Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Derivatii Unucelucari
Derivatii Unucelucari
Facultatea de Farmacie
Catedra de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Aprobat
la şedinţa Catedrei de Chimie farmaceutică şi toxicologică
Proces-verbal № _8_ din 29.01.2021_
Şef de catedră, dr. hab. şt. farm., profesor universitar
___________________ V.Valica
Autori:
Vladimir VALICA, profesor universitar
Tatiana TREAPIȚÎNA, conferențiar universitar
Tatiana ȘTEFANEȚ, asistent universitar
CHIŞINĂU, 2021
INTRODUCERE
2 6
2 6 N
2 N 6
N
N 1
1 1
Pirimidina este un fragment de bază a unor substanţe biologic active, vital necesare, ca de
exemplu: nucleotidele, vitamina B1. La derivaţii pirimidinei se referă şi alte preparate de sinteză,
cum ar fi derivaţii acidului barbituric.
MATERIAL INFORMATIV
Majoritatea substanţelor medicamentoase de sinteză, derivaţi ai pirimidinei, se pot
clasifica în următoarele grupe:
1. Derivaţi ai pirimidin-2,4,6-trionei, sau acidului barbituric.
2. Derivaţi ai pirimidin-2,4-dionei, sau uracilului.
3. Derivaţi ai 4-aminopirimidin-2-onei, sau citozinei.
4. Derivaţi ai pirimidin-4,6-dionei.
2
I. Derivaţi ai pirimidin-2,4,6-trionei (barbiturice)
După acţiunea farmacologică, barbituricele se clasifică în: hipnotice (barbital, barbital-
sodic, fenobarbital); anticonvulsante (fenobarbital); preparate pentru narcoză (tiopental sodic)
(tabelul 1).
Acidul barbituric reprezintă ureidul ciclic a acidului malonic. Metoda de obținere este
bazată pe condensarea ureiei cu esterul dietilic a acidului malonic:
O H O
C2H5 - O - C N
NH2 C2H5ONa 3 4
O C + CH2 O 2 5 CH2
1
NH2 C2H5 - O - C C2H5OH N
6
H O
O
acid barbituric
(1H,3H,5H)-pirimidin-2,4,6-trionă
H O H OH
N N
3 4 H 3 4
O 2 5 O 2 5
1
1
H 6 H
N
6 N
H H O
O
- -
+ OH OH
H exces
O - OH
OH N
N H 3 4
3 4
HO 2 5
HO 2
1
5 1
6
6 H + N
N H OH
H O
lactimică
În cazul derivaților acidului barbituric 5,5-bisubstituiţi, are loc doar tautomeria lactim-
lactamică. Derivații acidului barbituric întrebuințați în medicină se împart în două grupe:
barbiturice (forma acidă sau lactamică) şi sărurile de sodiu ale barbituricelor (lactimică).
3
Tabelul 1. Substanţele medicamentoase derivaţi ai pirimidin-2,4,6-trionei
Tiopental sodic și carbonat de sodiu Substanţă uscată poroasă, de culoare gălbuie, sau
Thiopentalum natricum et natrii carbonas verde-gălbuie, cu miros specific. Higroscopică.
Thiopental sodium and sodium Soluţia apoasă prezintă mediu bazic. Uşor
carbonate O solubil în apă, practic insolubil în benzen şi eter.
N C2H5 + Na2 CO3
Мr 264,32
NaS Conține:
CH - CH2 - CH2 - CH3
N
H O CH
–tiopental: 84,0% - 87% raportat la substanța
3 uscată
amestec de sare de sodiu al acidului 5-etil-5-(1-metil – sodiu: 10,2% - 11,2% raportat la substanța
butil)-2-tiobarbituric cu carbonat de sodiu anhidru uscată.
4
Proprietăţile chimice și metodele de identificare
Reacţia de formare a sărurilor cu metale grele. Barbituricele, având proprietăţi NH-
acide, formează săruri cu metale grele (Co2+, Cu2+, Ag+):
O
N R1
Co O
R2
N
O
Reacţia comună de grup să consideră reacţia cu sărurile de cobalt (coloraţie albastră-
violetă), utilizată la identificarea tuturor barbituricelor. Substanțele se dizolvă în alcool (pentru a
preveni hidroliza sării) cu adăugarea clorurii de calciu-soluţie, ce conferă stabilitatea compușilor
obținuți. Pentru efectuarea reacției preparatele în forma lactamică (acidă) se transformă în forma
lactimică (sare), adăugând cantitatea echivalentă de hidroxid de sodiu 0,1 mol/l.
