Anexa I

Lista denumirilor, forma farmaceutică, concentraţia medicamentului, calea

de administrare, titularii autorizaţiei de comercializare în statele membre

1
Statul membru Titularul autorizaţiei de Denumire inventată Concentraţie Forma farmaceutică Calea de
comercializare administrare
(din SEE)

Belgia Amdipharm Ltd Deseril 1mg Comprimate filmate Administrare orală

Temple Chambers
3 Burlington Road
Dublin 4
Ireland
Franţa Amdipharm Ltd DESERNIL 1,65mg Comprimate Administrare orală
Temple Chambers
3 Burlington Road
Dublin 4
Ireland
Ţările de Jos Amdipharm Ltd Deseril 1mg Comprimate Administrare orală
Temple Chambers
3 Burlington Road
Dublin 4
Ireland
Regatul Unit Alliance Pharmaceuticals Ltd Deseril comprimate 1mg Comprimate Administrare orală
Avonbridge House 1mg
2 Bath Road, Chippenham
Wiltshire, SN15 2BB
United Kingdom

2
 Anexa II

Concluzii ştiinţifice şi motivele modificării termenilor autorizaţiilor de

punere pe piaţă

3
Concluzii ştiinţifice

Rezumat general al evaluării ştiinţifice pentru medicamentele care conţin metisergidă (vezi
Anexa I)

Metisergida este un alcaloid de ergot care a fost descris pentru prima oară în cadrul practicii clinice în
anul 1959. Metisergida se leagă cu o afinitate variabilă de unii receptori serotoninergici (receptori
5-HT). Aceasta se leagă în special de receptorul 5-HT 2B şi este un antagonist al lui. Există o serie de
căi farmacologice prin care metisergida poate fi eficace în prevenirea migrenei, de exemplu unele date
susţin rolul antagonizării receptorului 5-HT 2B în profilaxia migrenei.

În prezent, metisergida este indicată pentru profilaxia migrenei, a cefaleei de tip cluster, precum şi
pentru tratamentul diareii cauzate de boli cu tumori carcinoide (formularea specifică a indicaţiei poate
varia de la un produs la altul).

Produsele care conţin metisergidă sunt autorizate în prezent în următoarele ţări din Uniunea Europeană
(UE): Belgia, Franţa, Ţările de Jos şi Regatul Unit.

În cadrul unei evaluări naţionale de farmacovigilenţă desfăşurate în Franţa în 2011, au fost raportate
cazuri grave de valvulopatie, de fibroză pulmonară, pleurală şi retroperitoneală asociate cu
medicamentele care conţin metisergidă. Pe baza acestor informaţii, Franţa a considerat că trebuie
evaluat raportul beneficiu-risc al medicamentelor care conţin metisergidă şi a declanşat o procedură de
sesizare în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE.

Eficacitate

CHMP a analizat totalitatea datelor disponibile privind siguranţa şi eficacitatea metisergidei.

Pentru indicaţia „profilaxia migrenei”, au fost prezentate datele obţinute din studii randomizate,
dublu-orb, controlate prin placebo 1,2,3,4. Rezultatele acestor studii sugerează eficacitatea metisergidei în
comparaţie cu placebo în profilaxia migrenei. În plus, au fost prezentate şi studii suplimentare care au
comparat metisergida cu placebo sau comparatori, unele dintre ele demonstrând, de asemenea,
eficacitatea metisergidei în comparaţie cu placebo în această indicaţie 5,6,7. CHMP a subliniat faptul că
aceste rezultate trebuie analizate cu precauţie, deoarece aceste studii sunt vechi şi nu au fost efectuate,
în general, prin aplicarea metodologiei actualizate din prezent 8.
De asemenea, CHMP a observat că metisergida este inclusă în cele mai recente recomandări pentru
tratamentele de prevenire a migrenei indicate de Federaţia Europeană a Societăţilor de Neurologie
(European Federation of Neurological Societies – EFNS; 2009 9) ca medicament care reprezintă a treia
opţiune de tratament pentru profilaxia migrenei, cu administrare numai pe termen scurt, precum şi în
cele mai recente recomandări din Franţa din 2013, ca Nivel B sau C (eficacitate probabilă) pentru
profilaxia migrenei 10.

1
Lance JW et al. An evaluation of methysergide in the prevention of migraine and other vascular headaches. Med J Aust
1963:814-818.
2
Pedersen E, Møller CE. Methysergide in migraine prophylaxis. Clin Pharmacol Ther 19667(4):520-526
3
Ryan RE. Double-blind crossover comparison of BC-105, methysergide, and placebo in the prophylaxis of migraine
headache. Headache 19688(3):118-126.
4
Shekelle RB, Ostfeld AM. Methysergide in the migraine syndrome. Clin Pharmacol Ther 19645:201-204
5
Curran DA, Lance JW. Clinical trial of methysergide and other preparations in the management of migraine. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1964; 27:463-9.
6
Southwell N, Williams J, Mackenzie I. Methysergide In The Prophylaxis Of Migraine. Lancet 1964 Jul 3;523-4.
7
Whewell J. Methysergide in prophylaxis of migraine: a clinical trial in general practice. Br Med J 1966; 2(5510):394-5.
8
Guideline on clinical investigation of medicinal products for the treatment of migraine. CPMP/EWP/788/01 Rev. 1 (2007)
9
Evers S, Afra J, Frese A et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine – revised report of an EFNS task force.
Eur J Neurol. 2009 Sep;16(9):968-81.
10
Lanteri-Minet M et al. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la migraine chez l’adulte et chez l’enfant. Rev
Neurol (Paris). 2013 Jan;169(1):14-29. doi: 10.1016/j.neurol.2012.07.022. Epub 2012 Dec 13.

