Sclerodermia sistemica

= boala cronica sistemica caracterizata prin acumularea de tesut conjunctiv in piele si organe
(cord/plamân/rinichi/ tract gastro-intestinal) cu anomalii structurale si functionale progresive

Boala generalizata a tesutului conjunctiv caracterizata prin:

- infiltrare cu celule T
- lezarea microvascularizatiei
- îngrosarea si fibroza tegumentelor
- afectare cord/plamân/rinichi/tract gastro-intestinal

incidenta 4-12/106/an
sex ratio 1/3-4
debut: 30-50 ani

Patogenie
LT activat
- citotoxicitate endoteliu
- inductie Atc antiendoteliali
apoptoza celula endoteliala (CE)
disfunctie CE
ICAM, VCAM, MCP – inflamatie subendoteliala: 6bstructiv produc
vasoconstrictie (endotelina)
aderenta plachete-TGFβ -macrofage si fibroblaste productie de 6bstruct, fibronectina cu fibroza adventitiala si
perivasculara
elibereaza colagenaza IV (granzima) – leziune de membrana bazala

Anomalii vasculare:
defect vascular generalizat al microvascularizatiei
modificari 6bstructiv ale arterelor mici si mijlocii ce produc 6bstructive a > 75% din lumen (îndeosebi a. ulnara)
angiogeneza diminuata sau redusa

1
Defectul microvascularizatiei (circulatia capilara):
disfunctie de endoteliu cu raspuns amplu la stimuli vasoconstrictori si paradoxal la stimuli vasodilatatori

Markeri de lezare endoteliu:

- factorul VIII von Willebrandt
- sELAM1, sICAM1
- endotelina
- tPA (activatorul tisular al plasminogenului)

Modificari structurale ale arterelor

- depunere colagen cu hiperplazia intimei .obstructia a > 75% lumen
- fibroza adventicei
- mecanism principal al fenomenului Raynaud în sclerodermie
mecanisme secundare:
- vasospasmul
- hemoreologic (crioglobuline)
- activare trombocitara

Evaluarea anomaliilor vasculare:

- capilaroscopia
- markeri de lezare endoteliu
- diagnostic precoce

Tablou clinic
Debut:
- fenomene Raynaud
- edem dur ce nu lasa godeu

Modificarile tegumentare - etape de evolutie

edem -acumularea de polizaharide
induratie -depunere de colagen
atrofie

2
Modificarile tegumentare
modificarea amprentelor digitale
îngrosate, aderente la planurile profunde (scaderea pana la disparitie a pliului cutanat), reci (sunt prost
vascularizate), fara foliculi pilosi ± hiper-sau hipopigmentate
mâna “ în grifa” (in stadiile avansate, data de modificarile tegumentare: elasticitate disparuta, eroziuni “in
rosatura de soarece”, ulceratii la nivelul pulpei degetelor (din cauza ischemiei)

modificarea amprentelor digitale

scor cutanat/indice de flexie a degetelor/apertura bucala

masurarea grosimii tegumentului cu ultrasunete –CUTOMETER

facies “ în icoana bizantina”

Afectarea mutisistemica:

Afectarea musculo-scheletala
artralgii, redoare matinala
3
artropatie eroziva
rupturi tendoane, tendinite
miopatie proximala si distala
osteopenia
calcinoza subcutanata

Afectarea pulmonara
fibroza pulmonara - HRCT, LBA (lavaj bronho-alveolar), scintigrafie cu Ga67;
DLCO, PFR (probe functionale respiratorii – debite pastrate, volume scazute)
hipertensiune pulmonara - Rx, ecocardiografie, cateterism cord drept si artera
pulmonara
E principala cauza de deces în sclerodermie!!!

