Riscul pe parcursul vieții de a dezvolta parkinsonism de la naștere a fost de 4,4% pentru bărbați și 3,7%

pentru femei (raport = 1,2). Riscul corespunzător de a dezvolta PD a fost de 2,0% pentru bărbați și 1,3%
pentru femei (raport = 1,5).

Concentrația DA determină cantitatea relativă de activitate inhibitoare în PFC.

Panoul din stânga sus ilustrează un microcircuit cortical în condiții de DA scăzut
(starea 2), în timpul căruia eliberarea prelungită moderată de DA, cum ar fi în
timpul unei sarcini de memorie de lucru, produce o situație în care receptorii
extrasinaptici D1 primesc activare preferențială. Panoul din stânga jos mărește
regiunea de la panoul superior pentru a arăta calea de semnalizare ipotetică în aval
de receptorul D1. Activarea D1 crește atât nivelurile AMPc, cât și nivelurile PKA,
rezultând fosforilarea canalelor K + pentru a reduce conductanța și a determina
excitabilitatea crescută a interneuronilor și creșterea eliberării GABA pe celula
piramidal postsinaptică.

În schimb, influența DA prin receptorii D2 îndepărtează sistemul de robustețe.

Acest lucru se poate întâmpla cu activarea D1 foarte puternică care reduce curenții
NMDA sau cu activarea puternică a receptorului D2 care reduce curenții GABAA
(Fig. 1), curenții NMDA și excitabilitatea celulelor piramidale. Când activarea D2
reduce tonul GABAergic, modelele noastre arată că stările de activitate persistente
ridicate tind să „apară” spontan și sunt ușor de întrerupt. În această condiție,
rețelele prezintă o reglare mai puțin dependentă de stimul, deoarece multe
elemente sunt reprezentate aproape simultan, dar nici unul nu este reprezentat în
mod deosebit. Am denumit această stare dinamică a rețelei dominată de D2 „starea
1” . Starea 1 poate fi importantă în situații care necesită flexibilitate de răspuns,
timp în care multe opțiuni de acțiune trebuie păstrate în memorie și comparate.

Rezultatele prezente se bazează pe această teorie, arătând că aceste stări sunt

stabilite prin concentrații diferite de DA (Fig. 4). În consecință, în timpul unei
sarcini de memorie de lucru, nivelurile DA corticale ating concentrații nanomolare,
iar antagoniștii D1 (dar nu și D2) perturbă performanța în astfel de sarcini. Astfel,
activarea moderată a sistemului DA mezocortical permite tampoanelor de memorie
de lucru să păstreze informațiile în mod robust. Datele actuale sugerează, de
asemenea, că sunt necesare niveluri ridicate de DA corticale micromolare pentru
activarea D2 și scăderea curenților GABA pentru a stabili o dinamică de stare 1.
Aceste niveluri de DA extrasinaptică în PFC sunt rareori observate, chiar și cu o
stimulare puternică a exploziei; cu toate acestea, concentrațiile sinaptice de DA pot
fi mult mai mari decât concentrațiile măsurate extrasinaptic. Acest DA
intrasinaptic ridicat nu ar activa inițial receptorii D1 deoarece aceștia se găsesc în
principal extrasinaptic. Astfel, receptorii D2 localizați sinaptic pot răspunde mai
întâi la nivelurile de DA fazice ridicate evocate de un stimul deosebit de nou sau
stresant. Acest lucru ar crea o dinamică de stare 1 tranzitorie înainte ca DA să
difuzeze în spațiul extrasinaptic, activând receptorii D1 și restabilind o dinamică de
stare 2. Prin urmare, atenuarea inițială mediată de D2 a IPSC-urilor poate fi
tranzitorie și poate funcționa pentru resetarea rețelelor, astfel încât efectele de
îmbunătățire a robusteții activării receptorului D1 să fie inversate momentan,
permițând noilor informații acces facil la tampoanele de memorie de lucru și
stabilirea unei noi stări de obiective reprezentări.

Deși DA este un neurotransmițător important în creier, o parte substanțială a DA

generală din organism este produsă în afara creierului de către organele
mezenterice [29]. Ne vom concentra aici pe producția de DA în cadrul sistemului
nervos central (SNC). Calea clasică pentru biosinteza DA a fost deja postulată de
Blaschko în 1939 [30]. Biosinteza în două etape a DA are loc în citosolul
neuronilor CAergici și începe cu hidroxilarea L-tirozinei la inelul fenol de către
tirozin hidroxilază (TH) pentru a produce DOPA (Figurile 1, 2). Această oxidare
este puternic reglată și depinde de tetrahidrobiopterină (BH4) ca un cofactor care
este sintetizat din guanozin trifosfat (GTP) de GTP ciclohidrolază (GTPCH).
DOPA (L-3,4-dihidroxifenilalanina) este apoi decarboxilată în DA de aminoacid
aromatic decarboxilază (AADC, cunoscută și sub numele de L-3,4-
dihidroxifenilalanină decarboxilază).

