pentru cisplatină, care aveau un SPC ≥ 10.

și pembrolizumab) sunt aprobate pentru

tratamentul de primă linie al pacienților
neeligibili cu cisplatină . Rezultatele studiilor
esențiale care au condus la aceste aprobări sunt
enumerate în Tabelul 2. 120,122-128
În 2016, atezolizumab a fost primul ICI raportat că
are activitate antitumorală durabilă la un subgrup de
pacienți cu UC avansată care au progresat pe
chimioterapie pe bază de platină . Aceasta s-a bazat pe
IMvigor210 (Un studiu al Atezolizumab la participanții
cu cancer de vezică urotelială local avansat sau
metastatic [cohorta 2]; identificatorul ClinicalTrials.gov
NCT02108652), un studiu de fază 2 a atezolizumab
constând din 2 cohorte de pacienți: plati
-num-refractare și tratament naiv,
cisplatin-neeligibil. În populația refractară la platină ,
Rosenberg și colab. Au demonstrat o ORR de 15% (95%
CI, 11% -19%); în plus, 38 din 45 de respondenți (84%)
au avut un răspuns continuu la o urmărire mediană de
11,7 luni. 120 EA de gradul 3 sau 4 au apărut la 50 de
pacienți (15%), iar cel mai frecvent a fost oboseala (N =
5). În plus, irAE de gradul 3 sau 4 au apărut la 15
pacienți (5%), inclusiv pneumonită, hepatită și dermită.
120
Pe baza activității durabile și a unei bune toleranțe,
atezolizumab a primit aprobarea accelerată a FDA în
mai 2016 pentru pacienții cu UC avansată
refractară la platină .
Denumirea de aprobare accelerată a fost introdusă
în 1992 pentru a permite utilizarea unor obiective
surogate (de exemplu, ORR, durata răspunsului)
care prezic în mod rezonabil beneficiul clinic,
permițând astfel aprobarea mai rapidă a
medicamentelor în zonele cu nevoi nesatisfăcute.
Cu toate acestea, calea de aprobare accelerată
stipulează desfășurarea unui proces definitiv de
urmărire . IMvigor211 (Un studiu al Atezolizumab
comparat cu chimioterapia la participanții cu
cancer de vezică urotelială local avansat sau
metastatic; identificator ClinicalTrials.gov
NCT02302807), a fost un studiu de fază 3 a 931
pacienți cu MUC care au progresat în ciuda
chimioterapiei pe bază de platină și au fost
randomizați la fie atezolizumab, fie alegerea
investigatorului de chimioterapie (docetaxel,
paclitaxel, vinflunină). Studiul a folosit o strategie
ierarhică de testare a ipotezelor , astfel încât o
diferență de SO în populația ridicată a PD-L1 a fost
necesară înainte de testarea unei diferențe de SO în
întreaga populație din studiu. 129 În special, nu s-a
înregistrat nicio îmbunătățire semnificativă a OS cu
atezolizumab în populația cu PD-L1-mare , iar
biomarkerul PD-L1 nu a funcționat așa cum era de
așteptat, cu rezultate mai bune pentru ambele brațe
de studiu în populația cu PD-L1-mare . A existat o
îmbunătățire semnificativă a sistemului de operare
cu atezolizumab în ansamblu

VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 413

Cancerul vezicii urinare 2020

populația de studiu; deși, pe baza strategiei de
testare ierarhică, aceasta a fost considerată
exploratorie. Atezolizumab a fost mai bine tolerat
decât chimioterapia (EA 3 sau 4, 20% față de 43%).
Între februarie și mai 2017, 4 ICI suplimentare
au fost aprobate pentru utilizare la pacienții
refractari la platină cu UC avansată, deși
pembrolizumab a fost singura terapie cu aprobare
în calea standard de reglementare bazată pe dovezi
de nivel I. Mai exact, în KEYNOTE-045 (Un studiu al
Pembrolizumab [MK-3475] Versus Paclitaxel,
Docetaxel sau Vinflunină pentru participanții cu
cancer urotelial avansat; identificator
ClinicalTrials.gov NCT02256436), un studiu de fază
3 a 542 de pacienți refractari la platină cu ad- UC
avansat comparând pembrolizumab cu alegerea de
către investigator a chimioterapiei (paclitaxel,
docetaxel, vinflunină), pembrolizumab a obținut
În ciuda succesului ICI cu un singur agent , doar
un subgrup de pacienți obține răspunsuri durabile
pe termen lung . Noi strategii de combinare cu
chimioterapie, terapie țintită și alte imunoterapii
au fost urmărite într-un efort de a extinde
beneficiile ICI la o populație mai mare de pacienți.
Chimioterapie citotoxică are imunogen potențial
cauza nează mai multor factori 106 și a fost deja
pusă în aplicare cu succes în combinație cu ICI în
non-mici pulmonar cu celule de cancer. 133-135
Eforturile timpurii ale Galsky și colegilor au
demonstrat că GC cu ipilimumab nu a îmbunătățit
în mod clar OS în comparație cu controalele
istorice, dar a condus la o expansiune a
celulelor T CD4-pozitive și CD8-pozitive în sângele
periferic postipilimumab care a fost asociat cu
controlul durabil al bolii. 136
 un ORR mai mare (21,1% față de 11,4%) și o
reducere de 27% a riscului de deces. 124 În plus,
pembrolizumab a fost mai bine tolerat (AE: orice
grad, 60,9% vs 90,2%; grad 3-5, 15% vs 49,4%).
Urmărirea pe termen lung până la 24 de luni a
demonstrat un beneficiu de supraviețuire similar
cu cel observat în rezultatele inițiale (HR, 0,7; IC
95%, 0,57-0,86; P = .0004). 130 Nivolumab,
durvalumab și avelumab au primit toate aprobarea
accelerată în setarea rezistentă la platină pe baza
datelor din studiile de fază 1 și 2, care au
demonstrat ORR între 18% și 24%. 122.123.125-127.131.132
Nu există planificate studii clinice de fază 3 pentru
ca acești 3 agenți să obțină aprobare regulată.
În cohorta neeligibilă cisplatină a IMvigor210,
Balar și colab. Au raportat un ORR de 23% (IÎ 95%,
16% -31%) și un PFS și OS median de 2,7 luni (IÎ
95%, 2,7-4,2 luni) și 14,8 luni (IC 95%, 10,4 luni până
la care nu a fost atins), respectiv. 123 Răspunsurile
au fost văzute în toate subgrupurile PD-L1 . AE de
gradul 3 sau 4 au fost prezente la 54 de pacienți
(45%), cel mai frecvent oboseala (N = 6) și irAE au
apărut la o rată similară cu cea observată în
cohorta refractară la platină . Pe baza activității
clinice durabile încurajatoare și a unui profil de
siguranță bun, atezolizumab a primit aprobare
accelerată în mai 2017 ca tratament de primă linie
pentru pacienții care nu sunt eligibili pentru
cisplatină .
Pembrolizumab ( KEYNOTE -052: Studiul
Pembrolizumab [MK-3475] la participanții cu
cancer urotelial avansat; identificatorul
ClinicalTrials.gov NCT02335424) a demonstrat, de
asemenea, activitate clinică durabilă ca tratament
de primă linie la pacienții neeligibili cu cisplatină .
128
De remarcat, s-au observat rate mai mari de
răspuns la pacienții care au avut tumori cu
expresie crescută a PD-L1 (CPS ≥10) comparativ cu
cei care au avut o CPS <10 (37% vs 18%). Pe baza
răspunsurilor durabile observate la pacienți,
indiferent de expresia PD-L1 , pembrolizumab a
primit aprobare accelerată de către FDA în mai
2017 ca tratament de primă linie pentru pacienții
neeligibili cu cisplatină cu UC avansată, indiferent
de statusul PD-L1 .
414 CA: Jurnal de cancer pentru clinici
Alte studii în curs de fază 3 care explorează
integrarea blocadei PD-1 / PD-L1 în tratamentul de
primă linie pentru pacienții cu mUC includ
CheckMate 901 (Studiul Nivolumab în combinație
cu Ipilimumab sau Chimioterapia standard de
îngrijire comparativ cu standardul de îngrijire
Chimioterapie singură în tratamentul
participanților cu cancer urotelial inoperabil sau
metastatic; identificator ClinicalTrials.gov
NCT03036098; nivolumab plus GC vs ipilimumab
plus nivolumab vs cisplatin / carbo-platină plus
gemcitabină) și NILE (Studiul Durvalumab
Au fost inițiate mai multe studii randomizate de
fază 3 pentru a explora beneficiile potențiale ale
blocajului PD-1 / PD-L1 de primă linie comparativ cu
chimioterapia standard pe bază de platină, o
combinație a acestor tratamente. Studiul
IMvigor130 (Studiul Atezolizumab ca monoterapie
și în asociere cu chimioterapie pe bază de platină la
participanții cu carcinom urotelial local netratat sau
metastatic; identificator ClinicalTrials.gov
NCT02807636) a arătat o PFS îmbunătățită cu
atezolizumab plus chimioterapie pe bază de platină
versus platină bazată pe che-terapeutică singură
(HR stratificat, 0,82; IC 95%, 0,70-0,96; P = 0,007); cu
toate acestea, pragul pre-specificat pentru
semnificația statistică la analiza intermediară a
sistemului de operare nu a fost atins (HR, 0,83; 95%
CI, 0,69-1,00; P = 0,027), iar studiul este în curs până
la analiza finală a sistemului de operare. 137 Profilul
de siguranță al brațului de chimioterapie a fost
similar cu cel al brațului cu che-mamoterapie . În
schimb, într-un studiu conceput în mod similar
(KEYNOTE-361: Studiul Pembrolizumab cu sau fără
chimioterapie combinată pe bază de platină versus
chimioterapie singură în carcinomul urotelial;
identificatorul ClinicalTrials.gov NCT02853305),
pembroli-zumab în combinație cu chimioterapia nu
a îndeplinit dublul său pre-specificat obiectivele
primare ale OS și SFP comparativ cu chimioterapia.
138
Interesant, datele și comitetele de monitorizare a
siguranței atât IMvigor130 și keynote-361, înainte de
studiile finalizate de angajamente, in- identificat ca
pacientii care dependent au avut mici PD-L1- tumori
care exprimă , care au fost înscriși pe aceste studii și
au fost randomizate pentru un singur Blocarea
agentului PD-1 / PD-L1 se confrunta cu o frecvență
mai mare de decese comparativ cu pacienții care au
fost randomizați la chimioterapie standard. Aceste
constatări au determinat FDA și Agenția Medicală
Europeană să schimbe eticheta pentru utilizarea de
primă linie a atezolizumab și pembrolizumab la
tratamentul de primă linie al pacienților cu mUC
neeligibili pentru cisplatină și să limiteze utilizarea
la pacienții cu PD crescută -Tumeri care
exprimă L1. Astfel, testarea PD-L1 este crucială
pentru a determina dacă pacienții
neeligibili cu cisplatină pot fi scutiți de agenții de
platină.
CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423
UC. Cu toate acestea, studiul nu a indeplinit
punctele sale principale de îmbunătățire a
sistemului de operare finali , comparativ cu
chimioterapie pentru un singur agent durvalumab
la pacientii cu inalta PD-L1 expresie (≥25%) sau
pentru durvalumab plus tremelimumab la pacienți
, indiferent de lor PD-L1 status . 141 Altul
întrebarea importantă în ceea ce privește ICI-urile
duale este dacă se administrează cei 2 agenți
concomitent sau secvențial. Un studiu de fază 2 a
durvalumab și tremelimumab combinat versus
administrat în asociere cu chimioterapie, Durvalum
Tremelimumab administrat cu chimioterapie sau
chimioterapie la pacienții cu cancer urotelial
nerezecabil; identificator ClinicalTrials.gov
NCT03682068; durvalumab plus cisplatină /
carboplatină plus gemcitabină vs durvalumab plus
tremelimumab plus cisplatină / car-boplatină plus
gemcitabină plus gemcitabină / cisplatină.
Chimioimunoterapia este, de asemenea, investigată
în asociere cu enfortumab vedotin (EV), un
conjugat anticorp-medicament (ADC); în mod
specific, EV plus pembrolizumab plus
chimioterapie versus chimioterapie (EV-302:
Enfortumab Vedotin și Pembrolizumab, cu sau fără
chimioterapie, vs chimioterapie singură în cancerul
urotelial local netratat sau metastatic; identificator
ClinicalTrials.gov NCT04223856). Apariția EV în
tratamentul mUC este discutată în cele ce urmează.
Colectiv, aceste studii vor determina dacă
chemoimunoterapia va fi stabilită ca tratament
standard de primă linie pentru pacienții cu UC
avansată.
Similar studiilor din cadrul neoadjuvantului, ICI
duale sunt investigate la pacienții cu UC avansată. În
studiul CheckMate 032 (Un studiu al Nivolumab de la
sine sau Nivolumab combinat cu Ipilimumab la
pacienții cu tumori solide avansate sau metastatice;
identificator ClinicalTrials.gov NCT01928394), 2 cohorte
au primit ipilimumab plus nivolumab la doze diferite.
Cel mai mare ORR a fost de 38,5% cu ipilimumab 3 mg /
kg și nivolumab 1 mg / kg, iar ratele de răspuns față de
ipilimumab au fost dependente de doză.
139
Datele din
faza 3 studiul 901 va ghida șah - mat dacă ipilimumab
plus nivolumab va deveni o abordare standard , la
pacienții cu aruncat împreună MENT-naiv, UC avansat.
Durvalumab plus tremelimumab este o altă strategie de
blocare a punctului de control imunitar dual care a
arătat activitate clinică promițătoare într-un studiu de
fază 1 la pacienți refractari la platină , în special la cei
cu expresie ridicată a PD-L1 (29,4% față de 15,1%). 140 Ca
rezultat, s-a întreprins studiul DANUBE (Studiul
MEDI4736 [Durvalumab] Cu sau fără Tremelimumab
Versus Standard of Care Chemotherapy in Urothelial
Cancer; ClinicalTrials.gov identificator NCT02516241),
un studiu de fază 3 al durvalumab versus durvalumab
plus tremelimumab versus chimioterapie. la pacienții
cu tratament naiv, avansat
Cancerul vezicii urinare 2020
UC refractar la platină, avansat. 146 Cu toate
acestea, lipsa activității cu inhibarea FGFR3 de
primă generație , retrospectiv, a fost probabil
legată de potența slabă și selectivitatea moleculelor
durvalumab secvențial și tremelimumab versus
durvalumab este în curs la pacienții refractari la
platină cu UC avansată pentru a răspunde la
această întrebare (Studiul Tremelimumab la
pacienții cu tumori solide avansate; identificator
ClinicalTrials.gov NCT02527434).
ICI sunt, de asemenea, explorate ca terapie de
întreținere pentru pacienții care realizează
controlul bolii cu chimioterapie pe bază de platină
. În paradigma actuală, după 6 cicluri de
chimioterapie, pacienții sunt supuși supravegherii
radiografice în afara tratamentului până la
progresia bolii. În studiul Hoosier Cancer Research
Network GU14-182 (Testarea inhibitorului PD-1
Pembrolizumab ca terapie de întreținere după
chimioterapie inițială în cancerul vezicii urinare
metastatice; identificator ClinicalTrials.gov
NCT02500121), pacienții care au obținut cel puțin o
boală stabilă după până la 8 cicluri din
primul -chimioterapia pe bază de platină pentru
UC avansată a primit fie pembrolizumab (N = 55),
fie placebo (N = 52). La o monitorizare mediană de
14,7 luni, 50% dintre pacienți au trecut pentru a
primi pembrolizumab. SFP a fost semnificativ mai
lungă la pacienții care au primit pembrolizumab
comparativ cu cei care au primit placebo (HR, 0,64;
IC 95%, 0,41-0,98; P = 0,038). 142 Un studiu de fază 3
conceput în mod similar care explorează
întreținerea întrerupătorului inhibarea PD-L1 cu
avelumab (JAVELIN Bladder 100: A Study of
Avelumab la pacienții cu cancer urotelial local
avansat sau metastatic; identificatorul
ClinicalTrials.gov NCT02603432) a raportat recent o
îmbunătățire a OS cu această abordare. 143 Acesta
este primul studiu randomizat până în prezent
care demonstrează un beneficiu pentru sistemul de
operare cu integrarea timpurie a ICI și va afecta
probabil îngrijirea standard pe termen scurt.
Inhibarea FGFR
Amplificarea și supraexprimarea genei FGFR au
potențial oncogen cu efecte multiple în aval,
inclusiv proliferarea celulelor, supraviețuirea,
migrația, invazia și angio-geneza. 144 Deși
modificările FGFR, în special FGFR3, sunt mult mai
frecvente în NMIBC, ele pot fi prezente în
aproximativ 20% din UC cu stadiu mai avansat.
54,56,145
În plus, modificările FGFR3 sunt îmbogățite
în subtipul luminal TCGA (cluster I) al UC. Astfel,
tumorile care adăpostesc modificări ale FGFR3 sunt
potențial vulnerabile la terapiile vizate de FGFR3.
Inițial, dovitinib, un inhibitor al multitrozine
kinazei, nu a avut activitate clinică la pacienții cu
FGFR3 modificat,
VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 415
într-un mod vizat. UC conține mai multe proteine
extrem de exprimate pe suprafața celulei, inclusiv
SLITRK6, Nectin-4, Trop-2 și Her-2, făcând astfel
ADC-urile o strategie terapeutică logică. ASG-15ME,
 investigate. În contrast, un studiu de fază 1 în coș a
unui inhibitor FGFR1, FGFR1 și FGFR3, BGJ398, a
condus la controlul bolii la aproximativ 32% dintre
pacienți în mai multe tumori, inclusiv 3 răspunsuri
parțiale la pacienții cu FGFR3-mutat, avansat UC.
147
În consecință, utilizarea BCGJ398 într -un braț
specific UC a prezentat un nivel ridicat de activitate
clinică (ORR, 38%; rata controlului bolii, 75%). 148
Acest lucru a introdus dezvoltarea clinică a mai
multor inhibitori FGFR pentru pacienții cu UC
avansată. Erdafitinib, un inhibitor pan-FGFR , este
cel mai amplu studiat și este în prezent singurul
inhibitor FGFR aprobat de FDA pentru tratamentul
UC avansat. Un studiu de fază 2 asupra erdafitinib
la pacienți cu UC avansată, mutantă cu
FGFR3, refractară la platină, a arătat o ORR
impresionantă de 42% (CR, 3%; răspuns parțial,
39%) și control al bolii la 80% dintre pacienți. 149 În
plus, la cei tratați anterior cu ICI, răspunsurile
clinice au fost observate la 70% dintre pacienți. 149
Acest studiu a inclus pacienți care au avut una sau
mai multe dintre următoarele modificări: FGFR3
(R248C, S249C, Y373C, G370C) sau fuziunile genei
FGFR (FGFR3-TACC3, FGFR3-BAIAP2L1,
FGFR2-BICC1, FGFR2-CASP7). Pe baza acestor
rezultate, erdafi-tinib a fost aprobat de FDA în
martie 2018 pentru pacienții cu FGFR2-mutat și
FGFR3-mutat, UC avansat care progresează în ciuda
chimioterapiei anterioare pe bază de platină . De
importanță, pacienții care sunt tratați cu inhibitori
FGFR3 necesită monitorizare pentru EA comune,
incluzând hiposfosfatemie, stomatită și sindromul
mână-picior . În plus, erdafitinib prezintă un
avertisment pentru tulburările oculare, inclusiv
retinopatia seroasă centrală / detașarea epitelială a
pigmentului retinian, prin urmare trebuie
efectuate examinări oftalmologice lunare în
primele 4 luni de tratament și la fiecare 3 luni după
aceea. În plus față de erdafitinib, mai mulți
inhibitori FGFR noi (pemigatinib, rogaratinib,
infigrati- nib, derazantib, debio 1347, AZD4547 și
TAS-120) și un anticorp monoclonal specific FGFR3
(MoAb) (vofat-amab) sunt în curs de investigare la
diferite etapele dezvoltării clinice.
Conjugați anticorp-drog
ADC au fost dezvoltate pentru cancer pentru
începutul anilor 2000 și sunt acum aprobate pentru
mai multe tumori maligne hematologice, inclusiv
limfomul și leucemia limfoblastică acută cu
celule B. ADC-urile constau din 3 componente: un
MoAb împotriva unei ținte de celule canceroase
exprimate în mod obișnuit, un linker
scindabil cu protează și un agent chimioterapeutic.
Agentul citotoxic este eliberat în interiorul
celulelor numai după internalizarea ADC și
scindarea ulterioară a linkerului lizozomal. Astfel,
această formulare conduce la administrarea de
doze mari de chimioterapie
416 CA: Jurnal de cancer pentru clinici
care conține un anticorp pentru SLITRK6 (un
receptor neuronal transmembranar de tip I) și
chimioterapie care perturbă microtubulii numită
monometil auristatină E (cunoscută și sub numele
de vedotin), a fost printre primele ADC raportate la
pacienții cu tratament intens cu UC. Într-un studiu
de fază 1, EA oculare reversibile au apărut la 29,4%
dintre pacienți și la toate nivelurile de dozare, iar
37,5% dintre pacienți (N = 18) au obținut un
răspuns radiografic. 150
EV, cunoscut și sub numele de ASG-22ME, este un
MoAb care vizează nectina-4 și este legat de vedotină.
Nectina-4 este o moleculă de adeziune celulară care este
extrem de exprimată în mai multe tipuri de cancer,
inclusiv UC. 151 În studiul de fază 1 inițială
de creștere a dozei / extinderea dozei , care a inclus o
cohortă de 71 de pacienți puternic pretratați cu UC
avansată, Petrylak și colab. Au raportat o ORR de 40% (IC
95%, 27,6% -53,5%) . Mai mult, cei care au primit doza de
fază 2 recomandată (1,25 mg / kg) au avut răspunsuri
chiar mai mari. 151 EA ≥3 de grad au apărut la 19 pacienți
(28%), iar cele mai frecvente au fost oboseala (50%),
alopecie (48%) și scăderea apetitului (41%). Alte reacții
adverse frecvente au fost erupții cutanate, prurit, diaree,
greață, hipofosfemie și neuropatie periferică. Într-o
analiză actualizată a 155 de pacienți, dintre care 112 au
primit EV la doza recomandată de faza 2, Rosenberg și
colegii au demonstrat o ORR de 33% (IC 95%,
24,7% -42,9%), inclusiv 3 RC. 152 Durata medie a
răspunsului a fost de 24,3 săptămâni (IC 95%, 16,3-47,3
săptămâni) și SFP a fost de 23,1 săptămâni (IC 95%, 20,1-
24,1 săptămâni). Cele mai frecvente ≥ 3 EA au fost
anemia (7%), hiponatremia (6%), infecția tractului
urinar (6%) și hiperglicemia (5%). Acest studiu a
condus la o aprobare accelerată a FDA în
decembrie 2019 pentru pacienții cu UC avansată
tratați anterior cu chimioterapie pe bază de platină
și inhibitori PD-1 / PD-L1 . EV a fost, de asemenea,
explorat în prima linie , combinat cu
pembrolizumab, într-un studiu de fază 1/2 pe 45 de
pacienți cu mUC. 153 ORR în acest studiu a fost
impresionant de 73%, incluzând o rată de 15,6%
CR. Cu o urmărire mediană de 10,4 luni, 55% dintre
pacienți au avut un răspuns continuu. Efectele
secundare ale acestei combinații au fost similare cu
toxicitățile individuale ale fiecărui medicament. Pe
baza acestor constatări, studiul fazei 3 EV-302 va
evalua această combinație în comparație cu
chimioterapia cu gemcitabină plus platină.
Alte ADC incitante aflate în prezent într-o fază
incipientă a dezvoltării clinice includ sacitizumab
govitecan și DS-8201a. Sacitizumab govitecan
țintește Trop-2, care este extrem de exprimat în
mai multe tumori și oferă un inhibitor puternic al
topoizomerazei I cunoscut sub numele de
SN-38. Într-o analiză intermediară a unui studiu de
fază 1/2 coș la pacienții cu tumori solide avansate,
45 de pacienți care au primit anterior
chimioterapie pe bază de platină și / sau un ICI
pentru avansat
 CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423