Cu nitratul de argint, barbituricele formează săruri insolubile de culoare albă. Reacţia se
petrece în două etape: I – formarea sării de argint monosubstituite, solubilă în exces de carbonat
de sodiu; II – obţinerea sării bisubstituite insolubilă în exces de reactiv:
O O
H
N Na2CO3 N R1 AgNO3
R1
O NaO
R2 R2
N N
H O H O
Ag O Ag O
N Na2CO3 N R1 AgNO3
R1
O NaO
R2 R2
N N
H H O
O
Ag O
N R1
O
R2
N
Ag O
5
Formarea formei acide a barbituricelor din sărurile de sodiu. La interacţiunea
sărurilor de sodiu a barbituricelor – soluţii apoase, cu acizii minerali sau chiar cu oxidul de
carbon (IV) din aer, are loc formarea precipitatului formei acide, insolubil în apă. Forma acidă
formată se poate identifica după punctul de topire.
Descompunerea hidrolitică. La topirea barbituricelor cu bază cristalină are loc
descompunerea hidrolitică moleculară:
H O
N R1 5 NaOH R1
O Na2CO3 + 2 NH3 + CH - C - ONa
R2 o R2
N t O
H O
R1 R1
CH - C - ONa + HCl CH - C - OH + NaCl
R2 R2
O O
Reacţia de condensare. Fenobarbitalul cu formaldehida formează produşi de culoare
roz, iar barbitalul – galbenă. Barbitalul cu p-dimetilaminobenzaldehida formează coloraţie
galbenă:
O O O O
R1 H H R1 H2SO4 conc. R1 R1
O N N
N N C
R2 + + R2 R2 R2
C - H2O
N N N H H N
O O O O O O O O
H H H H H H
Reacţii specifice
Sunt condiţionate de particularităţile structurii chimice a substanţelor medicamentoase
din grupa studiată, în special, de prezenţa substituenţilor în poziţiile 1 şi 5.
Fenobarbitalul conține în poziţia 5 radical fenilic ce permite efectuarea unui șir de
reacţii, ca de exemplu, de nitrare cu reducerea ulterioară a nitro-grupei, diazotării şi azocuplării.
O H O
H O H
NaNO3 crist. N C2H5 [H] N C2H5
N C2H5 NH2 NaNO2
O NO2 O
O
H2SO4 conc. N N HCl
N H H
H O O
O
O HO H O
H
N C2H5 + N C2H5
N N O N N
O
. Cl - NaO
N NaOH N
H H O
O
6
Metode de determinare cantitativă
Determinarea cantitativă a substanţelor medicamentoase în forma lactamică (acidă), se
efectuează după metoda titrării acido-bazice în mediu de solvent protofil – dimetilformamidă
(DMFA) sau amestecului lui cu benzen.
În calitate de titrant se utilizează metoxid de sodiu (litiu) 0,1 M, sau hidroxid de sodiu în
amestec de metanol şi benzen; indicator – albastru de timol:
H H
O O
N R1 N +
CH3 R1 CH3
O + H-C-N O + H-C-N
R2 CH3 R CH3
N N - 2
O O O O H
H H
O
NaOH N CH3
R1
O + H-C-N + H2O
benzen- R2 CH3
metanol N
ONa O
N
N
O N
HO N
H
citozina (4-amino-2-hidroxipirimidină)
8
O O
HN Br
HN
+ Br2 + HBr
N CH3 N CH3
O H O H
metiluracil
Reacţia dată, se poate de utilizat, atât pentru identificare, cât şi pentru determinarea
cantitativă a metiluracilului şi a altor preparate din grupa uracilului.
Reacţia de formare a azocolorantului de asemenea se referă la reacţiile SE .
+
O N N O
HN N N R
+ . Cl - HN
N CH3 N CH3
O H O
R H
Determinarea cantitativă
Metodele comune de determinare cantitativă a preparatelor uracilului sunt:
titrarea acido-bazică în mediu anhidru;
titrarea acido-bazică de substituție;
bromatometria;
metode fizico-chimice (spectrofotometria, fotocolorimetria, HPLC etc.).
