Curs 2.

Istoria naturală a cancerelor: cancerogeneza, prevenţia şi

screeningul cancerelor
• etiopatogeneza cancerelor: cancerogeneza umană (fizică, chimică, virală), iniţierea,
promoţia şi progresia tumorală
• genetica cancerului: oncogene, gene supresoare de tumori, genele de reparare a ADN
• prevenţia primară, secundară şi terţiară
• depistarea precoce şi screening-ul cancerelor – principii, practică, rezultateITOLUL 3.

ETIOPATOGENEZA CANCERELOR UMANE -CARCINOGENEZA

Cancerul poate fi considerat o alterare a sistemelor care controlează şi reglează diviziunea

celulară, determinând apariţia unor generaţii de celule cu modificări fenotipice progresive,
care se multiplică continuu şi anarhic. Ca urmare, una dintre problemele esenţiale ale
oncologiei este elucidarea mecanismelor prin care celula normală este transformată în celulă
malignă, scăpată de sub controlul proliferării normale şi a limitării teritoriale.
Carcinogeneza este definită ca procesul multistadial prin care o celulă normală dobândeşte
proprietăţi ce permit dezvoltarea fenotipului malign, ca rezultat al interacţiunilor multiple
între factori exogeni şi endogeni (genetici, hormonali, imunologici, metabolici).
Carcinogeneza este cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule normale,
adesea clonogenă (stem), în malignă.
Carcinogenul poate fi definit ca un agent a cărui administrare la animalele de experienţă
determină o incidenţă semnificativ crescută statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe
tipuri histologice, faţă de animalele neexpuse.
Studiile epidemiologice au demonstrat că apariţia neoplaziilor este rezultatul agresiunii unor
agenţi carcinogeni extrinseci (chimici, fizici sau virali), asociaţi în măsură mai mare sau mai
mică cu acţiunea factorilor endogeni.
Principiile carcinogenezei
• carcinogeneza este un proces multistadial, în fiecare etapă a sa având loc numeroase evenimente
genetice
• există o largă variaţie între indivizi în răspunsul la expunerea de carcinogeni
• expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe (epitelii) mari care vor fi predispuse la
carcinogeneză în sedii multiple, având ca rezultat posibilitatea apariţiei unor cancere multiple
(teoria „carcinogenezei în câmp” – descrisă iniţial în 1950, pentru cancerele sferei ORL) [1].

I. Carcinogeneza fizică
Carcinogeneza fizică este implicată în etiologia a 5% din cancerele umane.
Cel mai bine cunoscuţi carcinogeni fizici sunt radiaţiile (ionizante, ultraviolete şi altele,
componente ale mediului înconjurător), şi azbestul.
A. Radiaţiile ionizante
După natura lor, radiaţiile ionizante se clasifică în:
• electromagnetice: radiaţiile X şi γ
• corpusculare încărcate electric: protoni, particule alfa (α) şi beta (β)
Radiaţiile β sunt electroni cu viteză mare, comparabilă cu a radiaţiei electromagnetice.
• corpusculare cu masă de repaus şi sarcină electrică nulă: neutroni
Prin interacţiunea cu nucleii atomilor cărora le cedează energia, aceste radiaţii produc protoni de recul, particule alfa şi
fragmente nucleare grele ce vor ioniza materia.
Mecanismele carcinogenezei radice
Cancerele umane apar ca urmare a activării unor protooncogene, transformate astfel în
oncogene (mutaţii punctiforme, translocaţii cromosomiale, amplificare genică) sau prin
deleţia unor gene supresor tumorale (GST).
Radiaţiile sunt eficace în a determina deleţii şi translocaţii cromosomiale (mai puţin mutaţii
punctiforme). Aceste mecanisme, deşi promiţătoare ca posibilitate de explicare a cancerelor
induse de radiaţii, nu a fost demonstrat în malignităţile umane radioinduse.
Printre mecanismele de apărare împotriva acţiunii carcinogenice a radiaţiilor se numără şi cele
ale reparării leziunilor ADN, cel mai bine cunoscut fiind excizia nucleotidelor lezate
(Nucleotide Excision Repair, NER).
Absorbţia energiei radiaţiilor ionizante în materie se face prin intermediul electronilor puşi în
mişcare de fotonii fasciculului incident prin 3 mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton şi
generarea de perechi de baze. Electronii rezultaţi pot provoca leziuni ale ADN printr-o
interacţiune directă şi/sau una indirectă (producţia aberantă a radicalilor de O 2 , prin hidroliza
apei). Leziunile ADN sunt rupturi simple sau duble ale catenelor (simple/ double strand
break, SSB/ DSB). Rupturile situate faţă în faţă sau cele separate de numai câteva baze
perechi nu sunt reparabile, astfel încât DSB devin cauza principală a efectelor biologice ale
radiaţiilor.
Leziunile directe ale ADN induse de radiaţiile ionizante sunt: deleţia primară, translocaţia, inversiunea secvenţelor ADN,
rupturi cromozomiale cu defecte de reparare, sau amplificarea secvenţelor de ADN (mecanisme de activare a
oncogenelor). Aceste mutaţii pot afecta gene de control al sintezei sau reparării ADN, inducând instabilitate genică, iar
aceasta, la rândul său la creşterea probabilităţii erorilor în replicarea ADN în cursul ciclurilor subsecvente. Aceasta are ca
finalitate modificări în expresia oncogenelor sau activarea genelor supresoare tumoral. Evenimentele finale sunt activarea
protoncogenelor şi/sau inactivarea GST [2].
Cancerele induse de radiaţii ionizante
Experimentele pe animale ca şi cele (istorice) pe subiecţi umani au arătat că expunerile la
radiaţii ionizante în doze suficiente poate determina inducerea cancerului. Susceptibilitatea
diferitelor ţesuturi este variată, dar riscul de cancerizare este prezent în toate cazurile;
intensitatea este independentă de doză (efect stocastic). Există întotdeauna o perioadă de
latenţă între iradiere şi momentul apariţiei malignităţii; pentru tumorile solide, aceasta este
mai lungă (până la 40 de ani postiradiere), în timp ce leucemiile prezintă cele mai scurte
intervale de latenţă.
În unele boli genetice (sindromul ataxie-telangiectazie, cancer mamar familial,
retinoblastomul ereditar, sindromul carcinomului bazocelular nevoid), mutaţiile unei GST se
asociază cu creşterea susceptibilităţii la cancere în zonele iradiate.
Mutaţiile induse de radiaţii pot fi punctiforme, însă frecvent sunt rearanjări sau deleţii (chiar
lipsa unei gene în întregime). În locusuri heterozigote autosomale, pierderea unei alele în
întregime are ca rezultat pierderea heterozigozităţii (loss of heterozigosity, LOH) la acel locus,
eveniment care survine într-un procent ridicat în cazul radiaţiilor ionizante şi ultraviolete.
B. Radiaţiile ultraviolete
Tumorile maligne cutanate sunt cele mai frecvente neoplazii datorate radiaţiilor ultraviolete
(RUV), care determină leziuni ale ADN. La grupările etnice cu pigmentare melanică crescută,
incidenţa cancerului cutanat este redusă datorită efectului protector al melaninei faţă de RUV.
Studiile epidemiologice evidenţiază o relaţie puternică de cauzalitate între expunerea la RUV
(în special de tip B) şi incidenţa crescută a epitelioamelor cutanate, în special pentru
carcinoamele bazocelulare (incidenţă de 5-6 ori mai crescută comparativ cu cele
spinocelulare). Spre deosebire de carcinogeneza indusă de radiaţii ionizante, cea indusă de
RUV necesită expuneri multiple.
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de undă (risc maxim pentru λ=190-
320nm), doza administrată, durata şi intensitatea expunerii, şi de anumiţi factori genetici:
grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanată care filtrează radiaţiile. RUV nu au energie
suficientă pentru a produce ionizarea ţesuturilor. Mecanismul carcinogenic invocat este unul
direct, prin procesele de fotoreacţie, sub forma dimerizării pirimidinelor (tip CC-TT);
mutaţiile la nivelul genei p53, prezente în numeroase tumori cutanate, au ca şi consecinţă
deficitul de reparare a acestor dimeri. De asemenea, se recunoaşte şi un efect imunosupresor
al RUV prin distrugerea celulelor Langerhans (celule prezentatoare de antigen [APC] din
stratul dermic profund) [3].
C. Alte forme de radiaţie
Radiaţiile infraroşii (RIR) au fost incriminate în apariţia cancerelor cutanate prin hipertermie
cronică (Khangri cancer) în Kaşmir, apărut în zona de eritem produs prin aplicarea unui vas
cu cărbuni pentru încălzirea corpului.
Câmpurile electromagnetice de joasă frecvenţă au fost implicate în riscul de leucemii la
persoanele expuse profesional.
D. Expunerea la fibre minerale. Rolul azbestului
Cea mai frecventă formă de cancer asociată cu expunerea la azbest este mezoteliomul malign,
dar riscul de cancer bronho-pulmonar este de asemenea crescut. Azbestul este un grup
complex de fibre minerale, fiecare cu structură unică, compoziţie şi reactivitate chimică
diferite. Cele două subgrupe distincte principale de fibre sunt chrisotil (serpentinate, lungi) şi
amfiboli (scurte, drepte). După inhalare, fibrele ajunse pe suprafaţa pleurei (prin mecanisme
încă neclare) iniţiază carcinogeneza. Sunt cito- şi genotoxice, putând induce leziuni ale ADN
(inclusiv mutaţii tip DSB şi deleţii ale crs. 1p, 3p, 6q, 9q, 13q, 15 şi 22q), perturbă mitoza şi
segregarea cromozomilor (ex. pierderea unei cópii a crs. 22), determinând aneuploidie. În
consecinţă, survine fie inactivarea unor GST cu rol crucial în controlul ciclului celular şi
apoptozei, fie activarea de protooncogene (fos, jun, met, fra-1); acestea stimulează
proliferarea celulelor mezoteliale prin mecanisme auto-/paracrine ce implică supraproducţia
factorilor de creştere tisulari: factor de necroză tumorală alfa (TNFα), factor de creştere
epidermal (EGF), plachetar (PDGF), hepatocitic (HGF), keratinocitic (KGF) etc.
Majoritatea acestor efecte sunt datorate proceselor oxido-reductive (având ca suport ionii de
fier din structura chimică a fibrelor de azbest), care eliberează radicali liberi de oxigen (RLO)
reactivi. Pe lângă efectul direct al acestora (stresul oxidativ), există şi unul indirect, ca rezultat
a fagocitozei fibrelor de azbest şi eliberării de citokine, cu inducerea unui răspuns inflamator.
Inflamaţia poate la rândul său facilita creşterea, selecţia clonală şi expansiunea celulelor cu
mutaţii, precum şi angiogeneza [4].

II. Carcinogeneza biologică

Cancerele datorate factorilor infecţioşi (în marea lor majoritate virusuri, dar şi bacterii sau
paraziţi) reprezintă 28% dintre cazurile înregistrate în ţările puţin dezvoltate, dar mai puţin de
8% în cele dezvoltate.
Tabel 1. Agenţi biologici evaluaţi de către International Agency for Research on Cancer (IARC) Working Group
pentru potenţialul lor carcinogen (raport special, 2009)

Agent infecţios Cancere cert induse Alte cancere Mecanisme / evenimente

(dovezi suficiente) (dovezi incerte)
Virus Epstein-Barr Carcinom nazofaringian; Carcinom gastric, Proliferare celulară, inhibiţia
(EBV) Limfom Burkitt, LMNH, carcinom limfom-like apoptozei, instabilitate
BH, limfom nazofaringian genomică, migrare celulară
cu celule T/NK.
Virusul hepatitei B CHC Colangiocarcinom; Inflamaţie, ciroză hepatică,
(HBV) LMNH hepatită cronică
Virus hepatitei C CHC; Colangiocarcinom Inflamaţie, ciroză hepatică,
(HCV) LMNH fibroză hepatică
Virusul herpetic al SK Boala Castelman Proliferare celulară, inhibiţia
sarcomului Kaposi LMNH multicentrică apoptozei, instabilitate
(KSHV) genomică, migrare celulară
Virusul SK, carcinom cervical, Carcinoame de Imunosupresie
imunodeficienţei de anus, de conjunctivă; vulvă, vagin, penis, (acţiune indirectă)
umane tip 1 (HIV1) LMNH, BH cancere cutanate
non-melanice, CHC
Virusul uman Carcinoame de col uterin, Carcinom de laringe Imortalizare, inhibiţia
papiloma tip 16 vulvă, vagin, penis, anus, apoptozei şi a răspunsului
(HPV16) cavitate orală la lezarea ADN, instabilitate
genomică
Virusul uman Leucemia şi limfoame cu Imortalizare şi transformare
limfotropic pentru celule T a celulelor T
celulele T (HTLV1)
Helicobacter pylori Carcinom gastric; Inflamaţie, stres oxidativ,
Limfom gastric tip MALT turn-over celular accelerat,
(mucosa-associated hiperexpresie genică,
lymphoid tissue) metilare, mutaţii
Clonorchis sinensis Colangiocarcinom Inflamaţie, stres oxidativ,
Opistorchis viverinii proliferare celulară
Schistosoma Carcinom de vezică Inflamaţie, stres oxidativ
haematobium urinară
LMNH, limfom malign non-Hodgkin; BH, boală Hodgkin; SK, sarcom Kaposi; CHC, carcinom hepatocelular; limfom MALT, limfom cu celule B de
joasă malignitate al ţesutului limfoid asociat mucoaselor
Propusă ca şi concept de către Amedee Borell, şi demonstrată încă din 1909 de W. Ellerman
şi O. Bang (transmiterea leucemiei aviare prin filtrate acelulare), carcinogeneza virală a fost
ulterior confirmată epidemiologic ca mecanism valabil atât în cazul neoplaziilor
hematologice, cât şi al tumorilor solide.
Virusurile umane cu proprietăţi oncogene alcătuiesc un grup foarte heterogen, cu câteva
trăsături comune precum prezenţa în structura lor a unui acid nucleic (ADN sau ARN),
producerea unor infecţii permanente în formă latentă clinic, capacitatea de a imortaliza
celulele-gazdă prin integrarea în genomul acestora.
Virusurile oncogenice se pot clasifica în două mari categorii: virusuri ADN (sau
oncodnavirusuri) şi virusuri ARN (numite iniţial oncornavirusuri, iar actual retrovirusuri
oncogene) [5].
A. Virusuri ADN oncogenice
Virusurile ADN determină de regulă infecţii cu caracter litic, integrarea genomului viral în cel
al gazdei rezultând în declanşarea proliferării celulare. Oncogenele implicate sunt specifice
virusurilor, fără a exista corespondente celulare ale acestora, şi vor determina transcripţia unor
proteine ce interferă cu funcţiile normale ale celulei (ex. antigenul T al virusului SV40,
proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).
Dintre familiile de virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele
umane: papiloma virusurile umane (Human Papilloma Virus, HPV), virusurile hepatitice B şi
C (HBV, HCV) şi virusul Epstein-Barr (EBV).
Papiloma virusurile umane
Au fost identificate mai mult de 35 tulpini de virus papiloma cu tropism genital, dintre care
subtipurile HPV mucosotropic genus alfa de „risc crescut” – 16, 18, 31, 33, 45 (şi mai puţin
constant HPV-35, 39, 51, 52, 53, 56, 58, 66, 68, 73, 82) – se asociază cu neoplazia
intraepitelială (CIN) sau carcinomul scuamos invaziv de col uterin.
Un fragment de ADN viral al HPV (în majoritatea cazurilor integrat în genomul gazdei) este
evidenţiat prin PCR în 90% dintre cancerele cervicale; riscul de malignitate este maxim
pentru subtipurile HPV-16 şi 18, identificate în proporţii variind între 5% (persoane
sănătoase) şi 68% până la 83% (paciente cu cancere epidermoide, respectiv adenocarcinoame
cervicale invazive).
Virusurile HPV au tropism crescut pentru celulele epiteliului scuamos, iar diferitele subtipuri
au specificitate pentru diferite localizări. Această capacitate a HPV de a prolifera într-un situs
anatomic particular poate reflecta o interacţiune specifică între factorii genetici reglatori şi cei
virali implicaţi în transcripţie.
Majoritatea infecţiilor HPV rămân asimptomatice şi sunt eliminate din tractusul genital în
interval de 1-2 ani. Persistenţa virusului în keratinocite este necesară pentru transformarea
malignă, însă toate tipurile histologice de cancer cervical se pot asocia cu infecţia HPV.
Identificarea concomitentă a mai multe subtipuri de HPV nu conferă riscuri suplimentare;
totuşi, infecţia HPV persistentă şi încărcătura virală crescută cresc riscul de dezvoltare a
cancerului de col uterin.
INSERT 3.1. CARCINOGENEZA: ROLUL INFECŢIEI CU HPV
Genomul HPV constă într-un lanţ ADN circular bicatenar, alcătuit din circa 8000 de perechi de baze (40-50%
guanină/citozină), putând fi împărţit în 2 regiuni distincte:
- Regiunea activă ORF (Open Reading Frame) – are la rândul său 2 subunităţi:
- iniţială, de unde începe transcripţia (E, early) - conţine 7 gene numerotate E1-E7, ce codifică proteinele
virale necesare replicării ADN, reglării transcripţiei şi transformării celulare.
- tardivă, a replicării (L, late) - conţine 2 gene numerotate L1 şi L2, care codifică proteinele capsidei virale.
- Regiunea reglatoare LCR (Long Central Region) sau URR (Upstream Regulatory Region) – se găseşte între
ORF-E şi ORF-L şi conţine originea replicării ADN (ori), promotorul genelor E6/E7, şi importante elemente
reglatoare ale transcripţiei.
Principalele gene transformante ale HPV-16 sunt E6 şi E7, care joacă un rol central în imortalizarea
keratinocitelor:
- proteina E6 se combină cu o proteinligază celulară, ubiquitina E6AP, complexul rezultat (E6/E6AP) acţionând
ca o ubiquitin-ligază specifică ce mediază degradarea genei supresor p53; astfel, semiviaţa biologică a proteinei
p53 este redusă in vitro de la câteva ore la 20 de minute, în celulele imortalizate de către E6.
- proteina E7 acţionează prin intermediul genei supresor Rb; în mod normal, forma hipofosforilată (activă) a Rb
previne iniţierea fazei S a ciclului celular, însă legarea E7 de aceasta o inactivează, permiţând intrarea celulei în
faza S şi oncogeneza.
De asemenea, gena E5 este incorporată în genomul celular şi pare să acţioneze în cooperare cu factorul de
creştere derivat din plachete, subtip beta (PDGF-ß) pentru a scădea necesarul de factori de creştere al
keratinocitelor infectate.