4
Având în vedere totalitatea datelor disponibile, CHMP consideră că există unele dovezi de eficacitate
semnificativă a metisergidei din punct de vedere clinic în tratamentul profilactic al migrenei severe şi
debilitante.

În ceea ce priveşte indicaţia „cefalee de tip cluster”, solicitantul a făcut trimiteri la o analiză 11 care
sugera eficacitatea utilizării profilactice a metisergidei, în special pentru forma episodică a cefaleei de tip
cluster, şi la un studiu 12 în care 69 % din pacienţii cu cefalee de tip cluster au raportat rezultate bune
până la excelente. Două studii, unul observaţional şi unul prospectiv, au raportat dovezi 13 mai puţin
convingătoare, care au indicat că aproximativ 26 % din pacienţi au avut rezultate satisfăcătoare, bune
sau excelente. În cadrul unei evaluări 14 mai recente, metisergida şi verapamilul au fost menţionate ca
fiind medicamentele cele mai utile pentru tratamentul formei episodice a cefaleei de tip cluster.
CHMP a observat că dovezile din studiile clinice pentru eficacitatea metisergidei ca tratament profilactic
pentru cefaleea de tip cluster sunt mai puţin clare în comparaţie cu dovezile pentru profilaxia migrenei
şi că majoritatea studiilor prezintă o serie de limitări.
CHMP a observat în continuare că metisergida este inclusă ca a doua opţiune de tratament în cele mai
recente recomandări ale EFNS (2006) 15 cu privire la tratamentele de prevenire a cefaleei de tip cluster
16,17,18
şi este inclusă, de asemenea, în lista din ghidurile publicate recent care indică terapii preventive
pentru cefaleea de tip cluster. În plus, CHMP a observat că metisergida este recomandată de experţi ca
tratament de urgenţă, fiind rezervată pentru pacienţii la care alte tratamente nu au dat rezultate.

Nu au fost prezentate date care să susţină eficacitatea metisergidei în „tratamentul diareii cauzate de o
boală cu tumori carcinoide” şi, prin urmare, se consideră că eficacitatea în această indicaţie nu a fost
demonstrată. În această privinţă, CHMP a luat notă de faptul că unul dintre deţinătorii autorizaţiei de
punere pe piaţă a produselor pentru care este aprobată această indicaţie a informat CHMP cu privire la
intenţia sa de a retrage în mod voluntar indicaţia „diaree cauzată de sindromul carcinoid”.

CHMP a confirmat recomandările grupului ştiinţific consultativ (GSC) care a fost convocat în
septembrie 2013, în cadrul căruia experţii au discutat, pe baza experienţei lor clinice, dacă se poate
defini o populaţie pentru care există o necesitate terapeutică de administrare pe cale orală a
medicamentelor care conţin metisergidă atunci când tratamentul standard pentru aceste indicaţii nu a
fost eficace. Pe baza experienţei clinice a experţilor în tratamentul cefaleei, GSC a considerat că există
un procentaj mic din populaţia care suferă de migrenă şi de cefalee de tip cluster care pare să prezinte
beneficii în urma tratamentului cu metisergidă, atunci când tratamentele anterioare nu au dat rezultate.

CHMP a luat notă în continuare de intervenţiile părţilor terţe primite pe parcursul evaluării de la pacienţi
şi de la personalul medical, subliniind importanţa de a menţine acest produs disponibil pentru o
populaţie care, chiar dacă este mică, are puţine alternative terapeutice sau nu are nicio alternativă
terapeutică pentru o afecţiune debilitantă.

11
Kudrow L. Cluster Headache Mechanisms and management. 1 ed. Oxford: Oxford University Press; 1980.
12
Lovshin LL. Use of methysergide in the treatment of extracranial vascular headache. The Journal of Head and Face Pain
1963;3(3):107-11.
13
Krabbe A. Limited efficacy of methysergide in cluster headache. A clinical experience. Cephalalgia 1989;9 (SUPPL.
10):404-5.
14
Pradalier A, Baudesson G, Vincent D, Imberty-Campinos C. Treatment of the cluster headache. Rev Med Interne
2001;22(2):151-62.
15
May A, Leone M, Afra J et al. EFNS guidelines on the treatment of cluster headache and other trigeminal-autonomic
cephalalgias. Eur J Neurol. 2006 Oct;13(10):1066-77.
16
MacGregor EA, Steiner TJ, Davies PTG. Guidelines for All Healthcare Professionals in the Diagnosis and Management of
Migraine, Tension-Type, Cluster and Medication-Overuse Headache. British Association for the Study of Headache 2010(3rd
edition (1st revision)).
17
Sarchielli P. XI Congress of the International headache society. Expert Opin Pharmacother 2004;5(4):959-75.
18
Bendtsen L, Birk S, Kasch H et al. Reference programme: Diagnosis and treatment of headache disorders and facial pain.
Danish Headache Society. J Headache Pain 2012;13(Suppl 1):S1- S29.