Lucrarea practică
Sarcina 1. De efectuat aprecierea comparativă a calităţii substanţelor
medicamentoase după indicii: „Descriere” şi „Solubilitate”.
Adnotare: solvenţii se aleg corespunzător DAN.
9
Tehnica de lucru:
1. Cu nitrat de cobalt-soluţie:
Pentru formele acide: 0,05 g preparat se dizolvă în 2 ml alcool, se adaugă o picătură
clorură de calciu, 2 picături nitrat de cobalt şi 2 picături hidroxid de sodiu; apare o coloraţie
albastră-violetă.
Pentru sărurile de sodiu: 0,1 g preparat se dizolvă în 2 ml apă, se adaugă 1-2 picături acid
clorhidric diluat, 3 ml eter şi se agită timp de 2-3 min. Stratul de eter se separă şi se evaporă până
la sec. Precipitatul se dizolvă în 2 ml alcool. Ulterior, reacția se efectuează după metoda pentru
formele acide descrisă mai sus.
2. Cu sulfat de cupru-soluţie:
Pentru formele acide: 0,1 g preparat se agită cu 1 ml hidroxid de sodiu 1% timp de 1-2
min, se adaugă 2 picături sulfat de cupru şi 4 picături amestec de carbonat şi hidrogenocarbonat
de potasiu; se formează compuşi complecşi, ce diferă după culoare.
Pentru sărurile de sodiu a barbituricelor reacţia se efectuează după metoda indicată mai
sus, fără adăugarea hidroxidului de sodiu.
3.Cu nitrat de argint-soluţie:
Pentru formele acide: 0,1 g preparat se agită cu 1ml carbonat de sodiu 10% timp de 1-2
min, se adaugă 2-3 picături nitrat de argint 2%, apare opalescenţă albă, solubilă la agitare. La
adăugarea excesului soluţiei nitrat de argint (circa 1ml) se formează un precipitat de culoare albă.
Pentru sărurile de sodiu reacţia se efectuează după metoda indicată mai sus, fără
adăugarea carbonatului de sodiu.
10
1.2.B. Metoda de titrare anhidră (DAN). 0,15 g barbital se dizolvă în 10 ml amestec,
format din dimetilformamidă şi benzen (1:3), prealabil neutralizat după albastru de timol în
dimetilformamidă şi se titrează din semimicrobiuretă cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l în amestec
de alcool metilic şi benzen până la colorație albastră.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 mol/l corespunde la 0,01842 g C8H12N2O3.
2. Barbital sodic
2.1. Identificare:
2.1.A. Reacţia de obţinere a formelor acide. 0,3 g barbital sodic se dizolvă în 5 ml apă, se
adaugă 1ml acid clorhidric diluat, se amestecă şi se lasă în repaos pentru 3-5min. Precipitatul
format se filtrează, se spală cu apă şi se usucă la 100 ºC - 105 ºC până la masa constantă.
Temperatura de topire a acidului dietilbarbituric este de 189 ºC - 192 ºC.
2.1.B. Reacţia pentru identificarea ionului de sodiu. Sarea de sodiu, introdusă în flacăra
incoloră, o colorează în galben.
2.2. Dozare:
2.2.A. Metoda acidimetrică. 0,5 g barbital sodic se dizolvă în 30 ml apă proaspăt fiartă şi
răcită, se adaugă metiloranj-soluție şi se titrează cu acid clorhidric 0,1 mol/l până la colorație
roz.
1 ml acid clorhidric 0,1 mol/l corespunde la 0,02063 g C 8H11N2NaO3. La prezenţa în
preparat a bazei libere din conţinutul procentual găsit, se scade conţinutul procentual de bază
liberă, înmulţit cu coeficientul 5,15.
Baza liberă. La 40 ml alcool se adaugă 10 picături timolftaleină-soluţie şi se adaugă
hidroxid de sodiu 0,05 mol/l până la colorație albastră stabilă. Soluţia se împarte în două părţi
egale şi se toarnă în două eprubete identice cu dop rodat. În una din ele se introduce 0,5 g
barbital sodic, se agită şi se centrifughează. Se decantează centrifugatul în altă eprubetă identică
şi se titrează din semimicrobiuretă cu acid clorhidric 0,05 mol/l până la colorația identică cu
proba-martor.