Virusul Epstein-Barr
Virusul Epstein-Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes virusurilor numită
Gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar, cu un genom de 172 kilobaze (Kb)
conţinând peste 100 gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane descoperite,
descris iniţial de către chirurgul D. P. Burkitt (1958) la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Există unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul nazo-faringian, însă
infecţia cu EBV nu determină direct cancerul. În întreaga lume, peste 90% din populaţie poate
fi infectată cu EBV înaintea vârstei adulte, iar în unele ţări endemice ratele de incidenţă se
apropie de 100%. În ţările în curs de dezvoltare, infecţia cu EBV apare concomitent sau
ulterior malariei. În perioada infecţiei latente, EBV exprimă şase gene localizate în nucleu
(EBNA), care contribuie la dereglarea creşterii celulare şi oncogeneză. Induce proliferarea şi
imortalizarea limfocitelor B, care îşi pierd capacitatea de diferenţiere terminală, şi o stare de
imunodeficienţă ce este în relaţie cu transformarea malignă şi progresia tumorală. Este
descrisă şi o alterare cromosomială constantă, care implică genele imunoglobulinelor
localizate pe crs. 14; acestea sunt translocate la nivelul secvenţelor adiacente sau în interiorul
locusului c-myc de pe crs. 8. Dovezi similare sugerează o asociere între infecţia EBV şi
inducerea unor limfoame B (ex. limfom Burkitt) sau unor subtipuri de boală Hodgkin la
indivizi imunodeprimaţi, deşi rolul exact al EBV rămâne să fie precizat.
Virusurile hepatitice B şi C
Virusul hepatitei B (HBV) şi virusul hepatitei C (HVC) infectează peste 300 de milioane şi
respectiv 170 de milioane de persoane pretutindeni în lume, mai ales în Asia şi Africa. Dovezi
epidemiologice susţin legătura între infecţia cronică cu HBV, ciroza hepatică şi carcinomul
hepatocelular (hepatocarcinomul, CHC):
• Genomul HBV poate fi identificat în majoritatea CHC la pacienţii din zonele geografice endemice
(Taiwan, Senegal, Africa de Sud, Hong Kong, China şi Filipine); geografic, ratele crescute de
purtători HBV (Ag HBs) coincid cu incidenţa crescută a CHC.
• CHC survine obişnuit după decade de la infecţia cronică hepatică cu HBV care induce leziuni
hepatice urmate de regenerare.
Carcinogeneza prin HBV are atât un mecanism direct, cât şi unul indirect.
Mecanismul direct este în relaţie cu integrarea genomului HBV în ADN celular şi potenţialul
funcţiilor oncogenice exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este în relaţie cu
expresia unei gene a HBV, numită gena X, ce codifică o proteină mică cu rol reglator
implicată în transducerea semnalului şi activarea transcripţiei.
Gena X poate activa transcripţional un spectru larg de alte gene – incluzând EGF şi protooncogenele celulare c-myc, c-fos
şi c-jun. Proteina X HBV se leagă de gena supresor p53 şi inhibă transcripţia acesteia şi, consecutiv, apoptoza; de
asemenea, se leagă de componentele complexului de reparare a ADN.
Mecanismul indirect este în relaţie cu imunopatogeneza infecţiei cronice cu HBV. În cursul
procesului infecţios, inflamaţia coexistentă şi regenerarea hepatocitelor favorizează
acumularea de leziuni genetice care pot conduce la transformarea malignă.
B. Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice
Elucidarea mecanismelor cancerogenezei virale a fost iniţiată prin studiul retrovirusurilor
oncogene. Aceste virusuri alcătuiesc un grup vast caracterizat prin activarea
reverstranscriptazei (ADN-polimeraza), enzimă implicată în transcrierea copiei lanţului ARN
monocatenar viral într-un provirus ADN ce se integrează apoi în mod semirandomizat în
genomul celulei infectate, unde va persista pe toată durata vieţii gazdei. Retrovirusurile includ
trei familii: Oncoviridae (HTLV-1 şi 2), Lentiviridae şi Spumaviridae.
Retrovirusurile nu determină de regulă moartea gazdei (HIV este o excepţie), şi numai rareori
o transformă tumoral. Mecanismele posibile de oncogeneză sunt:
1. directe, în cazul virusurilor acut transformante – clasa I (ex. virusul sarcomului aviar Rous) –
care posedă oncogene proprii (v-onc) al căror transfer (transducţie) produce rapid cancerizarea
celulei infectate. De regulă, oncogena înlocuieşte una sau mai multe gene virale esenţiale, astfel
că aceste virusuri au o replicare deficitară; în acest scop, ele necesită infectare simultană cu un
virus helper, cu replicare competentă, care să suplinească funcţia lipsă.
2. indirecte (cis), la virusurile lent transformante, cu perioadă de latenţă mare (ani) – clasa a II-a
(ex. HIV, HTLV) – care se inseră aproape de o protooncogenă celulară pe care o activează;
stimularea segmentului LTR (Long Terminal Repeats) viral promovează transcrierea oncogenei
c-onc corespunzătoare, ceea ce face ca expresia directă a acestei gene la persoanele infectate să
fie de 15-100 ori mai mare decât nivelul său normal. Acest mecanism oncogenic, numit şi
mutageneză inserţională (promotor/enhancer insertion), nu afectează celulele din culturi
tisulare.
3. de transactivare, valabil pentru infecţia celulelor T cu Human T-cell Leukemia Virus (HTLV-1,
2). Activarea transcripţiei virale este realizată de proteina Tax, care concomitent interferează
transcripţia unor factori celulari şi determină supresia genei IL-2 şi a receptorilor pentru IL-2,
ducând la o stimulare autocrină, necontrolată a celulei.
Singurele retrovirusuri cu acţiune carcinogenă certă la om cunoscute sunt:
• HTLV-1, identificat în limfocitele T (LyT) CD4+ stimulate cu interleukină-2 (IL-2) şi la pacienţii
cu leucemii şi limfoame T ale adultului.
Virusul se transmite vertical şi orizontal prin alăptare, transfuzii de sânge şi contact sexual. Leucemia acută cu celule T a
adultului (ATL) este endemică în sudul Japoniei, insulele Fuji şi Caraibe, unde infecţia interesează 5-10% din populaţie,
însă numai 25-30% din indivizii infectaţi fac leucemie, perioada de latenţă fiind de 10-40 de ani de la infecţia primară.
• HTLV-2, ce infectează la om LyT (preferenţial CD8+) şi LyB. Se presupune a fi implicat în
etiologia leucemiei cu celule păroase (hairy cell leukemia).
Prezintă analogie structurală cu HTLV-1 în proporţie de 60%, cele 2 tipuri de genom viral codificând o proteină virală
core similară (p24) şi având acelaşi mecanism de activare genică.
Trebuie remarcat că HIV este, de asemenea, un retrovirus lent transformant (lentivirus) care
infectează LyT CD4+, prezentând similitudini structurale cu HTLV, însă determină apariţia
de neoplazii (sarcom Kaposi sau limfoame maligne non-Hodgkin) prin efectele
imunosupresive ale bolii SIDA, şi nu ca urmare a acţiunii directe a virusului, deşi pot fi
observate şi unele efecte de transformare celulară.
În concluzie, este încă dificil a se afirma cu certitudine că infecţia cu virusuri ARN este clar
asociată cu anumite tipuri de cancer.
Indiferent de tipul virusului, capacitatea sa oncogenică este dată de posibilitatea integrării
materialului genetic viral în genomul celular. Cu toate acestea, chiar şi în cazurile în care
infecţia virală pare să fie un factor predispozant, aceasta este de obicei insuficientă pentru a
determina apariţia unui cancer prin ea însăşi.
Alţi factori ce contribuie la apariţia cancerului includ stimularea mitogenică specifică a
celulei, supresia răspunsului imun şi posibil factori genetici.
Mai mult, oncogeneza umană nu este (în general) carcinogen-eficientă; dintre numeroasele
celule infectate, foarte puţine vor achiziţiona în final fenotipul malign [5].

III. Carcinogeneza chimică

Carcinogenii chimici afectează ADN celular şi induc mutageneza în anumite condiţii. Deşi
faptul că un organism expus la factori chimici complecşi poate dezvolta cancer a fost
descoperit din secolul XVIII, abia 75 de ani mai târziu au putut fi obţinute modele animale
pentru studiul carcinogenezei.
Prima observaţie ce a permis asocierea unei substanţe chimice cu un cancer a fost făcută de John Hill (1761), care a
sesizat dezvoltarea „polipilor” nazali şi o frecvenţă crescută a cancerului nazal la cei ce prizau tutun excesiv. În 1779, sir
Percival Pott comunica o incidenţă crescută a cancerului de scrot la persoanele care în copilărie au fost coşari. 100 de ani
mai târziu, von Volkmann în Germania şi Bell în Scoţia au observat cancere de piele la muncitorii a căror tegumente au
venit în contact cu tanin sau ulei de parafină. În 1895, Rehn a raportat dezvoltarea cancerelor de vezică urinară la
muncitorii din industria coloranţilor din Germania. Yamagiwa şi Ichikawa (1915) au indus cancere de piele la iepuri prin
aplicaţii repetate de gudron pe urechile acestora. Această observaţie şi altele similare au dus la căutarea agentului activ
din praful de cărbune, astfel fiind identificate hidrocarburile policiclice aromatice (HAP). De-a lungul a 2 secole, au fost
identificate sute de substanţe chimice cu potenţial carcinogen. Unele sunt produse sintetice industriale (ex. ardere
incompletă a combustibililor fosili), altele fiind identificate în plante şi microorganisme. De asemenea, au fost implicate
multe substanţe chimice şi hormonale (inclusiv unele medicamente).
Mecanismele de acţiune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperiţi până în prezent au o mare varietate de structuri chimice, fără
similitudini aparente. Marea majoritate trebuie iniţial descompuşi chimic pentru ca, ulterior,
metaboliţii lor activi să reacţioneze cu ADN, ARN, proteinele celulare. Mai mult, cele mai
multe xenobiotice (substanţe chimice nealimentare provenite din mediul extern, inclusiv
carcinogenii chimici) sunt puţin solubile în apă şi nu pot fi eliminate renal ca atare (direct).
Rolul normal al enzimelor ce acţionează în carcinogeneza chimică este de a converti
componentele străine, lipofile, care s-ar acumula în organism, în forme hidrofile rapid
excretabile. Enzimele implicate în metabolismul xenobioticelor se comportă însă ca o „sabie
cu două tăişuri”. Astfel, deşi activarea metabolică este esenţială pentru epurarea componentele
toxice, metaboliţii generaţi sunt uneori înalt reactivi, şi determină leziuni celulare.
Metabolizarea xenobioticelor comportă în general 2 etape:
1. Etapa de activare (oxidare). Prin intermediul enzimelor oxidative ale sistemului citocromilor
P450 (CYP450) au loc o serie de reacţii chimice numite „de fază 1” în cursul cărora iau naştere
produşi activi intermediari (ex. epoxizii) ce vor realiza legături covalente cu ADN celular.
CYP450 este o superfamilie de mono-/ciclooxigenaze (200 gene) cu profiluri de inducţie – dar şi de inhibiţie –
caracteristice; deşi sunt în principiu implicate în mecanismele de protecţie faţă de xenobiotice (detoxifiere), pot induce
activarea procarcinogenilor (amine aromatice heterociclice, aminazo-coloranţi, HAP, N-nitrozamine, oleofine
halogenate) la specii intens electronofile. Aceste enzime sunt grupate în 17 familii identificate pe baza secvenţei de
aminoacizi omologi umanizaţi; familiile CYP1, 2 şi 3 sunt implicate în vasta majoritate a reacţiilor de metabolizare a
xenobioticelor, dar şi în sinteza endogenă, izoformele CYP3A4 şi 5 fiind responsabile de circa 5% din reacţiile
metabolice umane. Mai frecvent implicate în activarea carcinogenică sunt CYP1A1, 1A2, 1B1, 2A6 şi 3A4.
2. Etapa de metabolizare (conjugare). Compuşii rezultaţi din transformarea substanţelor oxidate
anterior în derivaţi glucuronid şi sulfat, sau din conjugarea cu acid mercaptopuric, sunt apoi
rapid eliminaţi. Nivelul tisular al enzimelor implicate este controlat prin mecanisme genetice,
distribuţia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflectând atât aceste nivele, cât şi ce al
expunerii la carcinogenii chimici. La om există o puternică variabilitate individuală a activităţii
acestor enzime, ceea ce indică un polimorfism genetic al metabolismului manifestat prin faptul
 că numai o anumită proporţie a indivizilor expuşi la agresiunea xenobiotică vor dezvolta o
neoplazie.
Susceptibilitatea individuală pentru diverse cancere a fost corelată cu unele particularităţi metabolice. Un bun exemplu în
acest sens este relaţia dintre degradarea debrisoquinei – medicament utilizat în anii ’60 în SUA ca antihipertensiv – şi
riscul de cancer bronho-pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lentă a debrisoquinei (proces controlat de enzimele
sistemului CYP450) prezintă o predispoziţie de 6 ori mai redusă faţă de cei cu metabolizare rapidă. Un exemplu
asemănător a fost descris şi în cancerele de sân şi colo-rectale, la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o
metabolizare rapidă a arilaminei.
INSERT 3.2. CARCINOGENEZA: ROLUL FUMATULUI
Fumatul reprezintă un model de carcinogeneză chimică (dar şi fizică). Epidemiologii atribuie mai mult de 25-
40% din totalitatea deceselor prin cancer fumatului, şi în principal fumatului de ţigarete. Acesta se corelează în
special cu neoplasmul bronho-pulmonar (NBP), dar şi cu alte tipuri de cancer (de cavitate bucală, faringe,
laringe, esofag, vezică urinară).
Mai mult de 3000 de substanţe chimice au fost identificate în fumul de ţigară, dintre care cel puţin 30 sunt
cunoscute ca şi carcinogene pe animale, mai mult de 20 fiind foarte puternic asociate cu dezvoltarea NBP. De
exemplu, nitrozaminele tabaco-specifice ([4-metil-nitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanonă) şi HAP determină mutaţii
prin formarea de legături covalente (adducţi) cu ADN, prin intermediul a 2 sisteme enzimatice: CYP450 şi
glutation-S-transferaza (GST). Enzimele CYP450 activează sau sintetizează carcinogeni, în timp ce GST
detoxifică carcinogenii intermediari care protejează împotriva formării de adducţi. În mod normal, aceşti adducţi
sunt reparaţi, sau dacă mutaţiile ADN sunt severe determină declanşarea apoptozei.
Expunerea cronică la componentele fumului de ţigară induce mutaţii critice la nivelul p53 sau RAS, ce conduc la
iniţierea sau promoţia bolii neoplazice. Fumul de ţigară induce leziuni oxidative şi polimorfism al 8-oxoguanin-
ADN-N-glicozilazei-1 (OGG1); reducerea activităţii enzimatice a OGG1 este asociată cu creşterea riscului de
NBP.
Deşi se acceptă că fumul de ţigară determină NBP, nu toţi fumătorii dezvoltă această neoplazie. Studiile
epidemiologice au demonstrat că fumătorii prezintă un risc de 14 ori mai crescut faţă de nefumători, dar numai
circa 11% din marii fumători vor dezvolta NBP în decursul vieţii. Ca rezultat, unii cercetători au sugerat existenţa
unei predispoziţii genetice ce implică relaţia dintre riscul de cancer şi variantele polimorfice ale genelor implicate
în metabolizarea componentelor fumului de ţigară şi în căile de reparare a leziunilor ADN (inclusiv CYP450,
GST şi OGG1), dar rezultatele acestor studii nu sunt concludente.