Pe lângă această cale biosintetică clasică, sa demonstrat că există o cale mediată de

citocrom P450 la șobolan in vivo [31, 32]. În această cale decarboxilarea precede
hidroxilarea, astfel tirozina este decarboxilată în tiramină care poate fi apoi
hidroxilată de proteinele Cyp2D (Figurile 1, 2). Deși contribuția la sinteza totală a
DA pare să fie redusă, ar putea deveni importantă în condiții specifice [32].

O altă posibilitate pentru biosinteza DA este hidroxilarea tirozinei catalizată de

tirozinază și absorbția ulterioară a DOPA de către neuronii CAergici. Tirosinaza
este implicată în mod normal în biosinteza eumelaninelor periferice și a
feomelaninelor [33], dar pentru șoarecii TH-negativi aceasta este sursa majoră de
AC. Cu toate acestea, șoarecii albino-TH-negativi lipsiți de tirosinază par să aibă
încă o sursă de CA [34]. Nu este clar dacă acest DA rămas este produs prin calea
Cyp2D sau dacă mai trebuie descoperite alte mecanisme.

În neuronii CAergici, DA este ușor sechestrat în vezicule sinaptice prin transport

activ secundar prin intermediul transportorului de monoamină vezicular 2
(VMAT2) [35] (Figura 1). În interiorul acestor vezicule, DA predispus la oxidare
este stabilizat de pH-ul ușor acid de acolo [36]. Aceasta previne stresul oxidativ în
citosol [37]. Stresul oxidativ este minimizat în continuare prin asocierea enzimelor
biosintetice DA TH și AADC cu VMAT2 [38]. Sechestrarea veziculară prin
VMAT2 poate fi inhibată ireversibil de medicamentul reserpină. Amfetamina și
compușii similari inhibă direct VMAT2 și colapsează în continuare gradientul de
protoni necesar transportului DA [35, 39] (Figura 1).

Pentru a controla homeostazia DA, enzimele implicate în sinteza DA - TH,

GTPCH și AADC - joacă un rol important pentru a preveni stresul oxidativ
excesiv. În paragrafele următoare vom prezenta mecanismele de reglare subiacente
care controlează activitatea enzimatică a acestor proteine.
Microbiota intestinală umană metabolizează medicamentul Levodopa (l-dopa)
pentru boala Parkinson, reducând potențial disponibilitatea medicamentelor și
provocând efecte secundare. Cu toate acestea, organismele, genele și enzimele
responsabile de această activitate la pacienți și sensibilitatea lor la inhibarea de
către medicamentele vizate de gazdă sunt necunoscute. Aici, descriem o cale
interspecie pentru metabolismul l-dopa bacterian intestinal. Conversia l-dopa în
dopamină printr-o tirozină decarboxilază dependentă de fosfat piridoxal din
Enterococcus faecalis este urmată de transformarea dopaminei în m-tiramină
printr-o dehidroxilază dependentă de molibden din Eggerthella lenta Aceste
enzime prezic metabolismul medicamentelor în microbiotele intestinale umane
complexe. Deși un medicament care vizează aminoacizii aromatici decarboxilaza
gazdă nu previne decarboxilarea microbiană l-dopa intestinală, am identificat un
compus care inhibă această activitate la microbiotele pacientului Parkinson și
crește biodisponibilitatea l-dopa la șoareci.