bronsiolita –PFR
pleurezie -Rx

Afectarea cardiaca
fibroza miocardica -anomalii EKG la 50% din bolnavi; risc de MS
cardiomiopatie restrictiva -ecocardiografic, biopsie endomiocardica
pericardita -ecocardiografic
Fenomenul Raynaud coronarian:
testul de provocare la rece
aparitia de modificari ischemice si aritmii -EKG, post-potentiale, signal-averaged EKG
scaderea FE, anomalii de motilitate -ecocardiografic, ventriculografia cu radionuclizi, scintigrafie cu thaliu

Afectarea renala
Factori favorizanti:
depletia brusca de volum intravascular
corticoterapia doze mari

4
anotimpul rece

IR acuta normotensiva
HTA maligna cu hiperreninemie + IRA
anemie hemolitica microangiopata
“criza” renala a sclerodermiei
Semne de avertizare:
cresterea valorilor TA
proteinurie > 750 mg/zi
clearance la creatinina < 60 ml/min.

Afectarea esofagiana
depunere de colagen cu scaderea peristalticii esofagiene
initial: disparitia undelor de contractie secundare si tertiare -bariu în strat subtire
Etape:
scaderea tonusului sfincterului esofagian inferior -esofagomanometrie
reflux gastro-esofagian -tranzit baritat în pozitie Trendelenburg
esofagita de reflux - endoscopie esofagiana
In evolutie:
esofag “în tub de sticla”, dilatat, aton
stricturi esofagiene cu dilatare supraiacenta

Alte tipuri de afectare

- sindrom sicca
- vasculita crioglobulinemica
- nevralgie de trigemen, pareza facial, sdr. de tunel carpian
- ateroscleroza accelerata

Paraclinic
- AAN
- anticentromer-
- antitopoizomeraza 1 (Scl70)-
5
 - antiribonucleoproteine
- fibrilarina (U3RNP)
- ARN polimeraza I, II si III
- anti RNA polimeraza III= risc de afectare renala

Sine scleroderma: afectare viscerala + anomalii vasculare + anomalii serologice

Sindromul over-lap
Boala nediferentiata de tesut conjunctiv:
fenomene Raynaud + anomalii serologice; 5%/an progreseaza catre sclerodermie

Forma difuza Forma limitata

fenomene Raynaud în proximitatea unui an fata de fenomenele Raynaud preced cu ani -zeci de ani
manifestarile cutanate manifestarile cutanate

complicatii viscerale frecvent, precoce complicatii viscerale rar, tardiv

IR oligurica, HTA maligna nevralgie de trigemen

afectare esofag + gastrointestinala afectare esofag

afectare miocardica teleangiectazii

fibroza pulmonara + HP secundara HP fara fibroza pulmonara

AAN Scl70 AAN anticentromer

capilaroscopie: scaderea nr. de capilare si dilatarea capilaroscopie: dilatare fara scaderea nr. de
celor restante capilare

Diagnosticul pozitiv
Criterii ACR
majore
modificari cutanate proximal de MCF si MTF
minore
sclerodactilia
cicatrici stellate (in “rosatura de soarece”)
raluri Velcro (din cauza fibrozei pulmonare, se aud ca atunci cand calci pe nisip)

6
Diagnostic pozitiv:
2 criterii minore
1 criteriu major

Diagnostic precoce:
markeri de lezare endoteliu
capilaroscopia
markeri de activare trombocitara: β tromboglobulina si factorul 4 plachetar

Tratament
Al bolii de baza:
D -penicilamina
colchicina

7
imunosupresoare
imunomodulare
Simptomatic

D - penicilamina (Cuprenyl sau Cupremine)

cross-legarea colagenului si imunomodulare
administrare precoce, înainte de aparitia visceralizarilor
doze mari (750 -1500 mg), perioade lungi (18 luni min.)
scade incidenta visceralizarilor
îmbunatateste afectarea cutanata

Colchicina
inhiba conversia procolagenului în colagen
stimuleaza colagenaza
efect pe afectarea tegumentara si pe calcinoza subcutanata
1 mg/zi, 5 zile/saptamâna, 6-12 luni