O excepţie de la modelul de activare metabolică expus mai sus o reprezintă agenţii alchilanţi
– substanţe citostatice citotoxice cum ar fi azot muştarul (mecloretamina) sau nitrozureea,
care eliberează în mediul solubil un radical alchil, electrofil per se, şi ca atare capabil de a
reacţiona covalent cu ADN fără a necesita metabolizare intracelulară.
Deşi carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN, sau acelaşi agent poate produce mai
multe tipuri de legături, tipul leziunilor ADN este în general destul de caracteristic pentru a
identifica carcinogenii implicaţi. Natura mutaţiilor reflectă specificitatea chimică a
carcinogenilor şi, în acelaşi timp, o anumită genă poate prezenta mutaţii diferite în funcţie de
carcinogenii implicaţi în producerea unor tumori specifice.
Principalul sediu de legare al xenobioticelor se află la nivelul poziţiei O 6 al guaninei, situs implicat în împerecherea
bazelor, ceea ce duce la erori de cuplare în momentul replicării ADN. Un alt situs de legare preferenţial este cel al
aminelor aromatice la nivelul C 8 al guaninei, ceea ce determină distorsiuni în orientarea spaţială a catenelor ADN [6].
Carcinogeneza chimică – proces multistadial
Carcinogeneza umană este un proces multistadial (atât la nivel genetic, cât şi fenotipic), de
durată, ce reflectă alterările genomice conducând la transformarea progresivă a celulei
normale într-o celulă malignă.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activaţi sau inactivaţi; repararea ADN poate
corecta sau introduce o bază alterată în genom, iar proliferarea celulară este necesară pentru
„fixarea” leziunii.
Figura 1.
Demonstrarea experimentală a
secvenţialităţii stadiilor de iniţiere şi promoţie
în carcinogeneza cutanată la şoarece (Pitot)

* iniţiator - hidrocarburi policiclice;

promotor - ulei de croton.
În urma experimentelor pe pielea de şoarece, ficatul de şobolan sau alte modele biologice, s-a
ajuns la concluzia că intervalul de timp dintre administrarea carcinogenului şi apariţia tumorii
poate fi împărţit în cel puţin 3 etape distincte:
Iniţierea (stadiul I, consecutiv administrării directe a carcinogenului chimic), este procesul
rapid, ireversibil, prin care se produc modificări „discrete” dar permanente ale ADN celular,
sau alterarea ireversibilă a structurii genetice a unei celule, rezultând o celulă cu potenţial
evolutiv spre o clonă malignă.
Cel puţin trei funcţii celulare sunt importante pentru iniţiere: metabolizarea carcinogenului,
repararea ADN şi proliferarea celulară.
Dată fiind abundenţa agenţilor iniţiatori din mediul extern (chimici, fizici) sau intern
(hormoni, particularităţi metabolice), apariţia uneia sau mai multor celule iniţiate devine o
posibilitate evidentă în toate ţesuturile cu rată crescută de proliferare, pentru „fixarea” leziunii
fiind necesară însă minim o mitoză. Agenţii iniţiatori nu pot determina de unii singuri
malignizarea, însă unii pot juca şi rol de promotor, fiind consideraţi carcinogeni „compleţi”
(ex. fumul de ţigară).
Deşi procesul este ireversibil, nu toate celulele iniţiate vor evolua spre formarea unei
neoplazii, şi multe vor intra în apoptoză. O celulă iniţiată nu este o celulă tumorală deoarece
nu a dobândit, încă, autonomie în ceea ce priveşte creşterea. Alterarea ADN poate rămâne în
stare dormantă toată viaţa, dacă nu va fi promovată de evenimentele ulterioare (Fig. 1).
Promoţia (stadiul II) este procesul prin care o celulă deja iniţiată dobândeşte capacitatea de
diviziune selectivă şi de expansiune clonală, prin dereglarea creşterii şi diferenţierii, sau, cu
alte cuvinte, procesul prin care este stimulată apariţia de celule tumorale în ţesuturile ce au
fost expuse în prealabil la un agent iniţiator. În general, promoţia poate fi privită ca o
expansiune clonală a celulei iniţiate; prin promovarea genelor alterate, celula dobândeşte un
avantaj selectiv de creştere. Spre deosebire de iniţiere, promoţia implică o serie de modificări
celulare şi tisulare ce au loc în cursul perioadei de latenţă tumorală şi care au ca rezultat
apariţia unei celule autonome.
Agenţii promotori sunt complet lipsiţi de activitate cancerigenă sau mutagenă, dar când sunt
administraţi în asociere cu co-carcinogenii efectul este sinergic. Promotorii tumorali
determină creşterea, dar nu şi diferenţierea celulară, rezultând proliferări preneoplazice
(papiloame, polipi etc.). Multe dintre aceste leziuni vor regresa, dar câteva celule pot dobândi
mutaţii adiţionale critice şi vor evolua către malignitate. Spre deosebire de iniţiatori,
majoritatea promotorilor nu realizează legături covalente cu ADN şi, în general, nu determină
mutaţii şi nu manifestă genotoxicitate în administrarea pe termen scurt. Trebuie amintit că
hormonii, şi în special estrogenii, exercită acţiuni promotoare şi nu de iniţiere.
Promotorii celulari:
• nu sunt mutageni şi nu sunt per se carcinogeni (determină geneza tumorală şi reducerea perioadei
de latenţă a acesteia, dar numai după expunerea celulei la un agent iniţiator)
• cresc numărul tumorilor (benigne, premaligne sau maligne) formate
• îşi mediază efectele biologice fără a necesita activare metabolică
Progresia (stadiul III) este procesul în decursul căruia celulele iniţiate şi promovate
achiziţionează proprietăţile fenotipului malign (invazivitate locală, angiogeneză, metastazare,
responsivitate hormonală şi la citostatice etc.), apar secvenţial subpopulaţii celulare care
exprimă în grade diferite aceste trăsături şi începe expansiunea clonelor maligne agresive.
Deşi majoritatea tumorilor umane sunt monoclonale ca origine, în această etapă a dezvoltării
lor pot deveni extrem de heterogene la nivel molecular, prin acumularea independentă a unor
mutaţii multiple în diferite celule.
Accentuarea instabilităţii genomice şi alterarea cariotipului celular reprezintă emblemele
progresiei, însă neoangiogeneza, modificările stromei (micromediul tumoral) şi cele
epigenetice sunt de asemenea componente importante, întrucât modulează extensia proliferării
celulare, invazivitatea şi potenţialul metastatic.
Instabilitatea poate surveni atât la nivel macrosomal (cariotipul cromosomial) cât şi microsomal (secvenţierea ADN,
copierea, fidelitatea reparării).
Moştenirea sau dobândirea de mutaţii ale genelor p53, Rb sau genelor de reparare a ADN pot creşte rata mutaţiilor altor
gene (rezultând un fenotip mutator), deci pot accelera acumularea de mutaţii esenţiale. Substanţele chimice care lezează
ADN şi acţionează ca iniţiatori pot accelera progresia tumorală prin creşterea probabilităţii de apariţie a acestor mutaţii-
cheie.
Unele modificări oncogenice contribuie la instalarea creşterii necontrolate şi pierderea apoptozei şi senescenţei. Alte
modificări genetice (în afara celor enumerate mai sus) sunt necesare pentru instaurarea fenotipului invaziv, angiogenic
şi/sau metastazant; aceste procese (precis controlate când survin în mod fiziologic) includ cascade multifazice ce implică
dereglarea unor căi de reglare pozitive şi negative [7,8].
Tabel 4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale carcinogenezei
INIŢIEREA PROMOŢIA PROGRESIA
Ireversibilă, aditivă Reversibilă, non-aditivă Iniţial reversibilă şi influenţată de
(„cu memorie”) factorii de mediu, apoi ireversibilă
Originea într-o celulă stem Modificări morfologice distincte
Necesită diviziune celulară Dependentă de administrarea
pentru „fixarea” leziunilor substanţei promotor
Apariţie spontană posibilă Dependentă de factori promotori
exo-/endogeni
Fără răspuns sau prag Prag măsurabil, dar efect
maxim dependent de doza agenţilor
iniţiatori şi/sau promotori
Manifestarea leziunilor Leziunea promovată este Tumori benigne sau maligne
depinde de condiţiile identificabilă
ulterioare de promoţie

IV. Cancerul – boală cu mecanisme genetice şi epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de acumularea unui număr de
alterări genetice (mutaţii - modificări în secvenţa codului ADN, deleţii - pierderea unei
secţiuni a ADN, amplificări - cópii multiple ale aceleiaşi secvenţe de ADN), dar şi
epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în activarea sau supresia
unor gene în regiune).
Câteva dintre principiile fundamentale descifrate până în prezent, referitor la bazele
moleculare ale cancerului, merită reţinute:
1. Leziunile genetice (mutaţii) non-letale reprezintă nucleul carcinogenezei; acestea pot fi
dobândite după expunerea la acţiunea factorilor de mediu, sau sunt moştenite pe linie germinală.
Termenul „mediu” utilizat în context semnifică orice defect cauzat de factorii exogeni sau endogeni (genetici, hormonali,
imunologici) concretizat în produşi de metabolism celular. Nu toate mutaţiile sunt datorate mediului, unele putând fi
spontane şi stocastice.
2. Tumora poate lua naştere prin expansiunea clonală a unei singure celule precursoare care
prezintă leziuni genetice incurabile (monoclonalitate).
Recent, studierea celulei stem a adus contribuţii importante la înţelegerea carcinogenezei. Celulele stem normale sunt
nediferenţiate şi prezintă capacitate de autoreînnoire, producând în acelaşi timp progenitori diferenţiaţi. Continuă să
prolifereze perioade lungi de timp şi pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeneză pentru unele
cancere, dacă atât celula malignă cât şi cea stem utilizează acelaşi program molecular de autoreînnoire. Se presupune că
 celulele stem ale unui organ ar putea fi implicate în dirijarea procesului de carcinogeneză în organul respectiv. De altfel,
cancerul este mai susceptibil să se dezvolte în celulele cu potenţial replicativ (capacitate de diviziune) mai crescut, având
o şansă mai mare de acumulare a mutaţiilor [9,10].

Rezumat
• Carcinogeneza umană este un proces multistadial atât la nivel fenotipic cât şi genotipic, care
reflectă acumularea unui număr de alterări genetice ce conduc la transformarea progresivă a
celulei normale spre o celulă malignă.
• Acest proces de durată poate fi arbitrar împărţit în mai multe etape: iniţierea tumorală, promoţia
tumorală, conversia malignă şi progresia tumorală.
• Cancerul este o boală cu mecanism genetic activ la nivel celular. Alterările genetice pot lua forma
mutaţiilor, deleţiilor sau amplificărilor ADN, dar pot fi întâlnite şi rearanjări cromozomiale sau
alterarea numărului de cromozomi.
• În acelaşi timp, cancerul este o boală a alterării expresiei genice, incluzând o arie complexă de
evenimente epigenetice (modificări în statusul de metilare a ADN, rezultând în activarea/supresia
unor gene din regiunea respectivă).
• Progresia de la un ţesut normal spre un cancer invaziv are loc în decurs de 5-20 ani şi este
influenţată atât de factori de mediu, cât şi de factori genetici (ereditari sau nu), metabolici,
hormonali sau imunologici.

PROFILAXIA CANCERULUI

Conform datelor Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (OMS), din totalul mondial de 58 de

milioane de decese în anul 2005, cancerul a determinat 7,6 milioane (13%). Se estimează că
acest număr va continua să crească până la 9 milioane în 2015 şi 11,4 milioane în 2030,
cancerul devenind prima cauză de deces şi, prin morbiditatea semnificativă asociată, o uriaşă
problemă economică.
Prevenţia cancerului semnifică totalitatea metodelor de prevenire a apariţiei, evoluţiei şi
complicaţiilor bolii şi este un concept în continuă schimbare în ultimii ani, datorită
progreselor biologiei tumorale şi noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice
şi epigenetice implicate în carcinogeneză. Se apreciază că 40% dintre cancere ar putea fi
prevenite prin intermediul mai multor factori de risc (FR) modificabili (radiaţii UV, fumat,
dietă, infecţii etc.).
Abordarea preventivă a unui cancer necesită luarea în considerare a cauzelor acestuia, a
particularităţilor sale epidemiologice, ca şi a modului în care tumora progresează, pornind de
la un stadiu precoce, neinvaziv, indolent, la formele local invazive şi metastatice.
Nivelele de prevenţie identificate corespund diferitelor faze ale istoriei naturale a bolii
neoplazice (la fel ca şi în cazul altor afecţiuni):
3. Prevenţia primară (profilaxie, sau prevenţie „completă”) se adresează persoanelor fără
tumori sau leziuni premaligne, dar cu unul sau mai mulţi FR modificabili pentru acestea; scopul
principal al prevenţiei primare este reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi
îndepărtarea acestor FR, sau eventual prevenirea (imunizare, chemoprevenţie) acţiunii lor.
4. Prevenţia secundară presupune identificarea (şi tratarea) unor leziuni premaligne (depistare
precoce, sau screening) sau unor cancere în stadii iniţiale, fără expresie clinică sau cu
simptomatologie minimă (diagnostic precoce), a căror eradicare ar putea suprima evoluţia
invazivă şi/sau metastatică a bolii. Scopul screening-ului este, de asemenea, scăderea
morbidităţii şi/sau a mortalităţii prin cancer într-o populaţie.
Acţiunea de depistare se poate face prin prevenţie individuală (în cadrul căreia medicul de familie joacă un rol foarte
important), sau prin control colectiv („depistarea de masă”) ce implică intervenţia guvernamentală – este mai eficace
pentru că exclude, în parte, opţiunea individuală şi implică o modificare a comportamentelor. Eficienţa acţiunilor de
informare a publicului se bazează pe puterea de convingere a instanţelor implicate în asistenţa şi politica sanitară (fumat,
alimentaţie).
 5. Prevenţia terţiară se adresează pacienţilor cu cancere manifeste, fiind definită uzual ca acţiune
ce urmăreşte prevenirea recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice, dar şi diminuarea
frecvenţei şi/sau severităţii sechelelor post-terapeutice sau complicaţiilor, şi reducerea nivelelor
de mortalitate a bolii. Practic, în oncologie, termenul este similar cu terapia activă a neoplaziei
(chirurgie, chimio-/radio- şi/sau hormonoterapie etc.)
Epidemiologia descriptivă permite conturarea unui „tablou” al cancerelor şi formularea unor
ipoteze etiologice (diferenţe de expunere la factorii de mediu, variabilitate genetică etc.).
Aceste ipoteze pot fi testate în studii epidemiologice analitice (de tip caz-control şi cohortă),
pentru a cuantifica asocierea eventuală dintre un cancer şi factorul (factorii) săi de risc.
Studiile epidemiologice au devenit instrumente de evaluare a impactului a numeroase cancere
pretutindeni în lume, având ca finalitate propunerea de acţiuni de prevenţie şi depistare, sau
noi modalităţi de supraveghere a pacienţilor cu cancer. Rezultatele studiilor actuale confirmă
marea variabilitate în supravieţuirea pacienţilor cu cancer, datorate mai ales diferenţelor în
screening, timpul până la diagnostic şi calitatea tratamentelor. Toate aceste date susţin
necesitatea unor programe naţionale comprehensive, ale căror obiective să se extindă de la
prevenţia primară şi screening la tratamentul activ sau suportiv al neoplaziilor, incluzând
reabilitarea fizică şi socio-economică a pacienţilor.