UC au fost evaluate și au prezentat o ORR de 31%
cu 2 CR. 154 EA frecvente de grad ≥3 au inclus
neutropenie (38%), anemie (11%), hipofosfatemie
(11%), diaree (9%), oboseală (9%) și neutropenie
febrilă (7%). Un studiu de fază 2 în UC avansat
(TROPHY-U-01: Faza II Open Label Study of
IMMU-132 in Metastatic Urothelial Cancer;
ClinicalTrials.gov identificator NCT03547973) este
în curs de desfășurare.
DS-8201a vizează Her-2, care este exprimat de la
37% la 50% din UC 155 și este legat de DXd, un nou
inhibitor al topoizomerazei I. DS-8201a este în
prezent în faza 1 de testare pe mai multe tumori
solide (Studiul DS-8201a la subiecți cu tumori
maligne avansate solide; identificator
ClincalTrials.gov NCT02564900) și este, de
asemenea, evaluat în combinație cu nivolumab
(Trastuzumab Deruxtecan cu Nivolumab în
cancerul de sân și urotelial avansat; identificatorul
ClincalTrials.gov NCT03523572).
Terapie antiangiogenică
Receptorul 1 al factorului de creștere vascular
endotelial (VEGFR1) și VEGFR2 și liganzii acestora
(VEGF-A până la VEGF-D) promovează angiogeneza și
joacă un rol cheie în patogeneza și progresia UC. 156
Mulți inhibitori VEGF / VEGFR au fost testați în UC
avansat ca agenți unici, cu activitate antitumorală
157-162 163
modestă . Pe baza altor tumori solide, inhibitori
VEGF / VEGFR pot fi mai eficienți în combinație cu
chimioterapie. Cu toate acestea, într-un studiu controlat
cu placebo, de fază 3, care evaluează GC plus
bevacizumab (un VEGF MoAb), Rosenberg și colegii săi
nu au raportat nicio îmbunătățire a sistemului de
operare în combinație, comparativ cu chimioterapia
singură. 164 În mod similar, ramucirumab (un VEGFR
MoAb) cu docetaxel nu a reușit să îmbunătățească
sistemul de operare în populația pretratată în
comparație cu docetaxel. 165
O altă combinație posibilă care
inhibitori VEGF / VEGFR este cu ICI pe baza
proprietăților lor imunomodulatoare potențiale.
166167
Cabozantinib, o
Inhibitorul tirozin kinazei VEGFR2 / c-MET / RET , a
fost studiat în asociere cu nivolumab (cu sau fără
ipimilab) într-o cohortă de expansiune de fază 1 a
pacienților cu UC avansată refractară la platină .
Interesant este că acest studiu a inclus atât pacienți
naivi ICI, cât și pacienți refractari ICI . În populația
naivă ICI (N = 26), ORR pentru cabozan-tinib plus
nivolumab (N = 15) și pentru cabozan-tinib
combinat, nivolumab și ipilimumab (N = 11) a fost
de 50%, respectiv 22%. 168 Dintre cei 7 pacienți
refractari la ICI , 2 au avut un PR, sugerând
capacitatea potențială a acestei combinații de a
depăși rezistența la ICI. EA de grad 3 sau 4 au
apărut la 69% dintre pacienți, cel mai frecvent
oboseală, lipază crescută și hipofosfatemie, iar irAE
severe care au condus la întreruperea
tratamentului au apărut la 3 pacienți. O
investigație suplimentară a combinațiilor
inhibitorului tirozin kinazei VEGF / combinațiilor
ICI este în curs.
Concluzii
În ultimul deceniu, a existat o transformare în
înțelegerea noastră a patogenezei și gestionării UC.
Deși chimioterapia pe bază de cisplatină rămâne
terapia standard în mediile perioperatorii și
metastatice de primă linie , noi terapii pentru UC
au ajuns în cele din urmă și modifică rapid
paradigmele de tratament. Aceasta include
aprobările a 5 ICI în condițiile refractare la platină
și a 2 ICI în prima linie pentru pacienții care sunt
considerați neeligibili cisplatin și tumori port cu
expresie ridicată a PD-L1 . Cel mai recent,
erdafintib și EV au fost aprobate pentru pacienții
cu UC avansată refractară la platină . Următorul
deceniu se va baza pe aceste realizări recente și se
va concentra pe mutarea acestor noi terapii în
condiții anterioare de boală, optimizarea
secvențierii și combinații de terapii aprobate,
implică
îmbunătățirea selecției pacienților și identificarea
țintelor terapeutice noi. ■

Referințe metaanaliza riscurilor de incidență și statistici despre cancer, 2012. CA