Associa
Abunda
Effe tion
nce in Effect
ct with
of Referen
Taxon of Remarks
PD vs. smoki ces
coff higher
Control ng
ee urate
s
levels
Together with Firmicutes
Bacteroidetes constitute over 90% of [72]
distal gut microbiota.
Positively associated with
levels of the
neuroprotective gut
[35, 39,
   Prevotellaceae ↓ hormone Ghrelin.
73]
Increased abundance
reported in ankylosing
spondylitis.
Breakdown of
carbohydrates and
mucous. Abundance
correlates with fiber, fruit,
and vegetable [36–38,
consumption and is 40, 42–
inversely related 44, 54,
   Prevotella ? ↑? ↑
to Bacteroides abundance.  55, 60–
Prevotella copri has been 63, 69,
associated with 74]
rheumatoid arthritis. Low
abundance has been
associated with autism
and type I diabetes.
   Bacteroidacea
e
Abundance positively
associated with protein-
[40, 54,
and animal-fat-rich
   Bacteroides ? ↓ ↓ 55, 60–
“western” diet and
63]
inversely related
to Prevotella abundance.
Firmicutes ↓ Together with [72]
Bacteroidetes constitute
over 90% of distal gut
 Associa
Abunda
Effe tion
nce in Effect
ct with
of Referen
Taxon of Remarks
PD vs. smoki ces
coff higher
Control ng
ee urate
s
levels
microbiota.
Higher abundance was not
   Ruminococca
↑ PD specific in confounder [35]
ceae
adjusted analysis.
Obtain nutrients by
   Ruminococcu breaking down cellulose.
↓ [52]
s albus Ferments glucose and
xylose.
May perform several
beneficial roles including
immunomodulation,
interference with enteric
pathogens, and
maintenance of healthy
   Lactobacillace [35, 73,
↑ intestinal microflora.
ae 75, 76]
Inversely associated with
levels of the
neuroprotective gut
hormone Ghrelin.
Modulate activity of
enteric neurons.
   Clostridiaceae ↓ in confounder adjusted
↑ [35]
(IV) analysis
Around 100 species that
include common free-
   Clostridium ↓ [62]
living bacteria, as well as
important pathogens.
Proteobacteria ↑ [54, 55]
A large family of bacteria
that includes, along with
many harmless symbionts,
also familiar pathogens.
   Enterobacteria [35, 52,
↓ Abundance associated
ceae 77]
with PIGD symptoms in
PD patients. Increased
abundance reported in
autistic children.
   Escherichia ↓ Includes hundreds of [16, 62]
coli different strains that are
involved in food
 Associa
Abunda
Effe tion
nce in Effect
ct with
of Referen
Taxon of Remarks
PD vs. smoki ces
coff higher
Control ng
ee urate
s
levels
digestion, but some can
cause intestinal and extra-
intestinal infections.
Invade gut mucosa in PD.
Was negatively related to
   Bradyrhizobia
↑ constipation in PD [35]
ceae
microbiota study.
Actinobacteria ↓ [54, 55]
   Bifidobacteria
ceae
Ubiquitous,
endosymbiotic inhabitants
of the gastrointestinal
tract, vagina, and mouth.
Some strains are
considered important
probiotics. May exert
beneficial health effects
   Bifidobacteriu such as immune [61, 62,
↑
m modulation, inhibition of 64, 78]
pathogens, and
bioconversion of dietary
compounds into bioactive
molecules. Improve gut
mucosal barrier and lower
levels of
lipopolysaccharide in the
intestine.
Verrucomicrob
ia
Was positively related to
   Verrucomicro
↑ constipation in PD
biaceae
microbiota study.

Este demn de remarcat faptul că, spre deosebire de cafeină [87], urat [88,89,90] și
flavonoide [91], care par a fi asociate cu un risc mai scăzut de PD doar la bărbați,
dar nu și la femei, o relație inversă puternică între fumat și Riscul de PD a fost
observat în mod constant atât la bărbați, cât și la femei, din populație. Această
relație sugerează că nicotina sau alți compuși din tutun ar putea fi un agent
terapeutic excelent.

Studiile clinice și studiile de caz privind tratamentul cu nicotină au generat

rezultate mixte [62, 68, 92]. În plus față de unele beneficii observate în rapoartele
de caz [93, 94], studiile deschise dau rezultate în mare parte pozitive
[95,96,97,98,99,100,101], cu excepția unuia dintre cele opt studii deschise fără
efect [102] ]. Pentru acele studii dublu-orb controlate cu placebo, trei din cinci nu
au raportat niciun efect [103.104.105], în timp ce unul a prezentat rezultate
agravante [106] și unul a manifestat rezultate pozitive [107]. Aceste studii sunt
mici (<80 de cazuri de PD) și astfel de controverse pot sta în discrepanțe în etapele
clinice ale participanților la PD, administrarea de nicotină și doza și durata
tratamentului cu nicotină. În special, este prea târziu pentru a face intervenția până
la momentul diagnosticului clinic al PD, care se află în stadiul târziu al progresiei
bolii cu afectarea sistemului nervos ireversibil. Prin urmare, orice intervenție în
acest moment ar putea avea doar efecte limitate. În plus față de aceste studii, recent
trei studii clinice sunt în curs de desfășurare, din câte știm. Un studiu pilot deschis
a sugerat că nicotina transdermică poate îmbunătăți scorurile motorii și
degenerarea lentă a terminalelor neuronilor dopaminergici [100]. Studiul de
urmărire corespunzător cu 40 de pacienți cu PD (ClinicalTrials.gov ID
NCT00873392) este complet, dar rezultatele publicate nu sunt disponibile în
prezent. A fost finalizat un alt studiu cu 65 de pacienți cu PD în care s-a
administrat o capsulă orală de nicotină în locul unui plasture transdermic, dar până
în prezent nu au fost publicate date (NCT00957918). Al treilea studiu clinic este în
curs de desfășurare pentru a testa dacă nicotina transdermică poate încetini
progresia la PD timpuriu la 160 de pacienți cu PD.

Mai mult, unele studii clinice timpurii mici au raportat o toleranță slabă a nicotinei
transdermice. De exemplu, într-un studiu care a inclus 24 de pacienți PD
nefumători care au primit un tratament transdermic cu nicotină pe parcursul a 25 de
zile, 14 participanți au avut efecte secundare precum greață, vărsături și amețeli, iar
10 dintre ei s-au retras din studiu [108]. Aceste posibile efecte adverse evidențiază
importanța înțelegerii efectului potențial al dozei mici de nicotină obținută din alte
surse, cum ar fi alimentele solanacee comestibile.