Clasificarea factorilor de risc

Principali FR care modulează dezvoltarea cancerelor pot fi clasificaţi ca:
• FR modificabili – comportamentali sau ambientali (de mediu)
la nivel individual: tabagismul, alcoolismul, alimentaţia dezechilibrată, expunerea solară,
obezitatea, absenţa exerciţiului fizic, expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc
din viaţa sexuală şi reproductivă şi/sau unele infecţii virale/bacteriene sau infestaţii
parazitare
la nivel colectiv: expunerea la agenţi cancerigeni la locul de muncă sau în mediul general
(substanţe chimice, radiaţii ionizante sau ultraviolete, câmpuri electromagnetice etc.)
• FR nemodificabili (în stadiul actual al cunoştinţelor medicale)
genetici (predispoziţia genetică, mutaţiile dobândite; ereditatea)
constituţionali (sexul, rasa, înaintarea în vârstă)
biologici (statusul imunitar, metabolic sau cel hormonal endogen)
Tabel 1. Proporţiile deceselor prin cancer ce pot fi atribuite diferiţilor factori de risc
Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin cancer
(estimare)
Tutun 25 – 40%
Alcool 2 – 4%
Dietă (inclusiv obezitate) 10 – 70%
Comportament reproductiv şi sexual 1 – 13%
Ocupaţie 1 – 8%
Poluare 1 – 5%
Factori iatrogeni (medicamente) 0,5 – 3%
Factori geofizici 2 – 4%

Efectele acestor FR asupra carcinogenezei umane, foarte frecvent cumulative şi sinergice,

sunt în relaţie directă cu durata şi extensia cantitativă a expunerii.
Susceptibilitatea individuală
Susceptibilitatea la FR poate fi definită ca:
• Riscul relativ de a dezvolta cancer la persoanele expuse la un anumit FR, comparativ cu cele
neexpuse.
• Factorul de hazard care induce acelaşi nivel de răspuns carcinogen la grupuri populaţionale sau
experimentale diferite, expuse la acelaşi FR.
• Perioada de timp în care se dezvoltă efectul (neoplazia) în diferite grupuri expuse în mod egal la
aceiaşi FR. În acest caz, un subgrup populaţional este mai susceptibil decât altul, dacă debutul este
semnificativ mai precoce în primul subgrup faţă de al doilea.
Factorii care influenţează riscul individual de cancer includ:
• Variabilitatea individuală a expresiei enzimelor ce metabolizează substanţele chimice implicate în
carcinogeneză.
• Lezarea ADN şi a sistemelor genetice de reparare a acestor leziuni, care afectează capacitatea de a
induce apoptoza şi de a reduce rata mutaţiilor.
• Prezenţa unor modificări specifice, moştenite, ale genelor ce codifică diverse proteine reglatorii
implicate în creşterea, diferenţierea şi senescenţa celulară.
• Susceptibilitatea „dobândită” ca o consecinţă a unor evenimente patologice cunoscute a creşte
riscul de cancer – diverse infecţii (EBV, HPV, HVB etc.), antecedente neoplazice, boli inflamatorii
cronice (colita ulceroasă).

Metodologia profilaxiei
Studiile epidemiologice au demonstrat că aşa-numitul „stil de viaţă” al fiecărui individ este
implicat în până la 80% din totalitatea cancerelor. Scopul prevenţiei primare este reducerea
incidenţei cancerelor (teoretic, cu un procent similar) prin controlul sau îndepărtarea FR
respectivi, sau prin creşterea rezistenţei individuale la aceştia (imunizare sau
chemoprevenţie).
Prima etapă în prevenţia primară este identificarea expunerilor relevante şi evaluarea
impactului acestora asupra riscului de boală, atât la nivel individual cât şi populaţional. Odată
stabilită legătura sa cauzală cu neoplazia respectivă, este importantă identificarea unor metode
de a reduce/elimina această expunere.
Datele asupra FR derivă din:
- Studii epidemiologice observaţionale, pentru a identifica FR şi/sau relaţia între expunerea la aceşti factori şi cancerele
specifice, utilizând variate metode statistice.
- Studii experimentale (pe animale sau modele biologice in vitro), pentru a evalua potenţialul carcinogenic al unui FR.
- Studii de genetică moleculară, pentru a identifica factorii genetici sau biologici care pot modula dezvoltarea cancerului.
- Studii randomizate controlate, pentru a testa dacă îndepărtarea FR modificabili sugeraţi sau cunoscuţi actual pot
determina reducerea incidenţei şi mortalităţii cancerelor.
În plus, înaintea implementării, o strategie de prevenţie primară trebuie evaluată prin studii intervenţionale, care să
răspundă la două întrebări fundamentale: este atins obiectivul primar al profilaxiei (reducerea expunerii), şi dacă da,
conduce aceasta şi la o reducere a riscului de cancer în populaţia vizată?
Prevenţia primară se poate concentra pe întreaga populaţie a zonei geografice respective
(strategii populaţionale) ca şi spre subpopulaţiile sau indivizii cu risc crescut (strategii de
grup sau individuale).
• Strategiile individuale sau de grup sunt orientate spre protecţia indivizilor mai susceptibili la FR.
În general, campaniile de prevenţie primară ţintesc populaţiile de risc (ex. pacienţii cu transplant de
organ sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice, ceea ce implică necesitatea de a reduce
expunerea acestora la radiaţiile solare). Deşi pot aduce mari beneficii, aceste strategii au deseori un
impact minor asupra reducerii frecvenţei absolute a bolii (în populaţia generală), datorită faptului
că indivizii/subgrupurile cu risc crescut reprezintă adesea doar o fracţiune redusă din întreaga
populaţie.
• Strategiile populaţionale nu necesită identificarea indivizilor cu risc crescut, având astfel avantaje
mai mari la nivel global. Deoarece implică evaluarea unor grupuri populaţionale mari, această
strategie poate necesita însă fonduri substanţiale (în mare majoritate din surse publice), aducând
beneficii relativ puţine în comparaţie cu costurile sociale şi economice.
Acţiunile de prevenţie urmăresc reducerea mortalităţii prin neoplazii, via reducerea incidenţei
acestora, şi în acest sens reprezintă o componentă esenţială care trebuie integrată în orice plan
regional/naţional de control al cancerului, făcând necesară implicarea activă a mai multor
factori de decizie.
 Organizaţiile guvernamentale
Guvernele au obligaţia de a promova un stil de viaţă sănătos şi de a reduce riscul de
carcinogeneză prin dezvoltarea de programe naţionale de control al cancerelor, susţinând
prevenţia cancerului prin măsuri legislative care să:
• protejeze mediul înconjurător împotriva deversării de agenţi carcinogeni
• restricţioneze temporo-spaţial consumul de substanţe toxice şi expunerea la carcinogeni în locurile
publice şi la locul de muncă (ex. limitarea/interzicerea fumatului), precum şi publicitatea pentru
astfel de factori carcinogeni (ex. interzicerea reclamelor la ţigări); de asemenea, să crească gradul
de alertă a consumatorului, prin diseminarea informaţiilor ştiinţifice
• regleze manipularea şi utilizarea substanţelor carcinogene şi drogurilor
• creeze măsuri financiare şi facilităţi fiscale pentru a promova un mod de viaţă sănătos (ex.
consumul de fructe şi vegetale) şi pentru a descuraja comportamentele de risc (ex. consumul de
alcool şi tutun)
• reglementeze dezvoltarea de programe de screening pentru cancere cum ar fi cele cervicale,
mamare, prostatice sau colo-rectale, cu condiţia existenţei infrastructurii, dar şi a culturii
preventive, precum şi a unor posibilităţi adecvate de diagnostic şi de tratament subsecvent al
pacientului.
Organizaţiile ştiinţifice şi corpul medical
Oamenii de ştiinţă şi medicii trebuie implicaţi în crearea unui fond de cunoştinţe de bază
asupra riscului carcinogenic şi evaluării măsurilor preventive, care urmează a fi avizate şi
utilizate de către organizaţiile guvernamentale, în cadrul strategiilor de prevenţie.
Profesioniştii din domeniul sanitar vor participa activ la identificarea şi îndepărtarea factorilor
de risc exogeni şi comportamentali; aceştia trebuie să cunoască beneficiile şi riscurile
prevenţiei primare şi secundare, întrucât joacă un rol important în informarea pacienţilor şi
promovarea strategiilor preventive (ex. programe de screening, campanii anti-fumat).
Societatea civilă
Fiecare individ trebuie să acţioneze responsabil pentru prevenirea cancerelor.
INSERT 8.1. „CODUL ANTICANCER” AL ORGANIZAŢIEI EUROPE AGAINST CANCER
1. Nu fumaţi. Dacă sunteţi fumător(fumătoare), întrerupeţi fumatul cât mai repede. Dacă nu puteţi opri fumatul,
nu fumaţi în prezenţa nefumătorilor.
2. Evitaţi obezitatea.
3. Întreprindeţi activitate fizică în fiecare zi.
4. Creşteţi consumul zilnic de legume, fructe proaspete; mâncaţi frecvent cereale; limitaţi consumul de alimente
conţinând grăsimi din sursă animală. Dacă consumaţi alcool (bere, vin, băuturi tari) limitaţi consumul la două
băuturi pe zi dacă sunt sunteţi bărbat şi una pe zi dacă sunteţi femeie; mâncaţi de cel puţin cinci ori pe zi.
5. Evitaţi expunerea excesivă la radiaţiile solare (important în special la copii şi adolescenţi. Indivizii care au
tendinţa de a se arde la soare mai curând decât a se bronza vor întreprinde măsuri active de protecţie pe tot
parcursul vieţii.
6. Aplicaţi cu stricteţe măsurile de protecţie şi reglementările de evitare a expunerii la substanţele carcinogene
cunoscute. Urmaţi toate măsurile de igienă şi securitate privind substanţele care ar putea cauza cancere.
7. Consultaţi un medic dacă remarcaţi prezenţa unui nodul, unei plăgi care nu se vindecă (inclusiv la nivelul
cavităţii orale), unui nev pigmentar care îşi schimbă forma/dimensiunile/culoarea, oricărei hemoragii anormale.
8. Consultaţi un medic în prezenţa unor simptome precum: persistenţa unei tuse, unei modificări a vocii
(disfonie), unei tulburări de tranzit intestinal sau urinar, a unei pierderi ponderale susţinute inexplicabile.
9. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului colo-rectal, în cadrul unor programe cu
asigurarea procedurilor de calitate.
10. Participaţi la programele de vaccinare împotriva hepatitei B.
Pentru femei:
11. După începerea vieţii sexuale, efectuaţi regulat (cel puţin anual) un control ginecologic, cu efectuarea de
frotiuri cito-vaginale Babeş-Papanicolau. Participaţi la campaniile de depistare în masă a cancerului de col
uterin; după vârsta de 25 ani trebuie să participaţi obligatoriu la screening-ul cancerului cervical, conform
European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Screening.
12. După vârsta de 50 ani trebuie să participaţi la screening-ul cancerului mamar, conform European Guidelines
for Quality Assurance in Mamography Screening.
Ideal, bărbaţii nu trebuie să bea şi să fumeze, trebuie să aibă o dietă hipolipidică dar bogată în
fibre vegetale, să evite consumul neraţional de medicamente şi examenele radiologice prea
dese, precum şi expunerea excesivă la soare. Femeile ar trebui să urmeze aceleaşi
recomandări, dar şi sugestiile de a avea măcar o sarcină la vârstă tânără (sub 30 ani) şi de a nu
întreţine relaţii sexuale cu parteneri multipli.

Cauzele de cancer evitabile prin profilaxie

Factorii majori de risc care pot fi evitaţi aparţin de patru mari categorii: fumatul, infecţiile,
substanţele chimice (inclusiv hormonii) şi alimentaţia.
Fumatul
Mortalitatea şi morbiditatea indusă de fumat (nu numai prin cancer) este uriaşă. Se apreciază
că peste 500 milioane de fumători trăiesc actual cu boli datorate fumatului, printr-o varietate
largă de leziuni moleculare şi la nivelul unui număr mare de organe-ţintă.
Fumatul determină instabilitate genică şi facilitează carcinogeneza la diferite nivele (iniţiere,
promoţie, progresie), reprezentând de departe cel mai important carcinogen la care este expus
organismul uman.
Fumatul contribuie la etiologia unei multitudini de cancere. În afară de cancerele bronho-
pulmonare, de sferă ORL (75%) şi vezică urinară (50%), fumatul este implicat şi în cancerele
de esofag (50%), pancreas (25%), col uterin (20%), rinichi (15%) şi măduvă osoasă (10%);
afectează inclusiv evoluţia ulterioară a cancerelor diagnosticate în stadii precoce, rezecabile.
Au fost dezvoltate intervenţii care să reducă amploarea fenomenului fumatului, incluzând:
• creşterea accesului la terapiile de sistare a fumatului – forme diverse de preparate ce conţin nicotină
(gumă, patch, inhalatoare, spray nazal) şi terapii comportamentale şi-au demonstrat eficacitatea, la
costuri reduse.
• diseminarea informaţiilor privind riscurile fumatului pentru sănătate
• restricţiile privind fumatul în locurile publice şi la locul de muncă
• anunţuri şi avertismente, mesaje penetrante imprimate pe pachetele de ţigări
• legislaţie şi regulamente care limitează accesul tinerilor la produsele din tutun şi expunerea
acestora la fumul de ţigară.
• campanii anti-fumat (inclusiv conferinţe ştiinţifice, grupuri de suport, sfaturi din partea
personalului medical, promovarea mijloacelor farmacologice de combatere a addicţiei la nicotină).
Infecţiile
Numărul dovezilor privind implicarea factorului infecţios în etiologia cancerelor au crescut
spectaculos în ultimii 15 ani.
Au fost întreprinse eforturi considerabile, utilizând componente variate ca ţinte moleculare,
pentru a dezvolta vaccinuri în scopul prevenirii infecţiilor cu agenţi infecţioşi oncogeni
specifici (HPV, HBV) sau al creşterii răspunsului imun faţă de epitopi specifici.
În prezent, numeroase ţări – între care şi România – desfăşoară campanii de vaccinare anti-
HPV la fetele şi femeile tinere. Totuşi, dat fiind costul actual al vaccinărilor, raportul
cost/beneficiu al acestor strategii de prevenţie este încă nefavorabil, în special pentru că
eventualele beneficii ale vaccinării vor deveni evidente doar după o lungă durată de timp,
eficacitatea acesteia în prevenţia cancerului de col uterin fiind deocamdată incertă.
Alimentaţia
Se estimează că nutriţia, lipsa activităţii fizice şi obezitatea sunt responsabile pentru 30% din
cancere. În ţările cu statut economic precar, la carcinogeneză contribuie deficienţele
alimentare, în timp ce dezechilibrul dintre activitatea fizică şi aportul energetic, expunerea la
carcinogeni şi creşterea cantităţii de zaharuri şi grăsimi din dietă sunt implicate etiologic în
ţările dezvoltate.
Un număr de studii susţin ipoteza că dietele hipercalorice, cu conţinut crescut de grăsimi şi conţinut scăzut de fructe şi
legume cresc riscul de cancer de colon, dar şi de alte neoplazii. De asemenea, un număr de ingrediente alimentare cu rol
 potenţial carcinogen pot acţiona în stadii variate ale iniţierii şi promoţiei. Pe de altă parte, restricţia calorică şi efortul fizic
au demonstrat scăderea riscului de apariţie a cancerelor pielii, pancreasului şi colonului.
Aceste informaţii, precum şi alte date suplimentare, privind de exemplu rolul constituenţilor
naturali alimentari şi vitaminelor, au condus la ideea conform căreia modificarea dietei ar
putea fi o modalitate de a preveni cancerul.
INSERT 8.2. RECOMANDĂRI NUTRIŢIONALE PENTRU PREVENŢIA CANCERULUI
1. Activitate fizică constantă (18-27 ore/săptămână); poate fi definită şi în termeni de echivalente metabolice
(Metabolic Equivalent of Task, MET), concept fiziologic care exprimă raportul între consumul energetic în timpul
unei activităţi fizice şi rata metabolismului bazal.
2. Menţinerea indexului de masă corporală (IMC) la valori între 18,5-25; fluctuaţiile greutăţii corporale nu trebuie
să depăşească 5 kg.
3. Consumul a 400-800g/zi de vegetale crude sau uşor preparate şi două fructe; consumul a 600-800g/zi de
cereale integrale, rădăcinoase, seminţe.
4. Evitarea cărnii roşii şi zahărului rafinat; înlocuirea sării cu alte condimente.
5. Limitarea consumului de grăsimi la 15% din aportul energetic, şi preferarea grăsimilor polinesaturate.