1. Bray F, Ferlay J, Soerjomataram I,
Siegel RL, Torre LA, Jemal A. Statistici
globale asupra cancerului 2018:
estimări GLOBOCAN ale incidenței și
mortalității la nivel mondial pentru
36 de cancere din 185 de țări. CA
Cancer J Clin. 2018; 68: 394-424.
2. Siegel RL, Miller KD, Jemal A.
Statistici despre cancer, 2018. CA
Cancer J Clin. 2018; 68: 7-30.
3. Golijanin DJ, Kakiashvili D, Madeb
RR, Messing EM, Lerner SP.
Chimioprevenția cancerului de
vezică urinară. Lumea J Urol.
2006; 24: 445-472.
4. Cumberbatch MG, Rota M, Catto JW,
La Vecchia C. Rolul fumului de tutun
în carcinogeneza vezicii urinare și a
mortalitate. Eur Urol.
2016; 70: 458-466.
5. Jung I, Messing E. Mecanisme și căi
moleculare în dezvoltarea și
progresia cancerului de vezică
urinară. Controlul cancerului.
2000; 7: 325-334.
6. Kogevinas M, t Mannetje A, Cordier S
și colab. Ocupația și cancerul vezicii
urinare în rândul bărbaților din
Europa de Vest. Controlul cauzelor
cancerului. 2003; 14: 907-914.
7. Lotan Y, Kamat AM, Porter MP și
colab. Preocupări cheie cu privire la
starea actuală a cancerului de vezică
urinară: un document de poziție de la
grupul de gândire privind cancerul
de vezică urinară, Rețeaua de
advocacy pentru cancerul de vezică
urinară și Societatea de oncologie
Cancer J Clin. 2015; 65: 87-108.
9. Dinney CP, McConkey DJ, Millikan RE
și colab. Concentrați-vă pe cancerul
de vezică urinară. Celula cancerului.
2004; 6: 111-116.
10. Kamat AM, Hahn NM, Efstathiou JA
și colab. Cancerul vezicii urinare.
Lancet. 2016; 388: 2796-2810.
11. Knowles MA, Hurst CD. Biologia
moleculară a cancerului de vezică
urinară: noi perspective asupra
patogeniei și diversității clinice. Nat
Rev Cancer. 2015; 15: 25-41.
12. Soukup V, Capoun O, Cohen D și
colab. Instrumente de stratificare a
riscurilor și modele de prognostic în
cancerul de vezică urinară
non-invazivă : o evaluare critică din
partea Asociației Europene a
Urologiei, panoul de ghiduri pentru
 rinichilor: o comparație a urologică Cancer. cancerul de vezică urinară non-
expunerilor și 2009; 115: 4096-4103. invaziv. Eur Urol Focus.
8. Torre LA, Bray F, Siegel RL, Ferlay 2020; 6: 479-489.
J, Lortet-Tieulent J, Jemal A. Global

VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 417

Cancerul vezicii urinare 2020

13. Edge SB, Byrd DR, Compton CC, Fritz corelații de răspuns și toxicitate. J cancer: cine beneficiază și cu cât? J
AG, Greene FL, Trotti A, eds. AJCC Clin Oncol. 2014; 32: 1895-1901. Clin Oncol. 2004; 22: 1797-1806.
Cancer Staging Manual. Vol 7. 24. Harker WG, Meyers FJ, Freiha FS și 35. von der Maase H, Hansen SW,
Springer; 2010. colab. Cisplatină, metotrexat și Roberts JT și colab. Gemcitabină și
14. Magers MJ, Lopez-Beltran A, vinblazant (CMV): un regim de cisplatină versus metotrexat de
Montironi R, Williamson SR, chimioterapie eficient pentru vinblastină, doxo-rubicină și
Kaimakliotis HZ, Cheng L. carcinomul celular de tranziție cisplatină în cancerul de vezică
Stadializarea cancerului de vezică metastatic al tractului urinar. Un urinară avansat sau metastatic:
urinară. Histopatologie. studiu de rezultatele unui mare studiu
2019; 74: 112-134. grup-oncologie din nordul Californiei randomizat, multinațional,
15. Stein JP, Lieskovsky G, Cote R și . J Clin Oncol. 1985; 3: 1463-1470. multicentric, de fază III. J Clin Oncol.
colab. Cistectomia radicală în 2000; 18: 3068-3077.
25. Soloway MS, Ikard M, Ford K. Cis-
tratamentul cancerului de vezică diamminedichloroplatinum (II) în
invazivă: rezultate pe termen lung la cancerul urotelial local avansat și 36. von der Maase H, Sengelov L,
1.054 de pacienți. J Clin Oncol. metastatic. Cancer. 1981; 47: 476-480. Roberts JT și colab. Rezultatele
2001; 19: 666-675. supraviețuirii pe termen lung ale
26. CN Sternberg, Yagoda A, Sch
16. Yafi FA, Aprikian AG, Chin JL și și colab. Rezultate preliminare de M unui studiu randomizat care a
colab. Rezultate contemporane la (metotrexat, vinblastină, doxoru comparat gemcitabină plus
2287 de pacienți cu cancer al vezicii cisplatină, cu metotrexat,
și cisplatină) pentru celula- carcinom
urinare care au fost tratați cu vinblastină, doxorubicină, plus
de tranziție a uroteliului. J Urol.
cistectomie radicală: o experiență cisplatină la pacienții cu cancer al
1985; 133: 403-407.
multicentrică canadiană. BJU Int. vezicii urinare. J Clin Oncol.
27. Yagoda A. Studii de fază II cu cis- 2005; 23: 4602-4608.
2011; 108: 539-545.
diclo - rodiamminaplatină (II) în
tratamentul cancerului urotelial. 37. Dash A, Galsky MD, Vickers AJ și
17. Malmstrom PU, Rintala E, Wahlqvist Cancer Treat Rep. colab. Impactul insuficienței renale
R și colab. Urmărirea pe cinci ani a 1979; 63 (9-10): 1565-1572. asupra eligibilității pentru
unui studiu prospectiv de cistectomie chimioterapie adjuvantă pe bază de
28. Yagoda A, Watson RC, cisplatină la pacienții cu carcinom
radicală și chimioterapie
Gonzalez-Vitale JC, Grabstald H, urotelial al vezicii urinare. Cancer.
neoadjuvantă: Nordic Cystectomy
Whitmore WF. Cis- 2006; 107: 506-513.
Trial I. J Urol. 1996; 155: 1903-1906.
diclorodiamminplatinum (II) în
18. Sherif A, Rintala E, Mestad O și cancerul de vezică urinară avansat. 38. Zargar H, Espiritu PN, Fairey AS și
colab. Neoadjuvant Cancer Treat Rep. 1976; 60: 917-923. colab. Evaluarea multicentrică a
cisplatină-metotrexat che- materapie chimioterapiei neoadjuvante pentru
pentru cancer invaziv al vezicii 29. Scher HI, Yagoda A, Herr HW și cancerul de vezică
colab. Neoadjuvant M-VAC invazivă musculară . Eur Urol.
urinare— Nordic Cystectomy Trial 2.
(metotrexat, vinblastină, 2015; 67: 241-249.
Scand J Urol Nephrol.
2002; 36: 419-425. doxorubicină și cisplatină) are efect
asupra leziunii primare a vezicii 39. Sternberg CN, de Mulder P,
19. Colaborarea internațională a urinare. J Urol. 1988; 139: 470-474. Schornagel JH și colab. Actualizare
trialiștilor. Studiu internațional de de șapte ani a unui studiu de fază III
fază III care evaluează chimioterapia 30. Sonpavde G, Goldman BH, Speights EORTC de chimioterapie
neoadjuvantă cu cisplatină, VO și colab. Calitatea răspunsului cu doză mare de intensitate M-VAC și
metotrexat și vinblastină pentru patologic și intervenția chirurgicală G-CSF comparativ cu M-VAC clasic în
cancerul de vezică urinară se corelează cu supraviețuirea pentru tumorile tractului urotelial avansat.
musculară : rezultate pe termen lung pacienții cu cancer de vezică urinară Eur J Rac. 2006; 42: 50-54.
ale studiului BA06 30894. J Clin Oncol. complet rezecată după chimioterapie
2011; 29: 2171-2177. neoadjuvantă. Cancer.
2009; 115: 4104-4109. 40. Sternberg CN, de Mulder PHM,
20. Chimioterapia neoadjuvantă cu Schornagel JH și colab. Studiu
cisplatină, metotrexate și vinblastină 31. Splinter TAW, Scher HI, Denis L și randomizat de fază III a
pentru cancerul de vezică urinară colab. Valoarea prognostică a chimioterapiei cu metotrexat,
invazivă musculară : un studiu răspunsului patologic la vinblastină, doxorubicină și
controlat automatizat. Colaborarea chimioterapia combinată înainte de cisplatină (MVAC)
internațională a trialiștilor. Lancet. cistectomie la pacienții cu cu doză mare de intensitate și factor
1999; 354: 533-540. cancer de vezică invazivă . J Urol. recombinant
1992; 147: 606-608. de stimulare a coloniei de
21. Grossman HB, Natale RB, Tangen CM
și colab. Chimioterapia neoadjuvantă granulocite umane versus MVAC
plus cistectomia, comparativ cu 32. Colaborare în meta-analiză a clasic în tumorile tractului urotelial
cistectomia singură, pentru cancerul cancerului de vezică avansat (ABC). avansat: Protocolul Organizației
vezical avansat local. N Engl J Med. Chimioterapia neoadjuvantă în Europene pentru Cercetare și
2003; 349: 859-866. cancerul de vezică invazivă: Tratament al Cancerului Nu. 30924. J
actualizarea unei revizuiri Clin Oncol. 2001; 19: 2638-2646.
22. Choueiri TK, Jacobus S, Bellmunt J și
sistematice și meta-analiză a datelor
colab. Metotrexat, vinblastină,
individuale ale pacienților, 41. Bamias A, Dafni U, Karadimou A și
doxorubicină și cisplatină
colaborare în meta-analiză a colab. Studiu prospectiv, deschis,
neoadjuvant în doză densă cu
cancerului de vezică avansată (ABC) . randomizat, de fază III, a două
suport pegfilgrastim în cancerul
Eur Urol. 2005; 48: 202-205; discuția regimuri cu doză densă MVAC versus
urotelial vasiv muscular: corelări
205-206. gemcitabină / cisplatină la pacienții
 patologice, radiologice și biomarkere.
J Clin Oncol. 2014; 32: 1889-1894.
23. Plimack ER, Hoffman-Censits JH,
Viterbo R și colab. Metrexatul
accelerat, vinblastina, doxorubicina
și cisplatina este un tratament
neoadjuvant sigur, eficient și eficient
pentru cancerul vezicii urinare
invazive ale mușchilor : rezultatele
unui studiu multicentric de fază II cu
418 CA: Un jurnal al cancerului pentru medici
43. Iyer G, Balar AV, Milowsky MI și
colab. Studiu prospectiv de fază II
multicentric de gemcitabină
neoadjuvantă în doză densă plus
cisplatină la pacienții cu cancer de
vezică musculo -invazivă . J Clin
Oncol. 2018; 36: 1949-1956.
44. Flaig TW, Tangen CM, Daneshmand
S, și colab. SWOG S1314: o fază
randomizată
II studiul coexprimarea
extrapolarea (COXEN) cu terapia
chimio- neoadjuvantă pentru,
localizat -musculare invazive cancer
de vezica urinara [abstract]. J Clin
Oncol. 2019; 37 (15 supl.): 4506.
45. Culine S, Gravis G, Flechon A și
colab. Studiu randomizat de fază III
cu metotrexat, vinblastină,
doxorubicină și cisplatină (dd- MVAC
) sau gemcitabină și cisplatină (GC)
cu doză densă ca chimioterapie
perioperativă pentru cancerul vezicii
uroteliale invazive musculare
(MIUB): rezultate pre-liminare ale
studiul GETUG / AFU V05 VESPER
privind toxicitatea și răspunsurile
patologice [rezumat]. J Clin Oncol.
2020; 38 (6 supl.): 437.
46. Bouwman P, Jonkers J. Efectele
semnalizării dereglate a deteriorării
ADN asupra răspunsului la
chimioterapie și rezistență la cancer.
Nat Rev Cancer. 2012; 12: 587-598.
47. Byrski T, Huzarski T, Dent R și colab.
Răspuns complet patologic la
cisplatină neoadjuvantă la pacienții
cu cancer mamar BRCA1 pozitivi .
Tratamentul pentru cancerul de sân.
2014; 147: 401-405.
48. Van Allen EM, Mouw KW, Kim P și
colab. Mutațiile somatice ERCC2 se
corelează cu sensibilitatea la
cisplatină în carcinomul urotelial
invaziv muscular . Cancer Discov.
2014; 4: 1140-1153.
49. Plimack ER, Dunbrack RL, Brennan
TA și colab. Defectele genelor de
reparare a ADN prezic răspunsul la
chimioterapia neoadjuvantă
pe bază de cisplatină în cancerul de
vezică invazivă musculară . Eur Urol.
2015; 68: 959-967.
50. Liu D, Plimack ER, Hoffman-Censits
J, și colab. Validarea clinică a
33. Abe O, Abe R, Enomoto K și colab.
Polichimioterapia pentru cancerul
mamar precoce: o privire de
ansamblu asupra testelor
randomizate. Lancet.
1998; 352: 930-942.
34. Gill S, Loprinzi CL, Sargent DJ și
colab. Analiză combinată a terapiei
adjuvante pe bază de
fluorouracil pentru colonul de stadiul
II și III
de grad inalt de cancer de vezica
urinara. J Clin Oncol.
2013; 31: 3133-3140.
54. Choi W, Porten S, Kim S și colab.
Identificarea bazale distincte și
subtipuri luminale de cancer al
vezicii urinare invazive musculare cu
diferite sensibilități la chimioterapia
de front. Celula cancerului.
2014; 25: 152-165.
55. Damrauer JS, Hoadley KA, Chism DD
și colab. Subtipuri de intrinsece
de grad inalt de cancer de vezica
urinara reflecta semnele distinctive
ale biologiei cancerului de san. Proc
Natl Acad Sci US A.
2014; 111: 3110-3115.
56. Weinstein JN, Akbani R, Broom BM și
colab. Caracterizare moleculară
cuprinzătoare a carcinomului vezicii
uroteliale. Natură. 2014; 507: 315-322.
57. Dadhania V, Zhang M, Zhang L și
colab. Meta-analiză a subtipurilor
luminale și bazale de cancer al vezicii
urinare și identificarea markerilor
imunohisto-chimici de semnătură
pentru uz clinic. Ebiomedicină.
2016; 12: 105-117.
58. Papafotiou G, Paraskevopoulou V,
Vasilaki E, Kanaki Z, Paschalidis N,
Klinakis A. KRT14 marchează o
subpopulație a celulelor bazale ale
vezicii urinare cu rol pivot în
regenerare și tumorigeneză. Nat
Commun. 2016; 7: 11914.
59. Volkmer JP, Sahoo D, Chin RK și
colab. Trei diferențieri stabilește
riscul de cancer al vezicii urinare în
subtipuri distincte. Proc Natl Acad Sci
US A. 2012; 109: 2078-2083.
60. Warrick JI, Walter V, Yamashita H și
colab. FOXA1, GATA3 și PPARγ
cooperează pentru a conduce
subtipul luminal în cantitatea vezicii
urinare: o analiză moleculară a
liniilor celulare umane stabilite. Sci
Rep. 2016; 6: 38531.
61. Seiler R, Ashab HAD, Erho N și colab.
Impactul subtipurilor moleculare în
cancerul de vezică musculo -invazivă
asupra predicției răspunsului și
supraviețuirii după chimioterapia
neoadjuvantă. Eur Urol.
2017; 72: 544-554.
cu cancer urotelial inoperabil,
metastatic sau recidivant: un studiu
Hellenic Cooperative Oncology Group
(HE 16/03). Ann Oncol.
2013; 24: 1011-1017.
42. Sternberg CN, Calabro F, Pizzocaro
G, Marini L, Schnetzer S, Sella A.
Chimioterapie cu un regim la
fiecare 2 săptămâni de gemcitabină
și paclitaxel la pacienții cu carcinom
cu celule de tranziție care au primit
anterior terapie bazată pe cisplatină .
Cancer. 2001; 92: 2993-2998.
CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423
complicații la momentul
chimioterapiei adjuvante la pacienții
supuși cistectomiei radicale: o
experiență de centru terapeutic de
volum mare . Eur Urol.
2009; 55: 177-186.
66. Cognetti F, Ruggeri EM, Felici A și
colab. Chimioterapie adjuvantă cu
cisplatină și gemcitabină versus
chimioterapie la recidivă la pacienții
cu cancer al vezicii urinare musculo -
vasive supuse cistectomiei radicale:
un studiu italian, multicentric,
randomizat, de fază III. Ann Oncol.
2012; 23: 695-700.
67. Paz-Ares LG, Solsona E, Esteban E și
colab. Studiu randomizat de fază III
care a comparat adjuvantul
paclitaxel / gemcitabină / cisplatină
(PGC) cu observarea la pacienții cu
cancer de vezică invazivă rezecată:
rezultatele studiului 99/01 al
grupului genitourinar oncologic
spaniol (SOGUG) [rezumat]. J Clin
Oncol . 2010; 28 (18 supl.): LBA4518.
68. Stadler WM, Lerner SP, Groshen S și
colab. Studiu de fază III a terapiei
adjuvante orientate molecular în
cancerul urotelial local avansat al
vezicii urinare pe baza stării p53. J
Clin Oncol. 2011; 29: 3443-3449.
69. Sternberg CN, Skoneczna I, Kerst JM
și colab. Che-materapie imediată
versus diferită după cistectomie
radicală la pacienții cu
carcinom urotelial pT3-pT4 sau N +
M0 al vezicii urinare (EORTC 30994):
un studiu intergrup, deschis, etalonat
de fază 3. Lancet Oncol.
2015; 16: 76-86.
70. Galsky MD, Stensland KD, Moshier E
și colab. Eficacitatea chimioterapiei
adjuvante pentru cancerul de vezică
urinară local avansat. J Clin Oncol.
2016; 34: 825-832.
71. Galsky MD, Hahn NM, Rosenberg J,
și colab. O definiție consensuală a
pacienților cu carcinom urotelial
metastatic care nu sunt apți pentru
chimioterapia pe bază de cisplatină
. Lancet Oncol. 2011; 12: 211-214.
72. Bellmunt J, Ribas A, Eres N și colab.
Chimioterapie
 biomarkerului de răspuns la rapiță 62. Dalbagni G, Genega E, Hashibe M, și pe bază de carboplatină versus
chemothe ERCC2 în carcinomul colab. Cistectomia pentru cancerul de chimioterapie pe bază de cisplatină
vezicii uroteliale invazive musculare vezică urinară: o serie în tratamentul cancerului vezicii
. JAMA Oncol. 2016; 2: 1094-1096. contemporană. J Urol. urinare avansate incurabil
51. Groenendijk FH, de Jong J, van de 2001; 165: 1111-1116. chirurgical. Cancer.
Putte EEF, și colab. Mutațiile ERBB2 63. Pagano F, Bassi P, Galetti TP și colab. 1997; 80: 1966-1972.
caracterizează un subgrup de cancer Rezultatele chistomatologiei radicale 73. Dogliotti L, Carteni G, Siena S, și
de vezică invazivă musculară cu un contemporane pentru colab. Gemcitabină plus cisplatină
răspuns excelent la chimioterapia cancerul vezical invaziv - un studiu versus gem-citabină plus
neoadjuvantă. Eur Urol. clinicopatologic cu o emfază asupra carboplatină ca chimioterapie de
2016; 69: 384-388. inadecvării clasificării tumorii, primă linie în carcinomul celular de
ganglionilor și metastazelor. J Urol. tranziție avansat al uroteliului:
52. Sjodahl G, Lauss M, Lovgren K, și colab.
1991; 145: 45-50. rezultatele unui studiu randomizat
O taxonomie moleculară pentru
64. Funt SA, Chapman PB. Rolul studiilor de fază 2. Eur Urol. 2007; 52: 134-141.
carcinomul urotelial. Clin Cancer Res.
2012; 18: 3377-3386. neoadjuvant în dezvoltarea 74. Petrioli R, Frediani B, Manganelli A
53. Iyer G, Al-Ahmadie H, Schultz N, medicamentelor pentru tumorile și colab. Comparație între un regim
solide. Clin Cancer Res. care conține cisplatină și un regim
et al. Prevalență și coincidență
2016; 22: 2323-2328. care conține carboplatină pentru
de genomică acționabilăalterări în
65. Donat SM, Shabsigh A, Savage C și pacienții cu cancer de vezică urinară
colab. Impactul potențial al recurentă sau metastatică - un studiu
postoperatorului devreme randomizat de fază II. Cancer.
1996; 77: 344-351.

VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 419

Cancerul vezicii urinare 2020

75. Koie T, Ohyama C, Hashimoto Y și carcinom cu celule renale. N Engl J 96. Ploussard G, Daneshmand S,
colab. Eficacitatea și siguranța Med. 2018; 378: 1277-1290. Efstathiou JA și colab. Analiza critică
gemcitabinei neoadjuvante plus 86. Postow MA, Chesney J, Pavlick AC și a economisirii vezicii urinare cu
carboplatina urmată de cistectomie colab. Nivolumab și ipilimumab terapie trimodală în cancerul de
imediată la pacienții cu cancer de versus ipili-mumab în melanomul vezică musculo -invazivă : o
vezică invazivă musculară , inclusiv netratat. N Engl J Med. revizuire sistematică. Eur Urol.
cei nepotrivi pentru cisplatină: un 2015; 372: 2006-2017. 2014; 66: 120-137.
studiu prospectiv cu un singur braț . 97. Caffo O, Thompson C, De Santis M, și
87. Gao J, Siefker-Radtke AO, Navai N și
Int J Clin Oncol. 2013; 18: 724-730. colab. Gemcitabină concomitentă și
colab. Un studiu pilot pre -
76. Koie T, Ohyama C, Yamamoto H și chirurgical de evaluare a anti-PD-L1 radioterapie pentru tratamentul
colab. Gemcitabina neoadjuvantă și durvalumab (durva) plus anti-CTLA-4 cancerului de vezică urinară
carboplatină, urmate de cistectomie tremelimumab (treme) la pacienți invazivă musculară : o analiză
imediată, pot fi asociate cu un (pts) cu carcinom cu vezică urinară colectivă a datelor individuale a opt
beneficiu de supraviețuire la invazivă musculară (MIBC) cu studii de fază I-II . Radiother Oncol.
pacienții cu cancer clinic al vezicii risc ridicat care nu sunt eligibili 2016; 121: 193-198.
urinare T2. Med Oncol. 2014; 31: 949. pentru cisplatină chimioterapie 98. Coen JJ, Zhang P, Saylor PJ și colab.
77. Mertens LS, Meijer RP, Kerst J neoad- juvantă (NAC) [rezumat]. J Conservarea vezicii urinare cu
și colab.Carboplatină bazat induc Clin Oncol. 2019; 37 (15 supl.): 4551. radiații de două ori pe zi plus
chimioterapie pentru nonorgan îngră 88. Van der Heijden MS, van Dijk N, Smit fluorouracil / cisplatină sau radiații o
cancerul de vezică urinară - o L, și colab. 904PD: pre-operatorie dată pe zi plus gemcitabină pentru
alternativă rezonabilă pentru umab ipilim- și nivolumab în cancerul de vezică urinară
pacienții cu aptitudini de cisplatină? locoregional avansat, stadiul III, invazivă musculară : NRG / RTOG
J Urol. 2012; 188: 1108-1113. cancer urotelial (NABUCCO) 0712 - un studiu randomizat de fază
78. Abdelhafez M, Williams M. [rezumat]. Ann Oncol. 2019; 30 (supl. II. J Clin Oncol. 2019; 37: 44-51.
Siguranță și eficacitate 5): v358. 99. Huddart RA, Birtle A, M
gemcitabină-cisplatină împarte doza și colab. Clinic și raportat d
89. Mak KS, Smith AB, Eidelman A și
ca chimioterapie neoadjuvantă colab. Calitatea vieții la rezultate de SPARE — a ra
pentru cancerul de vezică invazivă supraviețuitorii pe termen lung ai studiu de fezabilitate a vezicii urinare
musculară. J Urol. 2017; 197 (4 supl.): cancerului de vezică conservare versus radical cis
E1194. invazivă musculară . Int J Radiat BJU Int. 2017; 120: 639-650.
 