5
Siguranţă

Pentru a evalua siguranţa metisergidei, CHMP a analizat datele din literatura de specialitate şi baza de
date de siguranţă, inclusiv rapoartele spontane şi din literatura de specialitate.

S-a demonstrat că ratele de incidenţă a fibrozei valvulare şi pulmonare la pacienţii trataţi cu

metisergidă au fost similare celor observate la populaţia generală 19,20,21,22. Cu toate acestea, aceste
rezultate trebuie abordate cu precauţie, deoarece metodele de detecţie a fibrozei utilizate în aceste
studii nu sunt suficient de sensibile, mai ales în ceea ce priveşte fibroza valvulară. Rata reală de
incidenţă ar putea fi subestimată şi riscul de fibroză este probabil mai mare. În ceea ce priveşte riscul
de fibroză retroperitoneală, există dovezi de risc crescut la pacienţii trataţi cu metisergidă (200 faţă de
1,3 per 100 000 pacienţi) 23,24.
Datele existente par să indice că dezvoltarea fibrozei nu are legătură cu vârsta pacienţilor. În plus,
evoluţia fibrozei pare să fie corelată cu durata tratamentului, deoarece majoritatea pacienţilor au
manifestat reacţii fibrotice în urma terapiei pe termen lung (de cel puţin un an). Au fost raportate însă
cazuri de reacţii fibrotice şi după o durată de tratament de până la şase luni, astfel că apariţia fibrozei
în urma unui tratament pe termen scurt nu poate fi exclusă. Majoritatea pacienţilor (92,4 %) care au
dezvoltat fibroză au primit zilnic doze de metisergidă administrate la limita recomandată în prezent
(≤ 6 mg/zi).
Ţinând cont de numărul de cazuri de fibroză raportate şi de cazurile probabil nedeclarate, riscul de
reacţii fibrotice asociate cu metisergida nu poate fi exclus. CHMP a menţionat că fibroza poate fi o
afecţiune care pune viaţa în pericol şi unele reacţii fibrotice retroperitoneale raportate sunt foarte grave
(fibroză ureterală, stent ureteral bilateral, nefrostomie bilaterală etc.).
CHMP a consemnat că baza mecanicistă a fibrozei pare să fie solidă şi corespunde cu asocierea
cunoscută dintre utilizarea metisergidei şi fibroză, care a fost raportată cu privire la boala valvulară
cardiacă începând cu mijlocul anilor ′60. Întrucât se crede că reacţiile fibrotice sunt asociate cu
activarea agonistă persistentă a receptorului 5-HT 2B , tratamentul de lungă durată cu metisergidă va
expune pacienţii la un risc potenţial de fibroză tisulară mediată prin intermediul metabolitului său
principal, metilergometrina. Prin urmare, potenţiala asociere cauzală dintre reacţiile fibrotice şi
metisergidă nu poate fi exclusă.
CHMP a analizat punctul de vedere al GSC, care a recomandat luarea unor măsuri în scopul reducerii la
minimum a riscului de reacţii fibrotice atunci când este prescrisă metisergida. Acestea au inclus durata
limitată de tratament, administrarea dozei optime de tratament, supravegherea de specialitate şi
prezentarea de informaţii pentru medicii care prescriu medicamentul şi pentru organizaţiile de pacienţi.
De asemenea, GSC a considerat că pacienţii trebuie monitorizaţi în momentul iniţial şi la intervale de
şase luni pe parcursul tratamentului [ecografie cardiacă, imagistică prin rezonanţă magnetică (IRM),
teste ale funcţiei pulmonare] pentru a putea identifica toate cazurile de fibroză înaintea apariţiei
reacţiilor grave şi potenţial ireversibile.

În general, CHMP a considerat că metisergida pare să prezinte beneficii la o populaţie restrânsă de

pacienţi din grupul de pacienţi cu migrenă şi cefalee de tip cluster. Cu toate acestea, având în vedere
riscul demonstrat de fibroză, trebuie aplicate măsuri adecvate de reducere la minimum a riscurilor.