Elemente de dietă şi „stil de viaţă” care ar reduce riscul de cancer sunt:

• conţinutul bogat în fibre vegetale din legume, fructe proaspete şi cereale integrale (cancer de
colon), sau în soia (mai ales seminţele) (cancer mamar)
• conţinut crescut în calciu (cancer de colon), seleniu (cancer de prostată), vitaminele A, C şi E
(cancer oral, bronho-pulmonar, colo-rectal, mamar, de faringe, esofag, pancreas şi vezică urinară)
Suplimentarea cu o doză zilnică modestă de vitamina A (25.000UI/zi) poate scădea apariţia cancerelor cutanate
epidermoide pe leziuni de keratoză actinică. O doză zilnică redusă de calciu poate scădea prevalenţa polipilor colonici
maligni cu 20%; de asemenea, administrarea zilnică de doze reduse (325 mg/zi) de aspirină reduce riscul de cancer de
colon.
• legumele bogate în indol, numite şi crucifere (ex. varză, conopidă, broccoli), scad riscul de cancer
de colon, dar ar putea creşte riscul de cancer gastric
• exerciţiul fizic regulat (cancer de colon); obezitatea este asociată cu un risc crescut de cancer
mamar la femeile cu vârste de peste 40 de ani.
Căile de semnal asociat insulin-like growth factor (IGF) ar juca un rol în numeroase aspecte ale modificării unui „stil de
viaţă” caracterizat de un index metabolic bazal crescut.
În ciuda acestor date, problema rolului specific pe care unele componente ale dietei l-ar putea
avea în prevenţia cancerelor rămâne subiect de dezbatere.
Recomandarea generală de a reduce cantitatea totală de calorii şi de grăsimi ingerată este, în
orice caz, favorabilă pentru profilaxia bolilor cardio-vasculare, chiar dacă această strategie nu
influenţează clar incidenţa cancerelor.
Medicamentele
Un număr de substanţe chimice din medicamente sunt cunoscute a juca un rol în etiologia
cancerelor, însă acest rol este foarte redus şi riscul este în general depăşit de beneficiile
tratamentului. Pacienţii trebuie totuşi informaţi despre aceste riscuri, decizia lor
(consimţământul informat) în privinţa tratamentului (ex. citostatice citotoxice) fiind foarte
importantă.
Aceste medicaţii includ:
• Majoritatea citostaticelor (mai ales din clasa agenţilor alchilanţi) – o a doua malignitate
hematologică (ex. leucemie), dar şi tumori solide.
• Hormonii – cancer mamar (anticoncepţionale orale, terapii de substituţie hormonală) şi cancer
endometrial (estrogeni, tamoxifen).
Reducerea utilizării terapiei de substituţie hormonală şi a contraceptivelor orale implică scăderea ratei de incidenţă a
cancerului mamar. Două studii au raportat o legătură între scăderea recentă a incidenţei cancerului mamar şi reducerea
utilizării terapiei de substituţie hormonală la femeile aflate la menopauză. De asemenea, în 2007, rezultatele unui studiu
amplu au arătat scăderea ratelor incidenţei cancerului mamar cu 13% din 2001 până în 2003, din această cauză.
In toate studiile, scăderea incidenţei s-a produs însă doar la femeile cu vârsta peste 50 de ani şi a fost semnificativă în
cazul tumorilor cu receptori pentru estrogeni pozitivi, adică acel tip de tumoră a cărei creştere poate fi stimulată prin
folosirea adiţională de hormoni estrogeni.
• Substanţele imunosupresive – limfoame, cancere cutanate (ciclosporina), hepatocarcinoame şi
tumori mezenchimale (azatioprina).
• Dietilstilbestrol (cancer vaginal), săruri de arsenic (cancere de piele, ficat, tub digestiv, plămân,
vezică urinară, rinichi, sistem limfo-hematopoietic), metoxipsoralen în asociaţie cu lumina
ultravioletă (carcinoamele scuamoase cutanate), fenacetina (tumori uroteliale) etc.
Au fost dezvoltate mai multe strategii pentru a limita expunerea la carcinogenii din
medicamente:
• Precauţii în procesul de producţie pentru a limita expunerea muncitorilor la componentele active.
• Reglementări de manipulare a substanţelor citotoxice de către personalul medical şi sanitar mediu.
• Informarea şi educarea pacienţilor şi medicilor despre riscurile medicaţiilor (potenţial) carcinogene.
• Respectarea cu stricteţe a indicaţiilor terapeutice şi prescrierea riguroasă a medicamentelor;
evaluarea, urmărirea şi tratarea efectelor secundare; prescrierea de medicaţii alternative.
Riscul carcinogenic al medicamentelor depinde de doză, calea de administrare şi durata de
expunere; pacienţii pot răspunde diferenţiat la expuneri similare, în funcţie de vârstă, sex,
particularităţi genetice, status nutriţional, starea generală de sănătate etc.
Factorii de risc ocupaţionali
Expunerea la carcinogenii ocupaţionali este o cauză bine stabilită pentru unele cancere, care
ar putea fi prevenite dacă se aplică regulile de protecţia muncii. Cei mai cunoscuţi dintre
aceşti carcinogeni sunt anilina (colorant implicat în geneza cancerelor de vezică urinară,
piele, laringe, cavitate nazală, ficat, precum în sarcoame de părţi moi, leucemii, limfoame) şi
azbestul (utilizat în trecut ca material de construcţie, determină mezotelioame maligne
pleurale, peritoneale, şi cancere bronho-pulmonare). Alţi carcinogeni ocupaţionali dovediţi
sunt dioxina, radonul, fumatul, formaldehida, siliciul, aditivii alimentari, coloranţii, erbicidele
şi pesticidele, sângele infectat, câmpurile electro-magnetice etc.
În anumite circumstanţe este dificil de probat că un anumit factor de la locul de muncă are rol
cauzal pentru dezvoltarea cancerului.
The International Agency for Research on Cancer (IARC) a evaluat expunerea potenţială la
agenţii exogeni, stabilind clasificarea lor în carcinogeni sau non-carcinogeni umani (pe baza
datelor chimice şi fizice), această încadrare în una dintre cele 5 grupe de mai jos fiind
actualizată periodic:
• Grupa 1: carcinogeni umani definiţi (101)
• Grupa 2A: carcinogeni umani probabili (69)
• Grupa 2B: carcinogeni umani posibili (245)
• Grupa 3: neclasificabili ca şi carcinogeni umani (516)
• Grupa 4: probabil non-carcinogeni umani (1).
Reglementarea expunerii la factorii ocupaţionali este o strategie eficace ce poate fi
implementată prin înlocuirea carcinogenilor în diverse materiale şi procese, obligativitatea
purtării echipamentelor de protecţie, şi/sau monitorizarea clinico-biologică periodică a
muncitorilor.

Chemoprevenţia
Observaţia că anumite substanţe (unele dintre ele constituenţi naturali ai dietei) ar scădea sau
bloca carcinogeneza la animale au condus la ideea conform căreia administrarea anumitor
substanţe chimice ar putea fie preveni, fie încetini progresia cancerului; acestea sunt testate in
vitro şi pe animalele de experienţă, iar studii clinice la om sunt în curs.
Teoretic, blocarea fazelor de iniţiere, promoţie sau progresie tumorală ar putea fi obţinută cu
agenţi ce scad activarea metabolică a xenobioticelor, ameliorează detoxifierea acestora sau
previn legarea carcinogenilor de ţintele lor celulare. Aceşti agenţi pot include: suplimente de
dietă, vitamine, hormoni/antihormoni, şi alţi agenţi sintetici utilizaţi în scop terapeutic
(aspirină, oltipraz etc).
Chemoprevenţia cancerului poate fi definită ca orice intervenţie farmacologică cu nutrienţi
specifici sau diferite categorii de substanţe chimice în scopul de a inhiba/reversa
carcinogeneza, a reduce incidenţa anumitor cancere sau preveni dezvoltarea unei tumori
invazive sau a metastazelor.
În unele situaţii, agenţii de chemoprevenţie sunt de asemenea utilizaţi în cancere deja
manifeste, în asociere cu chimioterapia sau chirurgia.
Chemoprevenţia cancerului se bazează pe două concepte fundamentale, derivate din studiile
experimentale şi epidemiologice:
1. Carcinogeneza este un proces biologic „cronic”, multistadial, caracterizat prin acumularea şi
evoluţia alterărilor genetice, epigenetice şi fenotipice pe parcursul unei perioade lungi de timp
(10 până la 20 de ani)..
2. Expunerea la carcinogeni este difuză, afectând suprafeţe mari de epiteliu; leziuni similare, însă
în etape diferite de dezvoltare, predispun întreaga regiune anatomică la dezvoltarea unor cancere
multiple independente (conceptul „carcinogenezei în câmp”, descris iniţial în 1950 în cancerele
sferei ORL).
Aceste modificări pot fi detectate la nivel macroscopic (leucoplakie orală, polipi colonici), microscopic (metaplazie,
displazie) şi/sau genetic şi molecular (pierdere sau amplificare genică, hiper- sau hipoexpresie de receptori membranari).
Studii recente au depistat alterări genetice profunde în ţesuturi normale histologic la indivizi cu risc crescut de
cancerizare (ex. marii fumători), aducând dovezi puternice în favoarea cancerizării în câmp.
Clasificarea agenţilor de chemoprevenţie
În prezent, sunt utilizate – mai mult sau mai puţin curent – şapte clase de agenţi de
chemoprevenţie (clasificare inexactă, deoarece unii aparţin mai multor clase, având mecanism
mixt de acţiune):
3. Antimutageni şi blocanţi de carcinogeni: acid elagic, izocianaţi organici, compuşi organo-
sulfuraţi, oltipraz, dihidroepiandrosteron (DHEA) etc.
O parte dintre aceşti compuşi sunt organici (conţinuţi, de exemplu, în plantele crucifere), alţii sunt semisintetici sau
sintetici. Mecanismul de acţiune implică proprietăţile lor antioxidante, inhibarea activităţii CYP450-2E1, inhibarea
formării de adducţi cu ADN etc.
4. Agenţi antiproliferativi: retinoizi, ß-caroten
Retinoizii sunt analogi sintetici sau naturali de vitamina A, substanţă liposolubilă care joacă un rol cheie în reglarea
diferenţierii şi proliferării epiteliilor şi ţesutului conjunctiv normal, dar şi a ţesuturilor neoplazice. Activitatea retinoizilor
este intens studiată datorită capacităţii lor de a reversa/încetini in vitro creşterea celulelor preneoplazice şi neoplazice
(cancerele de sferă ORL, plămân, col uterin, prostată, vezică urinară, sân, piele, leucemia acută promielocitară).
5. Agenţii hormonali şi antihormonali:
- contraceptive orale
Scad riscul de cancere endometriale şi ovariene.
- modulatori selectivi de receptor estrogen (SERM), blocanţi estrogenici puri (tamoxifen,
raloxifen)
Scad riscul de apariţie a cancerului mamar controlateral.
- inhibitorii de aromatază (anastrazol, exemestan, letrozol)
Pot preveni cancerul mamar la femeile în postmenopauză.
- antiandrogeni (finasterid)
Inhibă enzima testosteron-5α-reductaza, scăzând astfel producţia de dihidrotestosteron (DHT) şi prevenind hiperplazia
stromei prostatei.
- analogii de hormoni tropi hipofizari (GnRH) (goserelin, buserelin)
Inhibă ovulaţia şi reduc producţia de hormoni steroizi; ar putea reduce riscul de cancer de sân, ovar şi endometru.
6. Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS): aspirina, piroxicam, celecoxib, sulindac
Ciclooxigenaza-2 (COX2) este supraexprimată în polipii colonici, dar şi în leziunile hiperplazice de sân, carcinomul
ductal in situ şi cancerele mamare invazive. Inhibitorii de COX2 sunt studiaţi, singuri sau în asociere cu alte substanţe, în
chemoprevenţia cancerului de colon la persoanele cu istoric de polipoză adenomatoasă familială (PAF).
7. Inhibitorii histon-deacetilazei (HDI): benzamide, valproat, vorinostat etc.
Histon-acetilarea reprezintă un moment important al organizării structurii spaţiale a ADN şi a expresiei genice,
determinat de către două clase de enzime: histon-acetiltransferaza (HAT) şi histon-deacetilaza (HDAC). Alterarea
 procesului de acetilare a histonelor a fost implicată în dezvoltarea mai multor neoplazii (gastrice, colo-rectale, hepatice,
glioblastoame multiforme, leucemii, sindroame mielodisplazice). S-a demonstrat că HDI determină re-exprimarea
genelor inactivate prin procesul de acetilare şi induc blocajul creşterii celulare, diferenţierii şi apoptozei pe celulele de
cancer de colon în cultură.
8. Statinele: atorvastatin, simvastatin
Sunt o clasă de substanţe utilizate mai ales în cardiologie, pentru a reduce nivelele lipidice via inhibiţia 3-OH-3-
metilglutaril-coenzimă A (HMG-CoA) reductazei. S-a demonstrat însă, pe celule în cultură, că inhibiţia acestei enzime
reduce şi proliferarea celulară şi induce apoptoza. Utilizarea statinelor a fost asociată cu reducerea cu 47% a riscului de
cancer colo-rectal.
9. Antioxidanţii: compuşi organo-sulfuraţi, unele vitamine (A - retinol, C, E) şi minerale (seleniu,
zinc, cupru, fier, magneziu), ß-caroten, acid elagic, oltipraz, anumiţi agenţi antiinflamatori etc.
Un număr de agenţi discutaţi deja mai sus prezintă capacitatea de a „curăţa” radicalii oxidativi (RLO) cu potenţial
mutagen, acţionând ca antioxidanţi. Retinoizii (derivaţii naturali/sintetici de vitamină A) şi ß-carotenul (un membru a
clasei carotenoizilor) sunt cei mai bine studiaţi agenţi în chemoprevenţia umană, dar şi alte substanţe au dovedit activitate
împotriva RLO. De exemplu, unii micronutrienţi minerali sunt cofactori esenţiali pentru enzimele antioxidante. Vitamina
C inhibă nitrozilarea aminelor secundare implicate etiologic în cancerele de stomac, esofag şi nazofaringe. Dietele bogate
în vitamina E ar putea contribui la scăderea riscului de cancer de colon, mai ales la femeile cu vârste mai mici de 65 de
ani. Până în prezent, studiile intervenţionale prospective nu au confirmat însă aceste date.
Tabel 2. Clasificarea chimică şi farmacologică a principalilor agenţi de chemoprevenţie
Antimutageni şi agenţi blocanţi:
N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz, fenacetil izocianat, acid elagic, DHEA, fluasteron
Antiproliferative:
Retinoizi/carotenoizi: ß-caroten, acid13-cis-retinoic, vitaminaA, all-trans-N-(OH-fenil)-retinamid(4HPR)
Antihormoni: finasterid, tamoxifen
Antiinflamatoare: aspirina, carbenoxolon, curcumin, ibuprofen, piroxicam, sulindac
Inhibitori de proteinkinaze C: carbenoxolon, tamoxifen, acid 18-ß-glicerrhetinic, 4HPR
Alţii: calciu
Antioxidanţi:
Antiinflamatoare (a se vedea mai sus)
Antioxidanţi: N-acetil-L-cisteină, ß-caroten, curcumin, acid elagic, acid fumaric
Enzime metabolice de fază II (a se vedea antimutagenii şi agenţii blocanţi)
Thioli: N-acetil-L-cisteină, S-alchil-L-cisteină, oltipraz.
Alţii: Retinol, vitamina C, vitamina E