Imunosupresoare/imunomodulatoare
Ciclosporina - efect pe afectarea tegumentara; toxicitate renala
γ interferon recombinat- efect pe afectarea tegumentara; agravare fenomene Raynaud si risc de criza renala
ciclofosfamida, limfoplasmafereza

Corticoterapia în sclerodermie
NU influenteaza evolutia
30 mg/zi risc de complicatii vaso-ocluzive inclusiv IR normotensiva
Corticoterapia în sclerodermie – indicatii:
sindroame over-lap
alveolita
pentru ineficienta AINS în artralgii, mialgii, serozita
în asociere cu imunosupresoarele
8
Tratamentul simptomatic
Afectarea cutanata
vitamina E, creme hidratante, igiena leziunilor
DMSO
iradiere extracorporeala cu UVA

Fenomenele Raynaud

9
Fibroza pulmonara
în stadiul de alveolita (aspect “în sticla mata al HRCT si LBA pozitiv)
corticoterapie doza mica
+
ciclofosfamida 100 -150 mg/zi

Hipertensiunea pulmonara - clasic

oxigen
+
calciu blocante po doze mari
+
anticoagulante

Tratamentul modern
oxigen
+
anticoagulante
+
PGI2 PEV (Iloproet, epoprostanol) sau analogii, NO inh., antagonistii endotelinei -bosentan po
Transplantul pulmonar

Esofagita de reflux
masuri protective
+
antisecretoare (blocante H2/pompa de protoni)
+
antiacide (sucralfat)
+
cresterea tonusului sfincterului esofagian inferior (cisapride, domperidone, metoclopramide)
Strictura esofagiana: dilatare mecanica/esofagoplastie
10
Afectarea intestinala
restrictie lactoza
+
Prokinetice (cisapride, domperidone, octreotide, metoclopramide)
+
antibiotice cu spectru larg

Afectarea renala
diagnostic prompt
+
tratament PRECOCE al cresterii TA (IEC, minoxidil, α metildopa)
dializa peritoneala

Serozita, artralgii, mialgii

AINS
corticoterapie pentru lipsa raspuns
Aritmii
!!!! la riscul profibrotic al amiodaronei

11
Prognostic
Prognostic grav:
forma difuza
afroamericani
cresterea rapida a scorului cutanat/extinderea rapida a leziunilor tegumentare
debut tardive
sex masculine
afectarea cardiaca, renala, pulmonara

Miopatii inflamatorii

Clasificare
•Polimiozita
•Dermatomiozita
•Dermatomiozita copilului
•Sindrom over-lap
•Miozita asociata cu neoplazii
•Miozita cu corpi de incluzie

Epidemiologie
Incidenta 2-10/106
Sex ratio 1/2
Copii: 5 -15 ani
Adulti: 40-60 ani

12
Patogenie

Diagnosticul pozitiv
1.Sindromul muscular/afectarea cutanata în dermatomiozita
+
2. Cresterea enzimelor musculare
+
3. Aspectul EMG
+
4. Biopsia musculo-cutanata

13
Afectarea cutanata în dermatomiozita
Rash heliotrop periocular
Eritem la nivelul fetei si decolteului = semnul “salului” sau al “valului”
Papule Gottron
Mâna mecanicului
Calcificari subcutanate
Fotosensibilitate
rash malar
teleangiectazii îndeosebi periunghial

Cresterea enzimelor musculare

aldolaza, TGO, LDH
creatinkinaza (CK) -global si izoenzima MM
Cresterea altor substante cu origine musculara
creatinuria
mioglobina
Aspectul EMG = afectare primitiv musculara
activitate insertionala crescuta
fibrilatii
unde pozitive
descarcari spontane cu frecventa înalta
scaderea amplitudinii si duratei potentialului de actiune

Polimiozita -biopsia musculara

apoptoza/necroza si regenerarea fibrelor musculare
infiltrat inflamator cu LTC CD8 la nivelul endomisiului
Dermatomiozita -biopsia musculara
necroza si regenerarea fibrelor musculare
infiltrat inflamator cu LTH1 CD4 si LB perivascular
Dermatomiozita -biopsia cutanata
14
îngrosare epiderm, edem al dermului
infiltrat inflamator cu LTH1 CD4 si LB perivascular