19
Bana DS, MacNeal PS, LeCompte PM. Cardiac murmurs and endocardial fibrosis associated with methysergide therapy.
Am Heart J 1974;88(5):640-55.
20
Steffensen C, Maegbaek ML, Laurberg P, Andersen M, Kistorp CMN, Norrelund H, et al. Heart valve disease among
patients with hyperprolactinemia: A nationwide population-based cohort study. Journal of Clinical Endocrinology and
Metabolism 2012;97(5):1629-34.
21
Silberstein SD. Methysergide. Cephalalgia 1998;18(7):421-35.
22
Raghu G, Weycker D, Edelsberg J, Bradford WZ, Oster G. Incidence and prevalence of idiopathic pulmonary fibrosis. Am J
Respir Crit Care Med 2006;174(7):810-6.
23
Graham JR, Suby HI, LeCompte PR, Sadowsky NL. Fibrotic disorders associated with methysergide therapy for headache.
N Engl J Med 1966;274(7):359-68.
24
van Bommel EFH, Jansen I, Hendriksz TR, Aarnoudse ALHJ. Idiopathic retroperitoneal fibrosis: Prospective evaluation of
incidence and clinicoradiologic presentation. Medicine (GBR) 2009;88(4):193-201.

6
Indicaţia trebuie restrânsă la pacienţii cu handicap funcţional care nu răspund la alte tratamente. De
asemenea, CHMP a recomandat ca tratamentul cu metisergidă să fie iniţiat şi supravegheat de medici
specialişti cu experienţă în tratamentul migrenei şi al cefaleei de tip cluster. Atenţionările privind riscul
de fibroză trebuie incluse în informaţiile referitoare la produs, împreună cu măsurile de monitorizare a
pacienţilor în cazul dezvoltării fibrozei, iar acestea trebuie comunicate şi medicilor prescriptori şi
pacienţilor prin intermediul materialelor educaţionale.

Raport beneficiu-risc

În urma examinării tuturor datelor prezentate în scris de către deţinătorul autorizaţiei de punere pe
piaţă (DAPP), CHMP a concluzionat că raportul beneficiu-risc al metisergidei este favorabil pentru:

• tratamentul profilactic al migrenei severe greu tratabile (cu sau fără aură) la adulţi cu handicap
funcţional.
Metisergida se va utiliza numai în urma unui tratament cu alte clase standard de medicamente
care nu a dat rezultate, după o durată de tratament suficientă (cel puţin 4 luni) la doza maximă
tolerată. Cazurile grave de intoleranţă sau contraindicaţiile de administrare a unui medicament
utilizat într-un tratament de primă linie sunt considerate eşec terapeutic. Metisergida nu este
eficace în tratamentul atacurilor de migrenă care sunt deja instalate.
• tratamentul profilactic al cefaleei de tip cluster episodice şi cronice la adulţi.
Înainte de iniţierea tratamentului cu metisergidă, pacienţii trebuie să fi urmat o terapie
anterioară la care nu au răspuns, în care au utilizat cel puţin 2 clase de medicamente. Durata
minimă de tratament înainte de a concluziona asupra eşecului tratamentului este de 2 luni.

Aceste concluzii sunt valabile sub rezerva atenţionărilor convenite, a altor modificări ale informaţiilor
referitoare la produs şi a măsurilor suplimentare de reducere la minimum a riscurilor.

Referitor la indicaţia „tratamentul diareii cauzate de boli cu tumori carcinoide”, CHMP a concluzionat că
raportul beneficiu-risc este negativ deoarece există un risc de fibroză demonstrat în mod clar, însă nu
există dovezi ale beneficiului.

7
Motivele modificării termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă

Întrucât

• CHMP a analizat procedura iniţiată în temeiul articolului 31 din Directiva 2001/83/CE pentru
medicamentele care conţin metisergidă.

• Comitetul a analizat toate datele disponibile privind eficacitatea şi siguranţa medicamentelor care
conţin metisergidă, în special în ceea ce priveşte riscul de reacţii fibrotice.

• Pe baza datelor disponibile (în principal referitoare la fibroza retroperitoneală), Comitetul a

considerat că există probabil o legătură cauzală între metisergidă şi reacţiile fibrotice. Astfel de
reacţii adverse pot fi grave şi, în unele cazuri, ireversibile şi potenţial fatale.

• Comitetul a observat că nu există nicio dovadă de eficacitate a metisergidei în tratamentul diareii

cauzate de boli cu tumori carcinoide şi, prin urmare, riscul identificat este mai mare decât
potenţialul beneficiu pentru pacienţi în această indicaţie.

• Comitetul a considerat că există unele dovezi de eficacitate semnificativă din punct de vedere clinic
a metisergidei în tratamentul profilactic al migrenei severe, debilitante şi al cefaleei de tip cluster
pentru care alternativele terapeutice sunt limitate. În plus, pot fi instituite măsuri de reducere la
minimum a riscurilor pentru a minimaliza riscul de fibroză.