Cele mai importante rezultate publicate în studiile de chemoprevenţie implică:

• Cancerele sferei ORL
Cercetarea chemoprevenţiei cancerelor epidermoide de sferă ORL a folosit în primul rând micronutrimentele. Retinoizii
şi ß-carotenul par să prezinte efecte preventive asupra leziunilor premaligne de cavitate orală sau căi aero-digestive, dar
studiile randomizate fie nu au demonstrat o eficacitate semnificativă, fie au ridicat probleme semnificative cu privire la
efectele secundare; din aceste motive, nu sunt utilizaţi în practica clinică curentă.
• Cancerele bronho-pulmonare
Unii cercetători au demonstrat o reducere a metaplaziei epiteliului bronşic la marii fumători şi diminuarea recidivelor în
cancerul bronho-pulmonar după administrarea de carotenoizi. În alte studii, administrarea de beta-caroten (30 mg/zi) plus
retinol (25.000 UI/zi) la muncitorii expuşi la azbest şi fumători nu a demonstrat avantaje, unele date sugerând chiar un
risc crescut de carcinogeneză pulmonară pentru această combinaţie. Chemoprevenţia cu retinoizi şi carotenoizi la
fumători rămâne un subiect controversat.
• Cancerul mamar
Chemoprevenţia cu tamoxifen 20 mg/zi, timp de 5 ani, a fost asociată cu reducerea riscului de cancer mamar primar
(controlateral) cu 47% la pacientele cu cancer mamar în antecedente, şi cu 49% la femeile sănătoase de peste 35 ani din
grupa de risc crescut. Potenţialul retinoizilor în prevenirea tumorilor receptor estrogen (RE)-negative prezintă implicaţii
clinice importante în managementul cancerului mamar.
• Cancerele cutanate
Datele actuale sugerează rolul acizilor trans-retinoici (ATRA) administraţi topic în reversarea leziunile cutanate
premaligne (ex. keratoza actinică, care prezintă o rată de transformare de 5%). Seleniul şi beta-carotenul sunt evaluate în
prevenţia cancerelor cutanate secundare.
• Cancerele de col uterin
Rezultatele studiilor randomizate privind reducerea gradului de displazie cervicală după administrarea de retinoizi (10-30
mg/zi) nu sunt concludente.
• Cancerul colo-rectal
 Numărul de polipi la pacienţii cu PAF s-a redus după administrarea de celecoxib, fără o reducere consecutivă a
mortalităţii; beta-carotenul nu a redus incidenţa adenoamelor colonice. A fost evidenţiat şi rolul protector al calciului şi
vitaminei D asupra mucoasei digestive, cu reducerea riscului de cancer colo-rectal. Folaţii, vitamina B6 (piridoxina) şi
vitamina B12 par a reprezenta un important factor de reducere a riscului cancerului de colon şi, posibil, al altor cancere
(ex. sân, pancreas). O meta-analiză recentă a arătat că folaţii din alimente (dar nu şi cei din suplimentele nutritive)
asociază scăderea riscului de cancer colo-rectal.
• Cancerul de prostată
Dovezi recente sugerează că stresul oxidativ ar putea juca un rol în etiologia cancerului de prostată. Mai mulţi
antioxidanţi alimentari (lycopen, vitamina E, seleniu) sunt în curs de cercetare în chemoprevenţia cancerului de prostată.
Utilizarea sosului de roşii (ce conţine lycopen şi alte fitochimicale), dar nu şi de lycopen singur, este susţinută de
rezultatele studiilor pe animale indicând inhibarea carcinogenezei prostatice.
Studiile clinice privind efectele de chemoprevenţie ale unor substanţe chimice au obţinut
rezultate contradictorii.
În acelaşi timp, în paralel cu continuarea acestor cercetări, cea mai prudentă atitudine (şi
singura susţinută de date clinice certe) referitor la utilizarea acestor agenţi pentru prevenţia
cancerelor este de a se recomanda consumul alimentelor bogate în microelemente şi fibre
vegetale (legume, fructe şi cereale).
Rezumat
• Scopul principal al epidemiologiei este furnizarea de informaţii necesare unei prevenţii eficace.
Pentru cancerele asociate „stilului de viaţă”, factorii de risc, deşi cunoscuţi, nu sunt întotdeauna
suficient de bine caracterizaţi pentru a permite măsuri preventive eficace la nivel populaţional.
Educaţia publicului larg, asociată cu eforturi susţinute de profilaxie primară şi screening, sunt însă
măsuri recomandate chiar şi în cazurile când cauza cancerului nu este bine cunoscută (până la
66% din cazuri).
• Datele actuale susţin necesitatea unor programe naţionale comprehensive care să se extindă de la
prevenţia primară şi screening la tratamentul bolii canceroase, reabilitare şi terapie suportivă. Este
necesar un sistem fiabil de supraveghere a cancerelor, care să furnizeze date de incidenţă şi
mortalitate studiate pe o perioadă de lungă durată pentru aceeaşi regiune.
• Profilaxia cancerului este bazată pe înţelegerea etiologiei şi patogenezei neoplaziilor specifice de
organ.
• Prevenţia primară activă a cancerelor a determinat rezultate convingătoare în cancerul mamar
(chemoprevenţia cu tamoxifen şi raloxifen), de col uterin (vaccinarea anti-HPV) şi carcinomul
hepatocelular (vaccinarea anti-HVB).
• Chemoprevenţia a demonstrat, de asemenea, unele rezultate în: keratoza actinică (diclofenac),
leucoplakia orală şi neoplaziile intraepiteliale cervicale (retinoizi), polipii adenomatoşi colonici
(calciu, aspirina, celecoxib), displazia gastrică (terapia anti-H. pylori, antioxidanţii).

SCREENING-UL NEOPLAZIILOR

Începând din secolul XX, a existat o preocupare constantă pentru identificarea mijloacelor de
prevenţie a cancerului. În acelaşi timp, a fost recunoscută şi importanţa particulară a
precocităţii diagnosticului şi instituirii tratamentului în ameliorarea supravieţuirii pacienţilor
cu cancer. Se apreciază că circa 1/3 dintre cancere ar putea fi vindecate dacă ar fi identificate
precoce.
Screening-ul cancerului (engl. to screen = a căuta) este oarecum sinonim cu prevenţia
secundară, şi presupune depistarea unor leziuni preneoplazice (sau a unui cancer) într-o
populaţie asimptomatică, într-un stadiu mai precoce de boală decât în absenţa acestor
intervenţii. Se realizează prin aplicarea sistematică, repetată, la nivelul unei întregi populaţii
aparent sănătoase, a unor teste clinice, imagistice şi/sau biologice, ale căror rezultate pot fi
normale, pot indica leziuni premaligne (displazii) sau chiar diagnostica un cancer in situ sau
invaziv [1,2].
Lupta împotriva cancerului se face la trei nivele:
• Prevenţia (trebuie să fie prioritară!) impune evitarea factorilor de risc pentru cancer, măsuri
educative pentru populaţie, intervenţii active în mediu sau la locul de muncă etc.
• Diagnosticarea precoce ar permite vindecarea în majoritatea localizărilor neoplazice, prin strategii
terapeutice corecte; impune educarea populaţiei pentru recunoaşterea semnelor precoce ale bolii,
instruirea oncologică corespunzătoare a medicilor, indiferent de specialitate, precum şi acţiuni de
screening pentru anumite localizări neoplazice şi categorii de pacienţi.
• Tratamentul are ca principale obiective vindecarea pacientului, prelungirea supravieţuirii, sau
asigurarea calităţii vieţii sale – în funcţie de stadiul bolii, vârstă, comorbidităţi, şi alţi factori clinici
şi paraclinici individuali.
Corespunzător fazelor istoriei naturale a cancerelor, sunt identificare trei nivele de prevenţie:
primară, secundară şi terţiară.
10. Prevenţia primară are ca scop principal reducerea frecvenţei cancerelor prin identificarea şi,
eventual, suprimarea unor factori de risc extrem de diverşi, incluzând stilul de viaţă, obiceiuri
alimentare, factori de mediu, profesionali, hormonali şi genetici, cu pondere diferită de la un
individ la altul şi de la o neoplazie la alta (vezi capitolul 8, „Profilaxia cancerului”).
11. Prevenţia secundară presupune identificarea şi tratamentul unor leziuni precanceroase sau
cancere în stadii precoce, fără expresie clinică, a căror eradicare poate suprima evoluţia spre
neoplazie invazivă şi metastazantă. Prevenţia secundară detectează boala după debutul
patogenezei sale şi include, pe de o parte, screening-ul sau depistarea precoce (căutarea unor
leziuni premaligne), şi pe de altă parte diagnosticul precoce (diagnosticul bolii în faza
asimptomatică sau cu simptome minime, inclus parţial şi în prevenţia terţiară).
12. Prevenţia terţiară se poate aplica tumorilor invazive, şi este definită uzual ca prevenţia
recidivei loco-regionale şi/sau a bolii metastatice după terapia iniţială cu intenţie curativă, sau ca
şi tratamentul cancerelor deja avansate (invazive), dar asimptomatice sau fără complicaţii.
Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-terapeutice şi scăderea mortalităte.
Particular în oncologie, prevenţia terţiară include intervenţia chirurgicală, dar şi terapii adjuvante (chimio-, radio-,
hormonoterapia), cu scopul prelungirii intervalului liber de boală şi eventual, a supravieţuirii. Unii autori includ în
termenul de prevenţie terţiară şi măsurile de reabilitare care pot conduce la ameliorarea calităţii vieţii.
Experţii OMS promovează menţinerea calităţii vieţii pacienţilor ca obiectiv al prevenţiei
suferinţei (combaterea durerii, a manifestărilor şi complicaţiilor bolii, şi a efectelor secundare
ale tratamentului), concepute ca „nivelul 4” al prevenţiei cancerului („prevenţia cuaternară”).

Principiile screening-ului în cancere

Din punct de vedere practic, activitatea de screening al unui cancer corespunde în general fie
prevenţiei secundare (leziune premalignă) fie celei terţiare (cancer invaziv asimptomatic).
Conceptul de screening se bazează deci pe două ipoteze:
• Prevenţia secundară este posibilă datorită faptului că neoplaziile evoluează după un model liniar
pluristadial, de la o celulă iniţiată (cu anomalii ADN) la cancerul invaziv; astfel, în general,
intervalul dintre apariţia displaziei şi cea a carcinomului in situ ar fi de 5-6 ani, iar cel până la
invazia membranei bazale (cancer invaziv) de alţi 7-10 ani. Acest model presupune existenţa unei
faze preclinice iniţiale: astfel, cu cât această fază este mai lungă, cu atât posibilitatea de depistare
este mai mare.
• Prevenţia terţiară este posibilă deoarece în cursul evoluţiei cancerelor există o fază localizată, de
durată suficient de lungă pentru a permite diagnosticarea precoce şi un tratament mai eficace;
astfel, de exemplu, şansele de vindecare a cancerului de col uterin sunt de 80-100% în stadiul I,
scăzând însă la 10-15% în stadiul IV. Acest concept este discutabil pentru unele cancere, al căror
diagnostic coincide practic cu descoperirea metastazelor [3].