1 ml acid clorhidric 0,05 mol/l corespunde la 0,002 g hidroxid de sodiu, care în preparat
trebuie să fie cel mult 0,25%.
2.2.B. Metoda acidimetrică (FR X).0,3 g barbital sodic se dizolvă în 20 ml metanol, se
adaugă albastru de timol-soluție și se titrează cu acid percloric 0,1 mol/l în dioxan până la
colorație roz.
1 ml acid percloric 0,1 mol/l în dioxan corespunde la 0,02062 g C8H11N2NaO3.
3. Fenobarbital
3.1. Identificare:
3.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). Se determină punctul de topire
al fenobarbitalului. Apoi, se amestecă părți egale ale substanței de examinat (fenobarbital) și
fenobarbital CRS și se determină punctul de topire al amestecului. Diferența dintre punctele de
topire (care sunt aproximativ 176 °C) este cel mult de 2 °C.
3.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
3.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
3.1.D. Reacția pentru barbiturați nesubstituiți (Ph. Eur. 8.0). Substanța dă reacție
pozitivă pentru barbiturați nesubstituiți; la interacțiunea cu nitrat de cobalt și clorură de calciu se
obține colorație albastră-violetă și se formează precipitat (vezi sarcina 3).
3.1.E. Reacţia pentru identificarea radicalului fenil. La 0,1 g fenobarbital se adaugă 1
ml acid sulfuric concentrat, 0,3-0,5 g nitrat de sodiu şi se încălzeşte în baia de apă timp de
10min., apare o coloraţie galbenă (nitrofenobarbital). După răcirea soluţiei se adaugă 10 ml apă
şi 0,05 g pulbere de zinc. Peste 10-15 min soluţia se filtrează, la filtrat se adaugă 2-3 picături
nitrit de sodiu 2%; soluţia obţinută se adaugă picătură cu picătură în soluţia bazică de β-naftol
până la formarea colorației roşu-vişiniu (azocolorant).
3.2. Controlul purității. Se determină (Ph. Eur. 8.0): aspectul soluției; aciditate;
11
substanțe înrudite (HPLC); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
3.3. Dozare:
3.3.A. Metoda acido-bazică în mediu apos-organic (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,200 g
fenobarbital în 40 ml etanol (96%), se adaugă 20 ml apă și se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1
M. Punctul de echivalenţă se determină potenţiometric.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M corespunde la 23,22 mg C12H12N2O3.
3.3.B. Metoda acido-bazică în mediu anhidru. 0,3 g fenobarbital se dizolvă în 10 ml
dimetilformamidă, în prealabil neutralizată după albastru de timol în dimetilformamidă, şi se
titrează în prezența aceluiaşi indicator din semimicrobiuretă, cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l în
amestec de alcool metilic şi benzen până la colorație albastră.
1 ml 0,1 mol/l de soluţie hidroxid de sodiu corespunde 0,0232 g C 12H12N2O3, care în
preparat trebuie să fie cel puţin de 99,0% şi cel mult de 101,0%.
3.3.C. Metoda alcalimetrică. 0,25 g fenobarbital se dizolvă în 15 ml alcool în prealabil
neutralizat după timolftaleină, şi se titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 mol/l până la colorație
albastră.
1 ml 0,1 mol/l hidroxid de sodiu corespunde la 0,02322 g C12H12N2O3.
5. Amobarbital
5.1. Identificare:
5.1.A. Determinarea punctului de topire (Ph. Eur. 8.0). Se determină punctul de topire
al amobarbitalului. Apoi, se amestecă părți egale ale substanței de examinat (amobarbital) și
amobarbital CRS și se determină punctul de topire al amestecului. Diferența dintre punctele de
12
topire (care sunt aproximativ 157 °C) este cel mult 2 °C.
5.1.B. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Eur. 8.0).
5.1.C. Cromatografia pe strat subțire (Ph. Eur. 8.0).
5.1.D. Reacția pentru barbiturați nesubstituiți (Ph. Eur. 8.0). Substanța dă reacție
pozitivă pentru barbiturați nesubstituiți; la interacțiunea cu nitrat de cobalt și clorură de calciu se
obține colorație albastru-violetă și se formează precipitat (vezi sarcina 3).