• Prin urmare, CHMP şi-a exprimat părerea potrivit căreia raportul beneficiu-risc al medicamentelor
care conţin metisergidă:

− este favorabil pentru tratamentul profilactic al migrenei severe greu tratabile (cu sau fără aură)
la adulţi cu handicap funcţional.
Metisergida se va utiliza numai în urma unui tratament cu alte clase standard de medicamente
care nu a dat rezultate, după o durată de tratament suficientă (cel puţin 4 luni) la doza maximă
tolerată. Cazurile grave de intoleranţă sau contraindicaţiile de administrare a unui medicament
utilizat într-un tratament de primă linie sunt considerate eşec terapeutic. Metisergida nu este
eficace în tratamentul atacurilor de migrenă care sunt deja instalate.
Această condiţie este aplicabilă în cazul în care sunt instituite măsurile recomandate de
reducere la minimum a riscurilor;

− este favorabil pentru tratamentul profilactic al cefaleei de tip cluster episodice şi cronice la
adulţi.
Înainte de iniţierea tratamentului cu metisergidă, pacienţii trebuie să fi urmat o terapie la care
nu au răspuns, în care au utilizat cel puţin 2 clase de medicamente. Durata minimă de
tratament înainte de a concluziona asupra eşecului tratamentului este de 2 luni.
Această condiţie este aplicabilă în cazul în care sunt instituite măsurile recomandate de
reducere la minimum a riscurilor;

− nu este favorabil pentru tratamentul diareii cauzate de boli cu tumori carcinoide.

Prin urmare, în conformitate cu articolul 116 din Directiva 2001/83/CE, CHMP recomandă modificarea
termenilor autorizaţiilor de punere pe piaţă pentru medicamentele care conţin metisergidă menţionate
în Anexa I.

8
 Anexa III

Modificări aduse părţilor relevante ale rezumatului caracteristicilor

produsului şi prospectului

Notă:

Acest rezumat al caracteristicilor produsului şi prospectului este rezultatul procedurii de sesizare.

Informaţiile referitoare la produs pot fi actualizate ulterior de către autorităţile competente din statul
membru, în cooperare cu statul membru de referinţă, de la caz la caz, în conformitate cu procedurile
stabilite în capitolul 4 din titlul III din Directiva 2001/83/CE.

Informaţiile existente referitoare la produs vor fi modificate (inserare, ştergere sau înlocuire a textului,
după caz) pentru a reflecta noul text convenit, astfel cum se arată mai jos.

9
I. Rezumatul caracteristicilor produsului

[…]

Secţiunea 4.1 Indicaţii terapeutice

[Textul acestei secţiuni trebuie să fie citit ca mai jos]

• Tratamentul profilactic al migrenei refractare severe (cu sau fără aură) cu handicap funcţional
la adulţi.

[Denumirea inventată] se va utiliza doar după tratamentul ineficient cu alte clase de medicamente
standard (a se vedea pct. 4.4) după o durată suficientă a tratamentului (cel puţin 4 luni) la doza
maximă tolerată. Intoleranţa gravă sau contraindicaţiile la un medicament de primă linie se consideră
o ineficienţă a tratamentului.
[Denumirea inventată] nu este eficientă pentru tratarea unui atac de migrenă care este deja prezent.

• Tratamentul profilactic al cefaleei episodice şi cronice „în ciorchine” la adulţi.

Pacienţii trebuie să fi încercat cel puţin 2 clase de medicamente fără succes înainte de a începe
tratamentul cu metisergidă (a se vedea pct. 4.4). Durata minimă de administrare a tratamentului
înainte de a declara ineficienţa acestuia este de 2 luni.

Punctul 4.2 Doze şi mod de administrare

[Aceast punct trebuie modificat pentru a reflecta următorul text]

Tratamentul cu metisergidă trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti, cu experienţă în

tratamentul migrenelor şi al cefaleelor „în ciorchine”. (a se vedea pct. 4.4 referitoare la necesitatea
respectării cerinţelor de monitorizare de către un specialist)

Tratamentul nu trebuie să înceapă până când pacientul nu a fost examinat pentru a depista orice
afecţiuni fibrotice preexistente. Odată ce tratamentul este început, pacientul trebuie examinat pentru a
depista o eventuală apariţie a fibrozei la intervale de 6 luni; această examinare trebuie sa includă o
reevaluare a beneficiilor: raportul risc/beneficiu la fiecare pacient în parte.

Doze

Adulţi

Profilaxia migrenei
Doza iniţială este de un comprimat (1-1,65 mg) pe zi, la masă. Doza poate fi mărită treptat într-o doză
zilnică divizată, până la obţinerea dozei optime. Doza maximă nu trebuie să depăşească 6 mg pe zi.
Durata de administrare continuă nu trebuie să depăşească şase luni. Între etapele de tratament,
trebuie să fie permis un interval în care nu se administrează tratamentul de cel puţin 4 săptămâni.

Cafaleea „în ciorchine”

Pentru cefaleea episodică „în ciorchine”, durata tratamentului trebuie adaptată în funcţie de durata
normală a episoadelor, care, în general, nu ar trebui să fie mai mare de 2 sau 3 luni. Doza maximă nu
trebuie să depăşească 6 mg pe zi.
Pentru cefaleea episodică „în ciorchine”, doza terapeutică ar fi în mod normal de 6 mg, dar uneori
poate fi necesară o doză mai mare. Durata de administrare continuă nu trebuie să depăşească şase
luni. Între etapele de tratament, trebuie să fie permis un interval în care nu se administrează
tratamentul de cel puţin 4 săptămâni.