Condiţiile de depistare
În acţiunile ce vizează anumite cancere pentru depistare trebuie avute în vedere 3 categorii de
condiţii, care privesc caracteristicile cancerului, testele de screening disponibile, şi evaluarea
programelor de screening.
 C. Caracteristicile unui cancer propus pentru screening
Deşi majoritatea cancerelor prezintă un prognostic mai bun atunci când sunt diagnosticate
precoce în istoria lor naturală, această observaţie nu este suficientă pentru a justifica
screening-ul pentru orice cancer la o populaţie asimptomatică. Mai mult, din nefericire, nu
toate cancerele pot fi supuse screening-ului datorită, în principal, absenţei unor teste eficiente.
Cum se poate decide dacă un anumit cancer trebuie, sau poate fi, depistat printr-o activitate de
screening?
În 1968, J. Wilson şi G. Jungner au publicat 10 criterii pentru un program de screening
eficace, adoptate ulterior de Organizaţia Mondială a Sănătăţii (OMS) şi revizuite în anul
2003:
13. Neoplazia căutată trebuie să reprezinte o problemă importantă de sănătate publică (prin
incidenţă şi consecinţe) la populaţia vizată.
Mortalitatea este cea mai frecventă şi mai serioasă consecinţă a unei boli (mai ales în neoplazii), eficienţa screening-ului
măsurându-se în general în termenii beneficiului în ani-viaţă salvaţi. Dacă boala are o evoluţie lentă, sau survine numai la
populaţia vârstnică, rata de mortalitate este o măsură mai puţin relevantă a gravităţii sale.
14. Etapele istoriei naturale a cancerului respectiv trebuie să fie bine studiate şi clar identificate.
15. Neoplazia trebuie să aibă o perioadă de latenţă asimptomatică (preclinică) recognoscibilă, sau
un stadiu simptomatic de boală precoce detectabil.
Oportunitatea de „fereastră” pentru depistarea precoce implică testarea populaţiei la risc la intervale de timp mai scurte
decât perioada preclinică detectabilă (PPD) a bolii.
16. Trebuie să existe un tratament acceptabil şi eficace pentru pacienţii cu boală precoce, iar
rezultatele acestui tratament trebuie să le depăşească pe cele obţinute în boala avansată.
Depistarea precoce este eficace din acest punct de vedere în cancerele de sân, col uterin, colon, melanom malign, şi mai
puţin adecvată pentru cancerele de plămân, prostată, tiroidă, vezică urinară, stomac, uter, ovar, sferă ORL, testicul,
limfoame maligne.
17. Trebuie să fie disponibile teste sau metode de examinare corespunzătoare inclusiv pentru
leziunile premaligne sau borderline
18. Testul sau examinarea utilizată trebuie să fie acceptabile atât pentru populaţie (sigure, non-
invazive) cât şi pentru profesioniştii din domeniul sanitar implicaţi în activitatea de screening
(simple, reproductibile).
19. Trebuie să existe o strategie unitară de screening (metodologie, vârstă de debut, intervale de
testare) al populaţiei vizate.
20. Trebuie să fie alocate resurse umane/financiare adecvate la nivel naţional.
Sunt necesare facilităţi diagnostice (şi de tratament) şi o compensare a timpului şi volumului de muncă depus. Pentru a se
respecta calitatea metodelor/testelor de depistare, medicii trebuie să fie informaţi asupra condiţiilor de aplicare, precum şi
a performanţelor şi limitelor acestora.
21. Riscurile şi incovenientele derivate din activitatea de screening, atât cele fizice cât şi cele
psihologice, trebuie să fie depăşite de beneficiile testării.
22. Costurile screening-ului, atât cele sociale cât şi cele financiare (incluzând însă şi costurile
diagnosticului cert de boală şi tratamentului pacienţilor diagnosticaţi) trebuie să fie cât mai
reduse.
Mai exact, costurile depistării precoce a unor pacienţi oncologici ar trebui echilibrate din punct de vedere economic în
relaţie cu costurile posibile ale îngrijirii medicale, în cazul în care pacienţii respectivi ar fi diagnosticaţi după apariţia
simptomelor (în stadii mai avansate de boală) [3].
INSERT 1. CONDIŢIILE DE SCREENING ALE UNUI CANCER
Prevalenţă mare, morbiditate şi mortalitate crescută;
Frecvenţă crescută a formelor cu istorie naturală lungă (în special etapa preclinică);
Etapă premalignă/asimptomatică/non-metastatică detectabilă;
Existenţa unor teste de screening fezabile, sensibile, specifice şi cost-eficiente;
Posibilităţi de ameliorare a rezultatelor terapeutice (cel puţin pentru stadiile iniţiale).
Recomandările şi programele de screening trebuie să fie bazate pe dovezi ştiinţifice solide
(rezultate ale unor studii clinice randomizate) şi să fie fezabile atât din punct de vedere
practic, cât şi economic:
• să permită o rată crescută de participare din partea populaţiei eligibile.
• trebuie să fie cost-eficiente, regiunea geografică implicată trebuind să poată asigura resurse
suficiente pentru a aplica recomandările optime de screening (şi inclusiv pentru urmărirea,
diagnosticul şi tratamentul cazurilor depistate).
• trebuie să fie monitorizate extern şi evaluate regulat.
• modul de organizare a programelor de screening trebuie să fie sensibil la necesităţilor logistice, ale
pacienţilor, dar şi la cele ale profesioniştilor din domeniul sanitar implicaţi în activitatea de
depistare [4].
D. Validitatea testelor de screening
Posibilitatea de depistare precoce presupune existenţa unor teste evaluate prin intermediul
următoarelor proprietăţi:
• acceptabilitate de către pacient
Gradul de invazivitate a unui test, şi în general orice disconfort este un obstacol major în repetarea examinării.
• sensibilitate – reprezintă procentul de indivizi cu un examen pozitiv (numiţi „adevăraţi pozitivi”)
dintr-o populaţie de adevăraţi bolnavi.
Se consideră că un test are sensibilitate bună când numărul de „adevăraţi pozitivi” este mare, şi respectiv „falşii negativi”
sunt puţini, într-o populaţie care are boala ce ar trebui depistată.
• specificitate − semnifică probabilitatea ca un test să fie negativ într-o populaţie fără boală.
Într-o populaţie, indivizii sănătoşi al căror test este negativ reprezintă „adevăraţii negativi”, iar cei cu teste pozitive
reprezintă „falşi pozitivi”. Un examen este caracterizat printr-o bună specificitate când nivelul de „adevăraţi negativi”
este crescut, şi acela de „falşi pozitivi” este scăzut, într-o populaţie fără boală. În practică, ameliorarea sensibilităţii unui
anumit test este de obicei obţinută în detrimentul specificităţii testului respectiv, şi invers.
• valoare predictivă (pozitivă sau negativă) – reprezintă estimarea procentului de indivizi bolnavi
dintre cei cu teste pozitive (respectiv fără boală şi cu teste negative).
În timp ce sensibilitatea şi specificitatea sunt fixe, deoarece evaluează o populaţie de bolnavi sau sănătoşi, valorile
predictive depind de prevalenţa bolii în populaţia supusă investigaţiei.
• randament − depistarea trebuie să atingă un raport satisfăcător între numărul leziunilor descoperite
şi cel al pacienţilor examinaţi.
• fezabilitate – posibilitatea de a implementa un program planificat [4].
Tabel 1. Parametrii standard de performanţă a unui test de screening
Status de boala preclinică
Prezent Absent Total Sensibilitate = A / AB
Depistare pozitivă A B SP Specificitate = A / BN
Depistare negativ C D SN Valoare predictivă pozitivă = A / SP
AB BN Valoare predictivă negativă = D / SN
A, adevăraţi pozitivi; B, falşi pozitivi; C, falşi negativi; D, adevăraţi negativi.
AB, adevăraţi bolnavi; BN, indivizi fără boală; SP, bolnavi cu depistare pozitivă; SN, bolnavi cu depistare negativă.

INSERT 3. CARACTERISTICILE UNUI TEST DE SCREENING „IDEAL”

Sensibilitate şi specificitate crescută;
„Costuri” convenabile (psiho-social şi financiar);
Invazivitate minimă, absenţa riscurilor, simplitate, reproductibilitate;
Posibilitatea utilizării ca test „de masă” (număr mare de persoane);
Conducerea la un tratament precoce, reducând mortalitatea specifică prin cancer.

Factori de eroare în programe de depistare

Evaluarea ameliorării supravieţuirii prin intermediul programelor de depistare precoce trebuie
să ţină cont de mai multe tipuri de erori, printre care cele:
• legate de timpul de avans-diagnostic (lead-time bias)
• legate de viteza creşterii tumorale (length bias)
• de selecţie a subiecţilor (selection bias)
• de supradiagnostic (overdiagnosis bias)
Timpul de avans-diagnostic
Pacienţii diagnosticaţi cu cancer în urma unui test de screening par să trăiască mai mult decât
cei diagnosticaţi în faza simptomatică a bolii. În unele cazuri, această aparentă creştere a
supravieţuirii se datorează pur şi simplu depistării mai precoce a cancerului (devansării
diagnosticului) decât posibilităţii de a aplica un tratament mai eficace pentru stadiile iniţiale
ale neoplaziei respective.
Interval de
detecţie
Naştere Deces

Detecţie prin Simptome

screening
Supravieţuire
”normală”

Supravieţuire
după screening
Figura 1. Influenţa timpului de „avans–diagnostic”

Dacă decesul survine la acelaşi moment în timp la care ar fi survenit oricum, atunci depistarea
nu face decât să crească timpul în care pacienţii şi medicii cunosc diagnosticul de cancer
(pacientul trăieşte aceeaşi perioadă de timp, ştiind însă că are cancer!), mortalitatea generală
rămânând de fapt neschimbată.
Viteza creşterii tumorale
Influenţa vitezei de creştere tumorală se reflectă în tendinţa testelor de screening disponibile
actual de a depista precoce mai ales cancerele mai puţin agresive, cu creştere lentă şi deci cu
un prognostic oricum mai favorabil; acestea nu sunt însă reprezentative pentru toate cancerele
ce survin în populaţia studiată. Pe de altă parte, cancerele diagnosticate în faza clinică (între
acţiunile de screening sau în afara acestora) sunt cele susceptibile de evoluţie rapidă şi
mortalitate ridicată.
Selecţia subiecţilor
Indivizii care participă voluntar la screening sunt în general diferiţi de cei care nu aderă la
aceste acţiuni, şi aceste diferenţe pot afecta rezultatele în termenii eficacităţii testării, ai
tratamentului şi ai supravieţuirii pacienţilor. Compararea celor două populaţii relevă că
subiecţii complianţi la screening sunt mai grijulii şi mai conştiincioşi cu privire la starea lor de
sănătate, mai atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de alarmă, au de obicei acces la o
îngrijire medicală mai bună şi sunt mult mai complianţi la tratament.
Creşterea incidenţei cancerelor (supradiagnosticarea)
Una dintre consecinţele ”negative” ale screening-ului este supradiagnosticarea, concept
teoretic şi statistic care reprezintă depistarea unui cancer ce nu va progresa – în cursul vieţii
subiectului – către stadiul simptomatic (ex. cancerul de prostată), dar va fi astfel diagnosticat
şi tratat în aceeaşi manieră şi urgenţă ca un cancer agresiv. Consecinţele pot fi serioase,
incluzând toxicitatea secundară a terapiei (imediată şi tardivă), costurile inutile etc. La aceşti
pacienţi, beneficiul real al screening-ului în termenii calităţii vieţii rămâne incert, deşi se
poate presupune o evoluţie favorabilă în termenii supravieţuirii [5].
E. Evaluarea eficacităţii programelor de screening
Rezultatele pozitive ale depistării precoce se translează în:
• reducerea nivelelor de mortalitate
• ameliorarea calităţii vieţii supravieţuirilor
Cancerele diagnosticate în stadii localizate necesită tratamente mai puţin agresive, mutilante şi costisitoare faţă de
tumorile avansate, diagnosticate tardiv.
• identificarea leziunilor premaligne (tratabile profilactic) sau tumorilor in situ (operabile
conservator), cu scăderea incidenţei cancerelor invazive.
Tabel 2. Testele de screening frecvent utilizate (în cadrul unor programe naţionale)
Neoplazie Test de screening
Cancer mamar Autoexaminare şi examen obiectiv medical al sânilor
Mamografie [echografie mamară] [examen IRM al sânilor]
Cancer de prostată Tuşeu rectal
Ecografie transrectală (TRUS)
Dozarea antigenului prostatic specific (PSA)
Cancere colo-rectale Identificarea de hemoragii oculte în materiile fecale (test Hemoccult®)
Colonoscopie [recto-sigmoidoscopie]
Cancer de col uterin Frotiu citodiagnostic cervico-vaginal (testul Babeş-Papanicolau)

Depistarea precoce poate fi efectuată ca:

• depistare de masă (screening polivalent populaţional), care poate fi inclusă într-o evaluare generală
a stării de sănătate; comportă obligatoriu un examen clinic general, ca acţiune ţintită pe localizări
(sân, col uterin, prostată).
• depistare individuală de către medicul de familie, în cadrul unei consultaţii motivate; prezintă
dezavantajul imposibilităţii desfăşurării de metode şi teste caracteristice unei acţiuni sistematizate,
şi rezultatele nu trebuie generalizate.
Metode de optimizare a testelor de screening
Unele metode de maximalizare a beneficiului programelor de screening sunt:
• aplicarea optimă a testelor de depistare; sensibilitatea unui test clinic depinde de priceperea cu care
acesta este efectuat (manualitate, experienţă).
• focalizarea programelor de screening pe grupele de mare risc (ex.: bărbaţi în vârstă de 50-60 ani,
fumători, pentru cancerele bronho-pulmonare; femei cu antecedente familiale, pentru cancerele
mamare).
• stabilirea unui interval optim între testări, în funcţie de istoria naturală a neoplaziei respective.
• identificarea dificultăţilor şi pregătirea acţiunii de screening, ce presupune o bună informare a
publicului (prin mass-media sau prin campanii naţionale); participarea slabă a populaţiei-ţintă este
datorată:
− fricii de boală sau de o eventuală intervenţie chirurgicală consecutivă diagnosticării
acesteia
− blocajelor psihologice şi comportamentale faţă de anumite examinări (palparea sânilor,
examen ginecologic, tuşeu rectal, radiografii etc.)
− obstacolelor socio-economice (populaţia din medii defavorizate este mai puţin
accesibilă, în condiţiile în care reprezintă adesea grupul cu riscul cel mai crescut).
Progresele în acest domeniu sunt încă insuficiente deoarece informaţia nu a fost bine adaptată,
fiind bazată numai pe noţiunea de risc, în loc să fie focalizată pe valorizarea individului;
mesajul mass-media nu este bazat pe aspectul educativ, util publicului, ci spre subiectele de
senzaţie, considerate mai spectaculoase [6].