Diagnosticul diferential
Miopatii toxice
….alcool
…….corticoterapie prelungita
…hidroxiclorochina, D-penicilamina
….simvastatin
Miopatii endocrine
….hipo/hipertiroidie
….Addison/Cushing
Miopatii din dezechilibre electrolitice
….hipopotasiemie
…hipomagneziemia
….hipo/hipercalcemie
Distrofii musculare/boli metabolice musculare

miopatie proximala si distala, asimetrica

biopsia musculara fara infiltrat inflamator

Miastenia gravis
autoanticorpi anti receptori colinergici de la nivelul placii neuro-motorii
este prinsa caracteristic musculatura globilor oculari
fara cresterea enzimelor musculare
EMG: afectarea placii neuro-motorii
biopsia musculara fara infiltrat inflamator

15
Alte miopatii inflamatorii
Trichinoza
trichineloscopie
context epidemiologic
biopsia musculara: infiltrat inflamator cu eozinofile

Polimialgia reumatica
vârsnici
mialgia predomina asupra asteniei
sindrom inflamator intens
raspuns prompt la corticoterapie doze mici
biopsia musculara: panarterita cu mononucleare si celule gigante

16
 Der
matomiozita
Polimiozita
Miozita cu corpi inclusi

Miopatiile inflamatorii
autoanticorpi si citotoxicite musculara prin LT

Dermatomiozita
Sindromul antisintetaza –Atc fata de sintetaza ribonucleoproteinelor
Sindromul antiSRP (anti signal recognitiob partcles)
astenie musculara, mialgii
modificari de culoare a tegumentului
tegument eritematos, violaceu
unori modificari exacerbate de expunerea la soare: mana mecanicului, semnul salului

17
biopsia cutaneomucosa: inflamatie perivasculara si perimisyala

Sindromul antisintetaza
anti Jo1, PL 7, PL 8
debut acut: febra, artrita
fenomene Raynaud
mâna mecanicului
afectare pulmonara interstitiala
raspuns moderat la tratament cu persistenta bolii

Sindromul anti SRP

debut acut, de obicei toamna
astenie marcata
afectare cardiaca
raspuns slab la tratament

Manifestari extramusculare in dermatomiozita si polimiozita

simptome generale: febra, astenie, fenomen Raynaud
contractura articulara
disfagie si manifestari gastro-intestinale
anomalii cardiace: dilatatie cardiaca, ICC
anomalii pulmonare: fibroza interstitiala, disfunctie ventilatorie mixta

Forme clinice ale polimiozitei

Polimiozita asociata cu neoplazii
Polimiozita cu corpi de incluzie

A.Polimiozita asociata cu neoplazii

neoplazia precede, este concomitenta sau urmeaza diagnosticului de polimiozita
neoplazii genitale si mamare, cancer bronho-pulmonar, gastric, etc.
18
uneori valori normale ale CPK
rezistenta la corticoterapie
evolutie în paralel cu neoplazia subiacenta

B.Polimiozita cu corpi de incluzie

cea mai frecventa anomalie musculara miozitica
> 50 ani
debut insidios
miopatie distalasi proximala
-flexorii si extensorii degetelor
-cvadriceps –cadere pe genunchi
-atrofii musculare asimetrice (flexori, cvadriceps)
evolueaza uneori
-in asociere ca boala mixta de tesut conjunctiv
-boala familiala
rezistenta la corticoterapie

Complicatii
•pnemonia de aspiratie
•afectarea viscerala
•evolutia cu neoplazii

Tratament
Corticoterapie
1-1,5 mg/Kg/zi pâna la ameliorarea sindromului muscular, scaderea enzimelor si normalizarea EMG cu scadere
lenta a dozei
puls-terapie în formele severe
doze de întretinere 1-2 ani
Ineficienta corticoterapiei