Copii şi adolescenţi

[Denumirea inventată] nu trebuie să fie utilizat la copii şi adolescenţi.

10
[…]

Punctul 4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

[Aceast punct trebuie modificat pentru a reflecta următorul text]

Din cauza problemelor potenţiale grave legate de siguranţă (în special reacţiile fibrotice), metisergida
nu trebuie utilizată decât după ce un alt tratament s-a dovedit a fi ineficient.

- Pentru tratamentul profilactic al migrenei refractare severe, poate fi luată în considerare o

serie de alte clase de tratament (de exemplu, beta-blocante, anticonvulsive, blocante ale
canalelor de calciu sau antidepresive triciclice).

- Pentru tratamentul profilactic al cefaleei episodice şi cronice „în ciorchine”, ar trebui avute în
vedere mai întâi cel puţin alte două clase de tratament (de exemplu, verapamil, topiramat sau
litiu).

Pacienţii trebuie informaţi asupra riscului de fibroză asociat tratamentului cu metisergidă şi trebuie să
accepte necesitatea investigaţiilor periodice conform descrierii de mai jos.

Tratamentul trebuie oprit la pacienţii care nu au răspuns adecvat la tratament în primele 2-3 luni.

Înainte de a începe tratamentul cu metisergidă, trebuie efectuată o evaluare iniţială pentru a exclude
pacienţii cu fibroză preexistentă sau orice alte patologii care ar putea genera riscul de dezvoltare a
fibrozei.

Înainte de începerea tratamentului cu metisergidă şi ulterior, la intervale de 6 luni, trebuie efectuate

următoarele investigaţii: ecocardiografie, teste ale funcţiei pulmonare, RMN abdominal.

Pacienţii trebuie examinaţi în mod regulat pentru a identifica eventuale: edeme periferice, decolorarea
piciorului, degete hipocratice, puls slab/neregulat, tahicardie, murmur cardiac, murmur vascular,
presiune ridicată a venei jugulare, crepitaţii la bazele pulmonare, suflu pleural/pericardic,
formaţiuni/sensibilitate abdominală/laterală.

În timpul evaluării clinice a pacientului, trebuie să se acorde o atenţie deosebită următoarelor aspecte:
durere abdominală, musculară sau toracică, palpitaţii, dispnee, tuse uscată, greaţă, indispozitie,
oboseală, anorexie/pierderi în greutate, simptome ale tractului urinar, durere/răceală/amorţeală a
membrelor.

Dacă sunt prezente simptomele care sugerează o fibroză, tratamentul cu metisergidă trebuie întrerupt,
cu excepţia cazului în care este confirmată o etiologie alternativă.

Durata de administrare continuă nu trebuie să depăşească şase luni din cauza riscului de fibroză (a se
vedea pct. 4.8). Între etapele de tratament, trebuie să fie permis un interval în care nu se
administrează tratamentul de cel puţin 4 săptămâni. Necesitatea de a continua tratamentul ar trebui să
fie reevaluată şi momentul optim pentru reintroducerea acestuia discutat cu pacientul.

Se recomandă reducerea treptată a dozei în ultimele două-trei săptămâni de tratament, pentru a evita
fenomenul de rebound asupra durerilor de cap.

<[Denumirea inventată] conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la

galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest
medicament.>

<Sau>

11
<[Denumirea inventată] conţine lactoză şi sucroză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă
la galactoză sau fructoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de
sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze acest medicament.>
[…]

Punctul 4.8 Reacţii adverse

[Aceast punct trebuie modificată pentru a reflecta următorul text]

[…]

Tulburări ale sistemului nervos

Insomnie, somnolenţă, ameţeală, modificări psihologice minore de natură temporară (nervozitate,

nelinişte, depresie şi confuzie în cazuri rare).

Tulburări cardiace şi vasculare

S-au înregistrat cazuri izolate de infarct miocardic, mai ales în cazul pacienţilor care nu acordă atenţie
contraindicaţiilor privind afecţiunile coronariene sau utilizarea de medicamente vasoconstrictive.

Fibroza valvulară (a se vedea Tulburări generale).

Pot apărea edeme şi vasoconstricţia arterelor mici şi mari. În funcţie de amplasarea vasului de sânge
afectat, această complicaţie poate consta în durere precordială (angină) sau abdominală, senzaţii de
răcoare, amorteaţă şi durere în extremităţi, cu sau fără parestezie, puls redus sau absenţa acestuia, şi,
teoretic, hipertensiune arterială.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Fibroză pleuro-pulmonară (a se vedea pct. Tulburări generale), dispnee, pleurizie, efuziune pleurală.

Tulburări gastrointestinale

Pot apărea greaţă şi stări de vomă, dar aceste efecte nedorite sunt adesea mai puţin severe, dacă
[denumirea inventată] este luat la masă.