5.2. Controlul purității. Se determină (Ph. Eur. 8.0): aspectul soluției; aciditate și
alcalinitate; substanțe înrudite (CSS); pierdere prin uscare; reziduu prin calcinare.
5.3. Dozare:
5.3.A. Metoda acido-bazică de substituție (Ph. Eur. 8.0). Se dizolvă 0,100 g amobarbital
în 5 ml piridină. Se adaugă 0,5 ml timolftaleină-soluție și 10 ml nitrat de argint în piridină. Se
titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M în etanol până la colorație albastră.
În paralel, se efectuează determinarea cu o probă-martor.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M în etanol corespunde la 11,31 mg de C11H18N2O3.
6. Metiluracil
6.1. Identificare:
6.1.A. Spectrul IR trebuie să corespundă cu spectrul probei standard (Ph. Belarusă,
2009).
6.1.B. Spectrofotometria în UV-VIS (Ph. Belarusă, 2009). Se dizolvă 1 mg metiluracil
în apă, se diluează cu același solvent la 100 ml, într-un balon cotat. Soluția obținută în regiunea
220-300 nm prezintă un maxim la 260 nm și un minim la 231 nm.
6.1.C. Reacţia pentru identificarea legăturii duble. La 5 ml soluţie metiluracil în apă
(1:100) se adaugă, picătură cu picătură apă de brom. Se observă decolorarea reactivului.
6.2. Dozare:
6.2.A. Metoda acido-bazică în mediu anhidru (Ph. Belarusă, 2009). 0,150 g metiluracil
se dizolvă în 25 ml dimetilformamidă, prealabil neutralizat la albastru de timol în
dimetilformamidă 10 g/l, se adaugă 0,15 ml albastru de timol în dimetilformamidă 10 g/l și se
titrează cu hidroxid de sodiu 0,1 M în amestec de metanol și benzen până la colorație albastră, ce
persistă cel puțin 30 secunde.
1 ml hidroxid de sodiu 0,1 M înamestec de metanol și benzen corespunde la 12,61 mg
C5H6N2O2.
13
Control de totalizare
1. Controlul cunoştinţelor teoretice conform întrebărilor pentru pregătire de sine stătătoare.
2. Controlul dărilor de seamă la lucrarea practică efectuată.
14
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active, dacă la
titrare s-au cheltuit 13,28 ml soluţie titrantă 0,1 M (K=1,01); masa probei 0,1973 g.
3.2. Prezentaţi chimismul reacţiilor de determinare cantitativă a amobarbitalului (М r
226.3) prin metoda de neutralizare de substituție.
Calculaţi masa molară a echivalentului, titrul, conţinutul substanţei active, dacă la
titrare s-au cheltuit 9,28 ml soluţie titrantă 0,1 M (K=0.99); masa probei 0,1007 g.
3.3. Scrieţi chimismul reacţiei de dozare a metiluracilului (Mr126,11) prin metoda acido-
bazică în mediu anhidru, argumentaţi alegerea solventului. Indicaţi metoda de
determinare a punctului de echivalenţă.
De calculat masa molară echivalentă a metiluracilului, titrul şi volumul teoretic a
hidroxidului de sodiu 0,1 M (K=1,01), care se va consuma la titrarea a 0,1463 g
preparat.
BIBLIOGRAFIE
1. Suport de curs.
2. Babilev F.V. Chimie farmaceutică, Chişinău: Universitas, 1994.- 675 р.
3. Farmacopeea Europeană. Ediţia 8.0,2013.
4. Farmacopeea Română. Ediţia X-a –Bucureşti: Editura medicală, 1993.-1315 p.
5. Matcovschi C., Safta V. Ghid farmacoterapeutic. – Ch.: “Vector V-N” SRL, 2010
“Tipografia centrală”,. – 1296 p.
6. Беликов В.Г. Фармацевтическая химия.- М.: МЕДпресс-информ, 2007. – 624 с.
7. Вартанян Р.С. Синтез основных лекарственных средств. – М.:МИА, 2004. – 844 с.
8. Фармацевтическая химия. Под ред. Арзамасцева А.П. – М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006.
– 640 с.
15