19
•doze insuficiente
•miopatie cortizonica

•Polimiozita asociata cu neoplazii

•Polimiozita cu corpi de incluzie

20
Sindroame over-lap

= Probabilitatea de asociere între 2 boli ale tesutului conjunctiv este de 25%

Tratamentul trebuie sa acopere ambele afectiuni si sa nu fie contraindicat în nici una din ele

Sclerodermie + poliartrita reumatoida

Corticoterapia contraindicata în PR si doze sub 30 mg în SD
D-penicilamina: de electie în SD, controleaza PR
Metotrexatul este contraindicat datorita riscului de accentuare a fibrozei pulmonare în sclerodermie

Sclerodermie + boala lupica

corticoterapia trebuie mentinuta sub 30 mg din cauza SD
D-penicilamina: de electie în SDS, dar poate induce boala lupica, deci contraindicata

Boala mixta de tesut conjunctiv (sindrom Sharp)

= Asocierea dintre boala lupica, sclerodermiesi dermatopolimiozita .poliartrita reumatoida si prezenta

anticorpilor U1RNP
!!!! Simptomele de asociere apar de obicei secvential, în evolutie

predominenta feminina
30-40 ani
factori de risc: expunerea la clorura de vinil sau siliciu

Afectarea articulara
durerea si redoarea articulara matinala sunt frecvent simptome de debut
60% cazuri evolueaza catre deformari articulare de tip artrita Jaccoud si fara eroziuni
50-70% cazuri FR este prezent

21
Afectarea tegumentelor si mucoaselor
degete “în cârnacior”
rash malar sau discoid
ulceratii bucale, genitale, perforatie sept nazal, sindrom sicca
modificarea amprentelor digitale
noduli subcutanati si peritendinosi

Afectarea musculara: poate fi usoara sau asemanatoare PM

Afectarea pulmonara
hipertensiune pulmonara în absenta fibrozei pulmonare
pleurezie

Afectarea GI
cel mai frecvent afectare esofagiana identica cu sclerodermia
hipomotilitate intestinala
peritonita, vasculita mezenterica, pancreatita

22
Afectarea renala
prezenta în 25% cazuri
de obicei GN membranoasa, asimptomatica sau sindrom nefrotic
criza renala a sclerodermiei
amiloidoza renala în evolutia prelungita

Afectarea cardiaca
pericardita
tulburari de conducere prin fibroza miocardica
CM hipertrofica sau restrictiva

Afectarea vasculara
Proliferarea intimei si hipertrofia mediei arterelor mici si medii, distructia si dilatarea capilarelor asemanator
sclerodermiei
Fenomenele Raynaud sunt frecvent simptome de debut

Afectarea sistemului nervos

nevralgie de trigemen
meningita aseptica
cefalee cu origine vasculara
hemoragie cerebrala

Patologia sarcinii
dismaturitate
avorturi spontane

Afectarea hematologica
anemie normocroma, normocitara din inflamatia cronica
60% cazuri test Coombs pozitiv cu IgG la cald cu hemoliza compensata
limfopenie

23
PTI

Tablou imunologic
anticorpii diagnostici = anticorpii anti U1 RNP
complementul poate fi scazut
hipergamaglobulinemie policlonala

Diagnosticul pozitiv
anticorpii anti U1 RNP
fenomene Raynaud sau degete “în cârnacior”
2 dintre trasaturile boala lupica/sclerodermie/polimiozita

Tratament
pentru artralgii/ serozita/ mialgii:
AINS
hidroxiclorochina
corticoterapie doza mica
pentru visceralizari:
ciclofosfamida, azatioprina, leflunomide
Tratamentul HTP
tratamentul fenomenelor Raynaud
Tratamentul afectarii esofagiene, etc.

Prognostic
titrurile crescute de anticorpi anti U1 RNP sunt protective împotriva afectarii renale sau cerebrale sever
deces prin HTP, criza renala a sclerodermiei sau hemoragie cerebrala

24