Fibroza retro-peritoneală (a se vedea pct. Tulburări generale).

Tulburări ale pielii

Reacţii ale pielii (de exemplu, erupţie cutanată tranzitorie, urticarie)

Tulburări generale

Au fost raportate reacţii fibrotice, mai ales ale pleurei şi retro-peritoneului, precum şi ale pericardului şi
ale valvelor cardiace. Aceste reacţii sunt potenţial grave şi ocazional pot pune viaţa în pericol. Poate
apărea fibroza retroperitoneală. Cu toate că, în unele cazuri, simptomele se pot îmbunătăţi după
încetarea tratamentului, reacţiile fibrotice pot însă persista.

Fibroza pleuro-pulmonară se manifestă prin dureri precordiale, dispnee, murmur pleural, crepitaţii la
bazele pulmonare sau efuziune pleurală, degete hipocratice, tuse uscată, anorexie şi scădere în
greutate.

Fibroza retroperitoneală poate provoca obstrucţia tractului urinar cu simptome cum sunt astenie
generală, dureri de spate, dureri lombare, disurie, oligurie, nivel ridicat de azot în sânge, greaţă,
anorexie şi insuficienţă vasculară, puls slab şi decolorarea pielii la membrele inferioare.

12
Fibroza valvulară poate cauza modificări ale funcţiei cardiace. Acest lucru poate fi observat prin
murmurul cardiac sau vascular, tahicardie, edeme periferice, presiune venoasă jugulară crescută sau
palpitaţii.

Administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat după stabilirea unuia dintre aceste simptome
sau semne.

[…]

Raportarea reacţiilor adverse suspecte

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru
permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul
sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de
raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

13
II. Prospect

[…]

1. Ce este [denumirea inventată] şi pentru ce se foloseşte

[Textul acestei secţiuni trebuie să fie citit ca mai jos]

[Denumirea inventată] aparţine unei clase de medicamente pentru tratarea migrenelor.

[Denumirea inventată] este administrat persoanelor cu migrene severe, cu sau fără aură, care le
afectează capacitatea de a duce o viaţă normală. Este administrat în mod regulat, ca o măsură
preventivă pentru a reduce frecvenţa apariţiei migrenelor. Cu toate acestea, medicamentul trebuie
administrat numai după ce alte tratamente standard s-au dovedit a fi ineficiente. Abia după 4 luni de
administrare fără succes a acestor tratamente standard la doza maximă, poate fi început tratamentul
cu [Denumirea inventată] .

[Denumirea inventată] nu trebuie să fie utilizat pentru a combate o durere de cap odată ce aceasta a
început.

[Denumirea inventată] este, de asemenea, administrat persoanelor care au durere de cap „în
ciorchine” periodic sau regulat. Este administrat în, mod regulat, ca o măsură preventivă pentru a
reduce frecvenţa apariţiei durerilor de cap. Cu toate acestea, trebuie administrat după ce au fost
încercate timp de cel puţin 2 luni cel puţin două tipuri de medicamente pentru tratarea acestui tip de
durere de cap şi acestea nu au reuşit să trateze corespunzător durerea de cap „în ciorchine”.
2. Ce trebuie să ştiţi înainte să luaţi [Denumirea inventată]

[…]

Atenţionări şi precauţii
[Aceast punct trebuie modificată pentru a reflecta următorul text]

Înainte să luaţi [Denumirea inventată] adresaţi-vă medicului dvs. dacă:

Observaţi amorţeală sau furnicături la degetele de la mâini şi picioare.

Medicul dvs. va efectua o serie de teste înainte de începerea tratamentului şi apoi la fiecare 6 luni,
pentru a se asigura că nu aveţi sau nu veţi dezvolta fibroză (acumulări în organele corpului). Testele
vor include o ecocardiografie, teste ale funcţiei pulmonare şi un RMN abdominal.

Dacă observaţi oricare dintre următoarele simptome, trebuie să informaţi imediat medicul: durere în
piept sau abdomen, intensificare a bătăilor inimii, dificultăţi în respiraţie, tuse uscată, greaţă,
slăbiciune generală, oboseală, pierdere a apetitului alimentar/scădere în greutate, simptome ale
tractului urinar, durere/răceala/amorţeala a membrelor. Medicul dvs. va evalua situaţia şi va decide
dacă trebuie să oprească administrarea medicamentului.

Tratamentul trebuie oprit la pacienţii care nu au răspuns adecvat la tratament în primele 2-3 luni.

Este interzisă administrarea de metisergidă în mod continuu (fără o întrerupere) pentru mai mult de
şase luni. Dacă este cazul, discutaţi cu medicul dvs. Între etapele de tratament, trebuie să fie permis
un interval– în care nu se administrează tratamentul de cel puţin 4 săptămâni. Se recomandă
reducerea treptată a dozei în ultimele două-trei săptămâni de tratament, pentru a evita reapariţia
durerilor de cap cu intensitate mai mare.

<Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau
malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze [Denumirea inventată].>

14
<Sau>

<Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză sau fructoză, deficit de lactază (Lapp)
sau malabsorbţie la glucoză-galactoză sau deficit de sucrază-izomaltază nu trebuie să utilizeze
[Denumirea inventată].>

[…]
3. Cum să luaţi [Denumirea inventată]

[Aceast punct trebuie modificată pentru a reflecta următorul text]

Se recomandă începerea şi monitorizarea administrării medicamentului doar de către un medic

specializat în tratamentul migrenelor şi durerilor de cap „în ciorchine” (neurolog).

Luaţi întotdeauna acest medicament exact aşa cum v-a spus medicul. Discutaţi cu medicul
dumneavoastră sau cu farmacistul dacă nu sunteţi sigur..

Pentru început, luaţi un comprimat pe zi.

Ulterior, se va mări doza treptat, în funcţie de indicaţiile medicului.

Migrenă
Durata tratamentului nu trebuie să depăşească 6 luni.

Durere de cap „în ciorchine”

Pentru episoadele de durere de cap „în ciorchine”, durata tratamentului trebuie adaptată în funcţie de
durata normală a episoadelor, care, în mod normal, nu ar trebui să fie mai mare de 2 sau 3 luni.
Pentru durerea de cap „în ciorchine” cronică, durata tratamentului nu trebuie să depăşească 6 luni.

Între două tratamente, trebuie să existe un interval de 3-4 săptămâni în care să verificaţi dacă
administrarea [Denumirea inventată] mai este sau nu necesară. Întreruperea tratamentului trebuie să
aibă loc treptat (în 2 sau 3 săptămâni).

O încetare bruscă a tratamentul este necesară în cazul unei reacţii fibrotice.

Este interzisă administrarea [Denumirea inventată] la copii.

Calea şi modul de administrare

Comprimatele vor fi luate în timpul unei mese, cu o cantitate de lichid.

[…]

4. Reacţii adverse posibile

[Această secţiune trebuie să fie modificată pentru a reflecta următorul text]

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacţii adverse, cu toate că nu apar la toate
persoanele.

Tulburări ale sistemului nervos

Insomnie, somnolenţă, ameţeală, modificări minore ale dispoziţiei (nervozitate, nelinişte, depresie şi
confuzie în cazuri rare).

Tulburări cardiace şi vasculare

Au fost înregistrate cazuri izolate de infarct miocardic, mai ales în cazul pacienţilor care nu acordă
atenţie contraindicaţiilor privind afecţiunile coronariene sau utilizarea de medicamente
vasoconstrictive.

Fibroza valvulară (a se vedea punctul Tulburări generale).

15
Pot apărea edeme şi vasoconstricţia arterelor mici şi mari. În funcţie de amplasarea vasului de sânge
afectat, această complicaţie poate consta în durere în piept sau abdominală, senzaţii de răcoare,
amorţeală şi durere în extremităţi, cu sau fără parestezie, puls redus sau absenţa acestuia, şi, teoretic,
hipertensiune arterială.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Fibroză pleuro-pulmonară (a se vedea punctul Tulburări generale), dificultăţi de respiraţie, inflamarea
pleurei, prezenţă de lichid în pleură.

Tulburări gastrointestinale
Greaţă şi vomă, în special dacă [Denumirea inventată] nu este administrată in timpul meselor.
Fibroza retro-peritoneală (a se vedea secţiunea Tulburări generale).

Tulburări ale pielii

Reacţii ale pielii (de exemplu, erupţie trecătoare pe piele, urticarie).

Tulburări generale

Dacă [Denumirea inventată] este administrat în mod neîntrerupt pentru o perioadă lungă de timp, s-a
constatat apariţia fibrozei (acumulări de ţesut în organele corpului) la nivelul pleurei (membrana care
acoperă plămânii), al peritoneului (membrana care acoperă cavitatea abdominală, precum şi organele
abdominale) şi al valvelor cardiace.

Simptomele fibrotice ale pleurei sunt: durere toracică şi dificultăţi de respiraţie, tuse uscată şi pierderi
în greutate.

Fibroza retroperitoneală poate provoca o serie de simptome, cum sunt: disconfortul general, durerile de
spate, de talie sau coaste, durere în timpul urinării, producţie de urină redusă, pierderea apetitului şi
decolorarea pielii la picioare.

Fibroza valvei cardiace poate determina creşterea frecvenţei cardiace, umflarea mâinilor şi picioarelor şi
poate fi depistată printr-un examen clinic.

Administrarea medicamentului trebuie întreruptă imediat după stabilirea unuia dintre aceste simptome
sau semne.

[…]

Raportarea efectelor secundare

Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă<medicului

dumneavoastră><sau><,><farmacistului><sau asistentei medicale>. Acestea includ orice reacţii
adverse nemenţionate în acest prospect.De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin
intermediul sistemului naţional de raportare,aşa cum este menţionat înAnexa V*. Raportând reacţiile
adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

16