79. Hussain SA, Palmer DH, Lloyd B și Oncol Biol Phys. 2016; 96: 1028-1036. 100. Cahn DB, Handorf EA, Ghiraldi EM și
colab. Un studiu al dozei split- colab. Tendințele de utilizare
bazate pe cisplatină neo-adjuvant 90. Gore JL, Litwin MS, Lai J și colab. contemporane și rezultatele
chimioterapie in cancerul vezicii Utilizarea cistectomiei radicale la supraviețuirii la pacienții supuși
urinare invaziv muscular. Oncol Lett. pacienții cu cancer al vezicii urinare. cistectomiei radicale sau terapiei de
2012; 3: 855-859. J Natl Cancer Inst. 2010; 102: 802-811. conservare a vezicii urinare pentru
80. Necchi A, Anichini A, Raggi D și cancerul vezicii urinare invazive .
91. James ND, Hussain SA, Sala E și
colab. Pembrolizumab ca terapie Cancer. 2017; 123: 4337-4345.
colab. Radioterapia cu sau fără
neoadjuvantă înaintea cistectomiei chimioterapie în cantitatea de vezică 101. Fischer-Valuck BW, Rao YJ, Rudra S
radicale la pacienții cu carcinom invazivă musculară . N Engl J Med. și colab. Modele de tratament și
vezical urotelial 2012; 366: 1477-1488. rezultatele globale de supraviețuire a
invaziv muscular (PURE-01): un octogenarilor cu cancer invaziv
92. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R și
studiu deschis, cu un singur braț, muscular al vezicii: o analiză a bazei
colab. Tratamentul
faza II. J Clin Oncol. de date naționale a cancerului. J Urol.
combinat cu modalități și
2018; 36: 3353-3360. 2018; 199: 416-423.
conservarea selectivă a organelor în
81. Powles T, Kockx M, Rodriguez-Vida A cancerul de vezică invazivă: rezultate 102. Arcangeli G, Strigari L, Arcangeli S.
și colab. Eficacitatea clinică și analiza pe termen lung . J Clin Oncol. Cistectomia radicală versus
biomarkerului atezolizumab 2002; 20: 3061-3071. tratamentul cu trimodalitate care
 neoadjuvant în carcinomul urotelial
operabil în studiul ABACUS. Nat Med.
2019; 25: 1706-1714.
82. Curran MA, Montalvo W, Yagita H,
Allison JP. Blocarea combinată PD-1
și CTLA-4 extinde celulele T
infiltrante și reduce celulele T și
mieloide reglatoare în tumorile
melanomului B16. Proc Natl Acad Sci
US A. 2010; 107: 4275-4280.
83. Selby M, Engelhardt J, Lu LS și colab.
Activitatea antitumorală a blocării
concomitente a moleculelor de
control imun CTLA-4 și PD-1 în
modele preclinice [rezumat]. J Clin
Oncol. 2013; 31 (15 supl.): 30611.
84. Hellmann MD, Paz-Ares L, Bernabe
Caro R, și colab. Nivolumab plus
ipilimumab în cancerul pulmonar
avansat cu celule mici. N Engl J Med.
2019; 381: 2020-2031.
85. Motzer RJ, Tannir NM, McDermott
DF și colab. Nivolumab plus
ipilimumab versus sunitinib în
avansat
420 CA: Jurnal de cancer pentru clinici
terapii: restabilirea
imunosurveilanței. Imunitate.
2013; 39: 74-88.
107. Hoimes CJ, Albany C,
Hoffman-Censits J, și colab. LBA22.
Un studiu de fază Ib / II al
pembrolizumab neoadjuvant
(pembro) și chimioterapie pentru
cancerul urotelial local avansat (UC)
[rezumat]. Ann Oncol . 2018; 26 (8
supl.): Viii726.
108. Gupta S, Sonpavde G, Weight CJ și
colab. Rezultatele BLASST-1 (Bladder
Cancer Signal Seeking Trial) de
nivolumab, gemcitabină și cisplatină
în cancerul de vezică urinară
invazivă musculară (MIBC) care
suferă cistectomie [rezumat]. J Clin
Oncol. 2020; 38 (6 supl.): 439.
109. Roche oferă o actualizare a studiului
de fază III al Tecentriq la persoanele
cu cancer urotelial invaziv muscular
[comunicat de presă]. F.
Hoffmann-La Roche Ltd, 24 ianuarie
2020.
110. Loehrer PJ, Einhorn LH, Elson PJ și
colab. O comparație randomizată a
cisplatinei singur sau în combinație
cu metrexat, vinblastină și
doxorubicină la pacienții cu
carcinom urotelial metastatic
- un studiu de grup cooperativ . J Clin
Oncol. 1992; 10: 1066-1073.
111. Kaufman D, Raghavan D, Carducci
M, și colab. Studiu de fază II cu
gemcitabină plus cisplatină la
pacienții cu cancer urotelial meta-
static. J Clin Oncol.
2000; 18: 1921-1927.
93. Sala E, Hussain SA, Porta N și colab.
BC2001 rezultate pe termen lung : un
studiu randomizat de fază III a
chimioradioterapiei versus
radioterapie (RT) singur și RT
standard față de doza mare de volum
redus RT în cancerul de vezică
invazivă musculară [rezumat]. J Clin
Oncol. 2017; 35 (6 supl.): 280.
94. Giacalone NJ, Shipley WU, Clayman
RH și colab. Rezultate pe termen lung
după terapia cu
tri-modalitate de conservare a vezicii
pentru pacienții cu cancer de vezică
invazivă musculară : o analiză
actualizată a experienței spitalului
general din Massachusetts. Eur Urol.
2017; 71: 952-960.
95. Mak RH, Hunt D, Shipley WU și
colab. Rezultate pe termen lung la
pacienții cu cancer de vezică
invazivă musculară
după selectivă
de conservare a vezicii urinare com-
combinați-modalitate de terapie: o
analiza globala a tocols radioterapie
Oncology Group pro- 8802, 8903,
9506, 9706, 9906 și 0233. J Clin Oncol.
2014; 32: 3801-3809.
gemcitabină / carboplatină și
metotrexate / carboplatină /
vinblastină la pacienții cu cancer
urotelial avansat care nu sunt apți
pentru chimioterapia pe bază de
cisplatină: Studiul EORTC 30986. J
Clin Oncol. 2012; 30: 191-199.
117. Bellmunt J, Theodore C, Demkov T și
colab. Studiu de faza III a vinfluninei,
plus cea mai bună îngrijire de
susținere comparată cu cea mai bună
îngrijire de susținere singură, după
un regim care conține platină, la
pacienții cu carcinoma celulară
tranzitorie avansată a tractului
urotelial. J Clin Oncol.
2009; 27: 4454-4461.
118. De Santis M, Wiechno PJ, Bellmunt J
și colab. Vinflunină-gemcitabină
versus vinflunină-carboplatină ca
che-materapie de primă linie la
pacienții
necorespunzători ai cisplatinei cu
carcinom urotelial avansat:
rezultatele unui studiu internațional
randomizat de fază II (JASINT1). Ann
Oncol. 2016; 27: 449-454.
119. Holmsten K, Jensen NV, Mouritsen LS
și colab. Vinflunină / gemcitabină
versus carboplatină / gemcitabină ca
tratament de primă linie la pacienții
neeligibili cu cisplatină cu carcinom
urotelial avansat: un studiu
randomizat de fază II (VINGEM). Eur
J Rac. 2020; 127: 172-182.
120. Rosenberg JE, Hoffman-Censits J,
Powles T și colab. Atezolizumab la
pacienții cu carcinom urotelial local
avansat și metastatic care au
economisește organele în cancerul de
vezică invazivă musculară : o
revizuire sistematică a studiilor
clinice. Crit Rev Oncol Hematol.
2015; 95: 387-396.
103. Vashistha V, Wang H, Mazzone A și
colab. Cistectomia radicală în
comparație cu tratamentul combinat
de modalitate pentru cancerul de
vezică urinară musculo -invazivă : o
revizuire sistematică și meta-analiză.
Int J Radiat Oncol Biol Phys.
2017; 97: 1002-1020.
104. Wang Y, Deng W, Li N și colab.
Combinarea imunoterapiei și
radioterapiei pentru tratamentul
cancerului provocările actuale și
direcțiile viitoare Farmacol frontal.
2018; 9: 185.
105. Bhindi B, Frank I, Mason R și colab.
Supraviețuirea pentru pacienții cu
tumoare reziduală la cistectomie
radicală după chimioterapie: pacienți
analizați ameliorați - numai cu
cistectomie [abstract]. J Clin Oncol.
2017; 35 (6 supl.): 355.
106. Zitvogel L, Galluzzi L, Smyth MJ,
Kroemer G. Mecanismul de acțiune al
anticancerului convențional și țintit
CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423
carcinom urotelial: rezultate dintr-un
studiu multicentric, de fază Ib. J Clin
Oncol. 2017; 35: 2117-2124.
126. Patel MR, Ellerton J, Infante JR și
colab. Avelumab în carcinomul
urotelial metastatic după insuficiența
platinei (tumora solidă JAVELIN):
rezultate combinate din două
cohorte de extindere ale unui studiu
de fază 1 deschis . Lancet Oncol.
2018; 19: 51-64.
127. Powles T, O'Donnell PH, Massard C și
colab. Eficacitatea și siguranța
durvalumabului în carcinomul
urotelial local avansat sau metastatic
au actualizat rezultatele unui studiu
deschis de fază 1/2 . JAMA Oncol.
2017; 3: e172411.
128. Balar AV, Castellano D, O'Donnell PH,
și colab. Pembrolizumab de
primă linie la pacienții care
nu sunt eligibili pentru cisplatină, cu
cancer urotelial avansat local și
nerezecabil sau metastazat
(KEYNOTE-052): un studiu
multicentric, cu un singur braț, faza
2. Lancet Oncol. 2017; 18: 1483-1492.
129. Powles T, Duran I, van der Heijden
MS, și colab. Atezolizumab versus
chimioterapie la pacienții cu
carcinom urotelial local avansat sau
metastatic tratat cu platină
(IMvigor211): un studiu controlat
randomizat de fază 3 , multicentric,
deschis . Lancet. 2018; 391: 748-757.
130. Fradet Y, Bellmunt J, De Wit R și
colab. Pembrolizumab (pembro)
versus alegerea investigatorului
(paclitaxel, docetaxel sau vinflunină)
112. Moore MJ, Winquist EW, Murray N
și colab. Gemcitabină plus cisplatină,
un regim activ în cancerul urotelial
avansat: un studiu de fază II al
grupului de studii clinice al
Institutului Național al Cancerului
din Canada. J Clin Oncol.
1999; 17: 2876-2881.
113. von der Maase H, Andersen L, Crino
L, Weinknecht S, Dogliotti L.
Gemcitabină săptămânală și terapie
combinată cisplatină la pacienții cu
carcinom cu celule tranzitorii ale
uroteliului: un studiu clinic de fază
II. Ann Oncol. 1999; 10: 1461-1465.
114. Bellmunt J, von der Maase H, Mead
GM și colab. Studiu randomizat de
fază III comparativ cu paclitaxel /
cisplatină / gemcitabină și
gemcitabină / cisplatină la pacienții
cu cancer urotelial local avansat sau
metastatic fără terapie sistemică
prealabilă: Studiul intergrup EORTC
30987. J Clin Oncol.
2012; 30: 1107-1113.
115. Sternberg CN, Skoneczna IA,
Castellano D și colab. Larotaxel cu
cisplatină în tratamentul de
primă linie al tractului urotelial local
avansat / metastatic sau al cancerului
de vezică urinară: un studiu
randomizat, controlat activ, de fază
III (CILAB). Oncologie. 2013;
85: 208-215.
116. De Santis M, Bellmunt J, Mead G și
colab. Evaluarea randomizată a fazei
II / III
progresat în urma tratamentului cu în cancerul urotelial recurent,
chimioterapie pe bază de plăci : un avansat (UC): urmărire de 2 ani din
studiu de fază 2 cu un singur braț, studiul de fază 3 KEYNOTE-045
multicentric. Lancet. [rezumat]. J Clin Oncol. 2018; 36 (15
2016; 387: 1909-1920. supl.): 4521.
121. Sharma P, Shen Y, Wen S și colab. 131. Massard C, Gordon MS, Sharma S și
Limfocitele CD8 care se colab. Siguranța și eficacitatea
infiltrează în tumori prezintă durvalumab (MEDI4736), un
supraviețuirea în carcinomul inhibitor anti-programat al punctului
urotelial invaziv muscular . Proc Natl de control imun al ligandului-1 al
Acad Sci US A. 2007; 104: 3967-3972. morții celulare , la pacienții cu
122. Sharma P, Callahan MK, Bono P și cancer de vezică urotelială avansat. J
colab. Monoterapia Nivolumab în Clin Oncol. 2016; 34: 3119-3125.
carcinomul urotelial metastatic
recurent (CheckMate 032): un studiu 132. Sharma P, Retz M, Siefker-Radtke A
multicentric, deschis , cu și colab. Nivolumab în carcinomul
două etape, cu mai multe brațe, faza urotelial metastatic după terapia cu
1/2. Lancet Oncol. platină (CheckMate 275): un studiu
2016; 17: 1590-1598. de fază 2 multicentric, cu un
123. Balar AV, Galsky MD, Rosenberg JE și singur braț . Lancet Oncol.
colab. Atezolizumab ca tratament de 2017; 18: 312-322.
primă linie la pacienții neeligibili cu 133. Cappuzzo F, McCleod M, Hussein M
cisplatină cu carcinom urotelial local și colab. IMpower130: eficacitate și
avansat și metastatic: un studiu cu siguranță dintr-un studiu randomizat
fază 2, cu un singur braț, de fază 3 al carboplatinei și
multicentric. Lancet. 2017; 389: 67-76. nab-paclitaxelului cu sau fără
atezolizumab în NSCLC 1L avansat
124. Bellmunt J, de Wit R, Vaughn DJ și
non-scuamos [rezumat]. Ann Oncol .
colab. Pembrolizumab ca terapie de
2018; 29 (supl. 8): LBA53.
linia a doua pentru carcinomul
urotelial avansat. N Engl J Med. 134. Gandhi L, Rodroguez-Abreu D,
2017; 376: 1015-1026. Gadgeel S și colab. Pembrolizumab
125. Apolo AB, Infante JR, Balmanoukian plus chimioterapie în cancerul
A și colab. Avelumab, un anti-pro- pulmonar metastatic fără celule mici.
N Engl J Med. 2018; 378: 2078-2092.
gramat ligand de moarte 1 anticor
la pacienți cu refractare metastat

VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 421

Cancerul vezicii urinare 2020

135. Socinski MA, Jotte RM, Cappuzzo F și caracterizarea cancerului de vezică dintr-un studiu de fază I / II
colab. Analiza supraviețuirii globale invazivă musculară . Celula. [rezumat]. J Clin Oncol. 2019; 37 (7
(OS) a IMpower150, un studiu 2017; 171: 540-556. e25. supl.): 354.
aleatoriu Ph 3 al atezolizumab 155. Mejri N, Sellami R, Lamia C și colab.
(atezo) + chimioterapie (chemo) ± 146. Milowsky MI, Dittrich C, Duran I și Starea Her2 supraexprimării în
bevacizumab (bev) vs chemo + bev în colab. Studiu de fază 2 cu dovitinib la carcinomul urotelial al vezicii
NSCLC de 1L nescuamos (NSQ) pacienții cu carcinoma urotelială urinare invazive: raport de 21 de
[rezumat]. J Clin Oncol. 2018; 36 (15 avansată de tip sălbatic mutat cu cazuri. Urol Ann. 2014; 6: 63-67.
supl.): 9002. FGFR3 sau FGFR3 . Eur J Rac. 156. Mazzola CR, Chin J. Direcționarea
136. Galsky MD, Wang H, Hahn NM și 2014; 50: 3145-3152. căii VEGF în cancerul de vezică
colab. Studiu de fază 2 cu 147. Nogova L, Sequist LV, Garcia JMP și urinară metastatică. Expert Opin
gemcitabină, cisplatină, plus colab. Evaluarea BGJ398, un receptor Investig Drugs. 2015; 24: 913-927.
ipilimumab la pacienții cu cancer al factorului de creștere a
urotelial metastatic și impactul fibroblastelor 1-3 kinaza in- cu 157. Bellmunt J, Gonzalez-Larriba JL,
mutațiilor genei de răspuns la agenti, la pacienții cu tumori solide Prior C, și colab. Studiul de fază II al
deteriorarea ADN asupra avansate adapostirea modificari sunitinibului ca tratament de primă
rezultatelor. Eur Urol. genetice in receptori ai factorului de linie al pacienților cu cancer urotelial
2018; 73: 751-759. creștere fibroblastică: SULT neeligibili pentru a primi
137. Galsky MD, Arranz Arija JA, Bamias reînmatriculările unei faze globale I, chimioterapie pe bază de cisplatină:
A și colab; pentru grupul de studiu de creștere a dozei și interleukina-8 de bază și
IMvigor130. Atezolizumab cu sau doza de expansiune de studiu. J Clin îmbunătățirea contrastului tumoral
fără chimioterapie în cancerul Oncol. 2017; 35: 157-165. ca factori potențiali predictivi de
urotelial metastatic (IMvigor130): un activitate. Ann Oncol.
studiu multicentric, randomizat, 148. Pal SK, Rosenberg JE, 2011; 22: 2646-2653.
controlat cu placebo , de fază 3. Hoffman-Censits JH, și colab. 158. Dreicer R, Li H, Stein M și colab.
Lancet . 2020; 395: 1547-1557. Eficacitatea BGJ398, un receptor al Studiu de fază 2 cu sorafenib la
138. Merck oferă actualizări pe faz factorului de creștere fibro-blastic 1-3 pacienții cu cancer urotelial avansat,
3 Evaluarea testului KEYNOTE-36 inhibitor, la pacienții cu carcinom un studiu al grupului oncologic
KEYTRUDA® (pembrolizumab)la fel d urotelial avansat tratat anterior cu cooperativ estic. Cancer.
monoterapie și în combinație c modificări FGFR3. Cancer Discov. 2009; 115: 4090-4095.
chimioterapie la pacienții cu 2018; 8: 812-821. 159. Gallagher DJ, Al-Ahmadie H,
carcinom urotelial avansat sau Ostrovnaya I și colab. Sunitinib în
cancerul urotelial: studiu clinic,
 metastatic [comunicat de
Merck; 9 iunie 2020.
139. Sharma P, Siefker-Radtke A, de
Braud F, și colab. Nivolumab singur
și cu ipilimumab în carcinomul
urotelial metastatic tratat anterior:
rezultă CheckMate 032 nivolumab 1
mg / kg plus ipilimumab 3 mg / kg
cohorta de expansiune. J Clin Oncol.
2019; 37: 1608-1616.
140. Balar AV, Mahipal A, Grande E și
colab. Rezumat CT112: durvalumab +
tremelimumab la pacienții cu cancer
urotheial metastatic. Cancer Res.
2018; 78: CT112.
141. Actualizare privind studiul de fază
III DANUBE pentru Imfinzi și
tremelimumab în cancerul vezicii
urinare nerezecabil, în stadiul IV
[comunicat de presă]. AstraZeneca; 6
martie 2020.
142. Galsky MD, Pal SK, Mortazavi A și
colab. Studiu randomizat
dublu-orb în faza II de întreținere a
pembrolizumab versus placebo după
chimioterapie de primă linie la
pacienți (puncte) cu cancer urotelial
metastatic (mUC): HCRN GU14- 182
[rezumat]. J Clin Oncol. 2020; 37 (15
supl.): 4504.
143. BAVENCIO a îmbunătățit
semnificativ supraviețuirea generală
la pacienții cu carcinom urotelial
local avansat sau metastatic
[comunicat de presă]. Pfizer Inc; 6
ianuarie 2020.
144. Turner N, Grose R. Semnalizarea
factorului de creștere a 154.
fibroblastelor: de la dezvoltare la
cancer. Nat Rev Cancer.
2010; 10: 116-129.
145. Robertson AG, Kim J, Al-Ahmadie H
și colab. Moleculară cuprinzătoare
presă]. 149. Siefker-Radtke AO, Necchi A, Park SH
și colab. Primele rezultate din
populația de analiză primară din
studiul de fază 2 al erdafitinib (ERDA;
JNJ-42756493) la pacienți (puncte) cu
carcinom urotelial metastatic sau
nerezecabil (mUC) și modificări FGFR
(FGFRalt) [rezumat] . J Clin Oncol.
2018; 36 (15 supl.): 4503.
150. Morrison K, Challita-Eid PM, Raitano
A și colab. Dezvoltarea ASG-15ME, un
nou conjugat
anticorp-medicament care urmărește
SLITRK6, un nou biomarker al
cancerului urotelial. Mol Cancer Ther.
2016; 15: 1301-1310.
151. Petrylak DP, Perez RP, Zhang J, și
colab. Un studiu de fază I al
vedortinei enfortumab (ASG-22CE;
ASG-22ME): analiza actualizată a
pacienților cu cancer urotheial
metastatic [rezumat]. J Clin Oncol.
2017; 35 (15 supl.): 106.
152. Rosenberg JE, Sridhar SS, Zhang J, și
colab. Rezultate actualizate ale
studiului de implementare a fazei 1
(EV-101) la pacienții cu cancer
urotelial metastatic (mUC) [rezumat].
J Clin Oncol. 2018; 36 (15 supl.): 4504.
153. Rosenberg JE, Flaig TW, Friedlander
TW și colab. Studiul EV-103: rezultate
preliminare ale durabilității
enfortumab ve- dotinei plus
pembrolizumab pentru carcinomul
urotelial local avansat sau metastatic
[rezumat]. J Clin Oncol . 2020; 38 (6
supl.): 441.
Tagawa ST, Faltas BM, Lam ET și
colab. Sacituzumab govitecan
(IMMU-132) la pacienții cu cancer
urotelial meta-static (mUC) tratat
anterior: rezultate
farmacocinetic și imunohistochimic
al predictorilor de răspuns. Eur Urol.
2011; 60: 344-349.
160. Necchi A, Mariani L, Zaffaroni N și
colab. Pazopanib în cancerul
urotelial avansat și cu rezistență la
platină : un studiu deschis, de grup
unic, faza 2. Lancet Oncol.
2012; 13: 810-816.
161. Pili R, Qin R, Flynn PJ și colab. Un
studiu de siguranță și eficacitate în
faza II a factorului de creștere
vascular endotelial receptor
inhibitor al tirozin kinazei pazopanib
la pacienții cu cancer urotelial
metastatic. Cancer Clin Genitourin.
2013; 11: 477-483.
162. Sridhar SS, Winquist E, Eisen A și
colab. Un studiu de faza II a
sorafenibului în cancerul urotelial
metastatic de primă linie : un studiu
al PMH Faza II Consortium.
Investigați medicamente noi.
2011; 29: 1045-1049.
163. Meadows KL, Hurwitz HI. Terapii
anti-VEGF în clinică. Cold Spring
Harb Perspect Med. 2012; 2: a006577.
164. Rosenberg JE, Ballman KV, Halabi S și
colab. CALGB 90601 (Alianța): studiu
randomizat, dublu-orb,
controlat cu placebo , de fază III, care
compară gemcitabina și cisplatina cu
bevacizumab sau placebo la pacienții
cu carcinom urotelial metastatic
[rezumat]. J Clin Oncol. 2019; 37 (15
supl.): 4503.
165. Petrylak DP, de Wit R, Chi KN și
colab. Ramucirumab plus docetaxel
versus placebo plus docetaxel la
pacienții cu carcinom urotelevial
local avansat sau metastatic după
terapia pe bază de platină (RANGE):
un studiu randomizat,

422 CA: Jurnal de cancer pentru clinici

CA CANCER J CLIN 2020; 70: 404-423

studiu dublu-orb, faza 3. Lancet. 167. Yasuda S, Sho M, Yamato I și colab. nivolumab (CaboNivo) și CaboNivo
2017; 390: 2266-2277. Blocarea simultană a morții plus ipilimumab (CaboNivoIpi) la
166. Dirkx AE, oude Egbrink MG, programate 1 și a receptorului pacienți (pts) cu carcinom urotelial
Castermans K, și colab. factorului de creștere endotelial metastatic refractar chimioterapic
Terapia anti-angiogeneză poate vascular 2 (VEGFR 2) induce efect (mUC) fie naiv (n), fie refractar
depăși anergia celulelor endoteliale antitumoral sinergic in vivo. Clin (r) la inhibitorul punctului de
și poate promova interacțiunile Exp Immunol. 2013; 172: 500-506. control (IPC) [rezumat]. J Clin Oncol.
leucocite-endoteliu și infiltrarea în 168. Nadal R, Mortazavi A, Stein MN și 2018; 36 (15 supl.): 4528.
tumori. FASEB J. 2006; 20: 621-630. colab. Eficacitatea clinică a
cabozantinib plus
VOLUM 70 | NUMĂRUL 5 | SEPTEMBRIE / OCTOMBRIE 2020 423