Tehnicile şi rezultatele depistării precoce în unele cancere

Cancerul de sân
Cancerul mamar este principala cauză oncologică de deces la sexul feminin. Detecţia sa
precoce este esenţială deoarece este capabilă să modifice progresia naturală a bolii şi, mai
mult, permite intervenţii chirurgicale conservatorii. Procedurile actuale de screening în
cancerul mamar includ:
23. Autoexaminarea sânilor
Este cea mai simplă, dar şi cea mai controversată metodă. Mai multe studii sugerează că
femeile care îşi autoexaminează atent sânii pot descoperi tumori de mici dimensiuni.
Problema majoră este aceea că autoexaminarea este practicată corect de numai 2-3% dintre
femei, chiar după un instructaj corespunzător.
Factorii cu impact negativ asupra autoexaminării sânilor includ: teama de boală,
subiectivismul, natura intimă a gestului, disconfortul produs, frica de amputaţia sânului.
Instruirea în vederea autoexaminării trebuie să prevadă aceste obstacole şi să familiarizeze
femeia cu propria anatomie.
Se recomandă ca acest examen să aibă loc la sfârşitul fiecărui ciclu menstrual, şi medicul de
familie / specialist trebuie consultaţi în privinţa oricărei anomalii. Se vor identifica
modificările de ansamblu ale sânului (simetrie, formă, dimensiuni etc., în relaţie cu reperele
anatomice normale – marginile coastelor, aria glandulară, şanţul submamar şi vârful axilei), şi
de asemenea modificările tegumentelor şi/sau regiunii mamelonare (culoare, infiltraţie,
retracţie, secreţii anormale). Se va insista asupra principiilor şi tehnicii execuţiei
(bilateralitatea, examinarea tuturor celor 5 cadrane ale glandei, presiuni adecvate, evidenţierea
anomaliilor ţesuturilor subjacente şi regiunilor ganglionare) şi a necesităţii de a se aloca un
timp adecvat acestui examen.
24. Examenul clinic al sânilor
Examinarea de către personalul medical antrenat are un rol important în cancerul mamar
datorită eficacităţii şi simplităţii sale, fiind fiabilă şi fezabilă cu condiţia ca regulile inspecţiei
şi palpării să fie bine cunoscute şi corect aplicate.
Examinarea clinică a sânilor va fi însoţită de obţinerea unei anamneze detaliate şi va consta
din inspecţia şi palparea sânilor şi ariilor ganglionare regionale (axilară, supraclaviculară).
Examinarea clinică corectă şi atentă poate depista între 14 şi 21% dintre tumori, datele actuale pledând pentru impactul
său pozitiv asupra mortalităţii prin cancer mamar.
25. Examenul mamografic
Examinarea sânului cu raze X este o metodă de screening bine stabilită, cu o fiabilitate şi
eficacitate excelentă, capabilă să depisteze cancere mamare oculte, cu circa 2 ani înainte de a
deveni simptomatice sau detectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer în 85-90% din cazurile când acesta este prezent, şi are o specificitate de 91-95%
la femeile sănătoase. Aceasta înseamnă că examinarea va rata 10-15% dintre tumorile mamare, în timp ce 5-9% dintre
femeile ce efectuează o mamografie vor avea un rezultat pozitiv fără a avea în realitate un cancer mamar.
Atât sensibilitatea cât şi specificitatea mamografiei cresc direct proporţional cu vârsta
pacientei, pentru că sânul capătă un caracter mai fluid (radiotransparent) pe măsură ce se
încarcă cu grăsime şi ţesutul glandular se atrofiază. Screening-ul mamografic al femeilor cu
vârste cuprinse între 30-35 şi 50 de ani a fost mult timp controversat, datorită aspectului
radiologic de „sân dens” la femeile tinere. La acestea, ecografia mamară poate de multe ori
oferi date mai complete decât mamografia, deşi sensibilitatea şi specificitatea sa sunt net
inferioare.
Deşi majoritatea studiilor au confirmat reducerea mortalităţii prin cancer mamar cu circa 15% la grupa de vârstă de 40-49
de ani prin mamografia de screening, acestea au identificat şi o rată crescută de rezultate mamografice fals-pozitive (20-
50%) ce au condus la mai multe proceduri invazive şi au crescut gradul de anxietate la acest grup de femei (care nu au
prezentat cancer mamar). Mai mult, în trecut, repetarea exagerată a mamografiei la femeile tinere a fost acuzată a
predispune la cancer (datorită expunerii la radiaţii); tehnicile actuale (mamografia digitală) fac această suspiciune
nejustificată.
26. Examinarea sânilor prin imagistică în rezonanţă magnetică (IRM)
Examenul IRM al sânilor este o metodă sensibilă (75%) în depistarea cancerelor mamare
oculte, în curs de evaluare (ca metodă de screening) la femeile cu risc crescut de a dezvolta
cancer mamar. Pare să prezinte o specificitate de 95%, în special la femeile purtătoare de
mutaţii BRCA, la care poate depista de două ori mai multe cancere decât mamografia (deşi
unele cancere care sunt depistate prin mamografie nu sunt identificabile pe IRM).
Datorită limitelor de accesibilitate şi costului crescut, examenul IRM al sânilor nu este un
instrument de screening uzual la femeile cu risc mediu de cancer mamar. În prezent,
examenul IRM şi mamografia sunt privite ca metode complementare de screening (cu o
sensibilitate combinată de circa 95%) la femeile tinere cu risc crescut. În acest context,
ghidurile American Cancer Society (ACS) recomandă efectuarea anuală a IRM la femeile
care:
• au mutaţii la nivelul genelor BRCA-1, sau BRCA-2 (în special subgrupul cu aspect de „sân dens”
mamografic)
• au rude de gradul I cu mutaţii BRCA-1 sau -2, dar care nu au fost testate
• au un risc cu 20-25% mai mare de a dezvolta un cancer de sân, folosind modelele standard de
stabilire a riscului
• au efectuat radioterapie la nivelul toracelui, între vârstele de 10-30 ani (ex. pentru boala Hodgkin)
• sunt purtătoare sau au o rudă purtătoare a unei mutaţii a genelor TP53 sau PTEN (sindroamele Li-
Fraumeni, Cowden, Bannayan-Riley-Ruvalcaba).
De asemenea, IRM ar putea detecta precoce un proces neoplazic la nivelul sânului
controlateral (la pacientele cu cancer mamar în antecedente), care scapă examenului fizic sau
mamografiei. Într-un alt studiu, IRM a fost superioară mamografiei în detecţia carcinomului
ductal in situ, în mod special a tumorilor mai agresive din punct de vedere biologic [7].
Recomandările actuale de screening în cancerul mamar prevăd ca periodicitatea examenelor
să fie următoarea:
• în absenţa factorilor de risc, şi între vârstele de 20-40 de ani: autoexaminare lunară, examen clinic
anual, mamografie şi/sau ecografie mamară la 2-3 ani.
• în prezenţa factorilor de risc, sau după vârsta de 50 de ani: examen clinic şi mamografie anual. Nu
există o limită superioară de vârstă pentru practicarea mamografiei.
Beneficiile scontate prin aplicarea măsurilor de depistare precoce în cancerul mamar sunt cel
puţin trei:
• creşterea probabilităţii de vindecare;
Screening-ul determină creşterea probabilităţii de vindecare în special la femeile cu vârste de peste 50 ani, 40% din
cancerele mamare putând fi identificate mamografic în acest subgrup.
• liniştirea pacientelor (confort psihic);
• un posibil beneficiu în termeni economici, prin depistarea bolii în stadiile ce necesită proceduri
terapeutice şi îngrijiri postoperatorii limitate, cu costuri minime pentru sistemul sanitar.
Cancerul de col uterin
Rolul depistării precoce este bine stabilit în cancerul de col uterin, mortalitatea prin acest tip
de cancer scăzând cu circa 70% în ultimii 30 de ani în ţările cu programe de screening
eficiente.
Screening-ul cancerului de col uterin constă din examinarea de rutină a frotiului citologic
cervico-vaginal Babeş-Papanicolau (Pap-test). Aceasta trebuie iniţiată la maximum 3 ani
după debutul activităţii sexuale, dar nu mai târziu de vârsta de 21 ani, şi se va efectua la
fiecare 2 ani (prin citologie cervicală convenţională sau pe lichid) până la vârsta de 30 de ani.
Ulterior, femeile care au avut trei frotiuri negative consecutive pot fi retestate la fiecare 3 ani
prin oricare dintre aceste două metode, opţional asociată cu testarea ADN pentru HPV.
Persoanele cu anumiţi factori de risc (infecţie cu HIV, imunosupresie, expunerea in utero la
dietilstilbestrol, tratament prealabil pentru o displazie – neoplazie intraepitelială cervicală
[CIN] – de grad 2/3, sau pentru cancer cervical) trebuie screenate la intervale mai reduse. Nu
există date actuale care să demonstreze utilitatea unor controale mai frecvente. Vârsta maximă
pentru screening-ul cancerului de col uterin nu este clar definită.
Aspectele citologice (normal, displazie/CIN, malign) sunt clasificate actual după sistemul
Bethesda. Dacă rezultatele unui test Papanicolau sunt pozitive, se va recomanda colposcopia,
eventual cu utilizare de acid acetic glacial. Leziunile epiteliului cervical (displaziile) cu grad
redus de risc vor fi urmărite periodic, până la remisiune/progresie, iar cele cu risc crescut
trebuie tratate prin proceduri loco-regionale ablative/excizionale.
Cea mai importantă problemă în depistarea precoce a cancerelor de col uterin rămâne aceea
legată de atragerea unui număr cât mai mare de femei în acţiunea de screening, mai cu seamă
din categoria celor cu factori de risc crescut [8].
Cancerele colo-rectale
În cea mai mare parte a lumii, cancerele colo-rectale (CCR) reprezintă cea de-a doua cauză de
deces prin neoplazii la ambele sexe, absenţa unor semne clinice specifice conducând frecvent
la diagnosticarea în faze avansate/metastatice.
Cunoaşterea distribuţiei topografice tumorală este utilă în alegerea opţiunii de screening, 75%
din CCR fiind situate deasupra unghiului splenic, 60% deasupra joncţiunii recto-sigmoidiene
(vizibile prin sigmoidoscopie), şi doar 10% dintre tumori fiind accesibile la tuşeul rectal.
Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-rectale:
• persoanele cu istoric personal şi/sau familial de CCR;
• persoanele cu sindroame genetice (polipoza adenomatoasă familială [PAF], cancerul colo-rectal
ereditar non-polipozic [HNPCC]), care în absenţa tratamentului chirurgical profilactic prezintă un
risc foarte crescut de cancer;
• persoanele cu boli inflamatorii intestinale (colită ulcerativă, boală Crohn), mai ales dacă au fost
diagnosticate la vârste tinere;
• persoanele cu polipi adenomatoşi şi viloşi sporadici; polipii viloşi se pot transforma malign în 1/3
din cazuri.
Opţiunile potenţiale de screening pentru CCR includ:
• evidenţierea hemoragiei oculte în materiile fecale (fecal occult blood testing, FOBT)
• [recto-/sigmoido-/]colonoscopia
• colonografia tomografică computerizată (colonoscopia virtuală)
• examinarea digitală rectală (tuşeul rectal)
• irigoscopia cu bariu în dublu contrast
• testarea ADN în celulele descuamate în materiile fecale
Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazată pe preferinţa pacientului, categoria
de risc, contraindicaţiile medicale, cooperarea pacientului şi resursele disponibile. Cele mai
larg acceptate sunt FOBT şi/sau colonoscopia, însă fiecare opţiune prezintă avantaje şi
dezavantaje care pot varia în funcţie de localizarea leziunii, factori individuali ce ţin de
pacient, şi experienţa practică.
Se poate utiliza FOBT cu guaiac (Hemoccult, metoda clasică), însă actual sunt disponibile teste de generaţie nouă
(Hemoccult-sensa) sau imunohistochimice (Heme-select, utilizând anticorpi mono-/policlonali care detectează porţiunea
de globină intactă din hemoglobina umană), care par să aibă o mai bună sensibilitate, fără ca aceasta să fie în dauna
specificităţii.
Practicarea anuală a FOBT a demonstrat reducerea riscului de CCR cu 16% şi o reducere a
mortalităţii, dar determină şi mai multe rezultate fals-pozitive faţă de testarea bianuală. De
asemenea, testul înregistrează şi o proporţie mare de rezultate fals-negative, întrucât aproape
toţi polipii de colon şi peste 50% din cancerele colo-rectale nu sângerează.
Mai ales la grupele de risc crescut, FOBT trebuie asociat altor teste de screening cum ar fi tuşeul rectal sau examenul
baritat cu insuflare de aer (beneficii limitate), dar mai ales sigmoido-/colonoscopia. De asemenea, este posibilă
identificarea mutaţiilor ADN specific asociate carcinogenezei (ex. mutaţiile protooncogenei K-ras) în celulele descuamate
în materiile fecale, prin reacţii de polimerizare în lanţ (PCR). Colonografia computerizată (colonoscopia virtuală) este o
nouă tehnologie considerată extrem de promiţătoare, dar nu a fost încă studiată ca tehnică de screening în populaţie.
În Uniunea Europeană se preconizează actual ca programele de screening implementate să
utilizeze testele de depistare a hemoragiilor oculte în materiile fecale, şi colonoscopia ca
metodă de urmărire a cazurilor pozitive. Alte metode de screening (teste imunologice, recto-
şi/sau sigmoidoscopia flexibilă nu sunt recomandate în prezent pentru screening-ul
populaţional [9].
La persoane fără factori de risc, screening-ul CCR va debuta de la vârsta de 50 ani, prin
examen rectal anual, FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 10 ani.
La persoane cu risc mediu (istoric familial/personal de CCR sau adenoame colo-rectale,
diagnosticate înainte de 60 ani), screening-ul CCR va fi iniţiat mai precoce, constând în tuşeu
rectal şi FOBT anual şi colonoscopie la fiecare 5 ani.
La persoanele cu risc crescut (istoric de PAF/HNPCC, sau boală inflamatorie intestinală)
screening-ul se va începe foarte precoce, de la 30-35 de ani sau la o vârstă cu circa 5-10 ani
mai mică decât cea la care a fost diagnosticată cel mai recent o rudă de gradul I, prin FOBT
anual şi colonoscopie la fiecare 1-2 ani; consultaţia poate include şi consiliere genetică (la cei
cu sindroame genetice).
Cancerul de prostată
Cancerul de prostată (CP) este foarte frecvent (11%), şi a doua cauză de deces prin cancer
(9%) la sexul masculin (2,6 milioane cazuri noi pe an în Europa).
Screening-ul CP se efectuează prin dozarea antigenului prostatic specific (PSA), tuşeu rectal
(TR) şi ecografie endorectală (TRUS).
PSA este o serinprotează sintetizată de epiteliul prostatic şi secretată în lichidul seminal. Nivelul PSA seric poate fi
crescut şi în inflamaţii/infecţii ale prostatei, retenţie urinară, hiperplazia benignă de prostată (adenom periuretral, HBP) şi
după tuşeu prostatic. Pragul optim de la care se recomandă efectuarea biopsiei este controversat: utilizând valoarea-limită
„standard” – de 4,1 ng/ml – a PSA total, pot fi diagnosticate prin biopsie 30% dintre tumori; dacă se utilizează fracţiunea
liberă (free PSA) sau se adaugă şi TR, se pot diagnostica 50-60% dintre CP. Actual se consideră că, la o valoare serică a
PSA total de 0-2 g/l, probabilitatea de a avea CP este de 1%; dacǎ PSA >10µg/l, această probabilitate creşte până la 50%.
La bărbaţii de rasă albă, cu istoric familial de CP negativ şi o speranţă de viaţă >10 ani,
depistarea precoce va începe de la vârsta de 50 ani, prin dozarea anuală a PSA, TR şi/sau
TRUS. Pentru cei ce prezintă un risc crescut, precum negrii americani sau cei cu o rudă de
gradul I cu CP, vârsta de iniţiere a supravegherii este de 40-45 ani, prin examinări anuale ale
PSA, TR şi TRUS.
Puncţia-biopsie prostatică după creşterea PSA sau identificarea de modificări la TR (noduli
sau induraţia prostatei) a condus la diagnostic în 15-25% din cazuri, comparativ cu 5% la
bărbaţii cu vârste similare fără modificări la TR. Totuşi, eficacitatea şi metodologia screening-
ului este departe de a fi clar definită: circa 20% dintre bărbaţii cu CP pot fi diagnosticaţi prin
TR singur, 45% vor avea TR normal, dar valori ale PSA crescute, şi restul vor prezenta
anomalii ale ambelor teste. Triplul screening (PSA+TR+TRUS) are însă o sensibilitate şi
specificitate de peste 90%. Mai mult, screening-ul pentru CP nu a demonstrat o ameliorare a
supravieţuirii specifice de boală (obiectivul esenţial al oricărei acţiuni de screening). Dozarea
PSA la bărbatul sănătos a condus la creşterea incidenţei CP (supradiagnostic), însă efectul
screening-ului şi intervenţiei terapeutice precoce asupra mortalităţii prin CP rămâne incert [2].
Cancerele cutanate şi melanomul malign
Biologia particulară a melanomului malign (MM) implică existenţa unei lungi perioade
premaligne/preclinice (mai ales în tumori superficiale – 70% din MM), caracterizată de
modificări ce pot fi uşor recunoscute de un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca şi
prognosticul bun după excizia chirurgicală (în stadii localizate), sunt argumente puternice în
favoarea acţiunii de depistare precoce în MM, care prezintă un impact favorabil asupra
mortalităţii prin această boală.
Recomandările actuale de screening în MM stipulează o examinare completă a tegumentelor
şi mucoaselor la fiecare 3 ani; la persoanele cu risc (antecedente familiale, leziuni
precanceroase sau cancere cutanate în antecedente, expuneri intense şi prelungite la soare)
examinarea va fi efectuată mai frecvent (anual). Până în prezent un singur studiu clinic a
evidenţiat valoarea autoexaminării ca metodă de depistare precoce. Pentru alte cancere
cutanate (spino-/bazocelulare), experţii nu au căzut până în prezent de acord asupra unui ghid
de screening.
Tabel 3. Caracteristicile MM şi leziunilor cutanate benigne (nevi pigmentari etc.)
Melanom malign Leziuni benigne
Mărimea: peste 1 cm, cu creştere în dimensiuni sub 1 cm, cu dimensiuni stabile
Culoarea: variabilă, aspect de frunză de toamnă cafenie, palidă (cu înaintarea în vârstă)
Suprafaţa: dură, rugoasă, supradenivelată, ulcerată netedă, aspect moale, catifelat
Conturul: neregulat rotund, ovalar
Pielea din jur: prelungiri pigmentare, aspect eritematos limita netă, halou alb
Senzaţie: prurit, apăsare absente
Localizarea: în special torace posterior, scalp întreg corpul (zone expuse la soare)
Precursori: nevi displazici, nevi congenitali, nevi exces de expunere la soare a pielii de
păroşi giganţi, leziuni actinice, aspect tinereţe şi istoric familial de leziuni şi
de predispoziţie la „arsuri de soare” imagini simetrice

Ţinând cont de faptul că evoluţia în dinamică a leziunilor cutanate este mult mai importantă
decât aspectul acestora la un moment dat, elementele esenţiale ale screening-ului MM au fost
sintetizate în „regula ABCDE”.
INSERT 4. DIAGNOSTICUL DIFERENŢIAL AL MM: REGULA „ABCDE”
A – asymmetry – formă asimetrică, suprafaţă neregulată, cruste, ulceraţii, sângerări
B – border – margini neregulate
C – color – culoare neomogenă, brun-maronie închisă, cu zone depigmentate
D – dimension – diametru > 1 cm, creştere recentă > 5 mm
E – elevation – supradenivelare > 1 mm

Cancerul testicular
Recomandările de screening al cancerului testicular prevăd ca toţi bărbaţii cu vârste > 15 ani
(şi în special între 25-35 de ani) să practice autoexaminarea testiculară în fiecare lună, în
timpul sau imediat după un duş cald, urmărindu-se eventualele modificări sau noduli la
nivelul scrotului, testiculului, epididimului şi cordonului spermatic; în aceste cazuri, trebuie
consultat un medic specialist. Raritatea bolii pune în discuţie valoarea altor proceduri mai
agresive (precum biopsia testiculară) în practica clinică [10].
Cancerul bronho-pulmonar
Cancerul bronho-pulmonar (CBP) este actual cea mai frecventă neoplazie la nivel mondial.
Teoretic, prevenţia primară (neiniţierea/abandonarea fumatului) poate conduce la eliminarea CBP; deşi eficiente, aceste
măsuri prezintă însă probleme semnificative de implementare.
La marii fumători (>10 pachete-an), de la vârste peste 45 de ani, este raţională efectuarea unei
radiografii toracice anual, în absenţa altor investigaţii/markeri specifici. Cu toate acestea nu
există date care să susţină că o asemenea conduită ar putea determina o reducere a mortalităţii
prin CBP.
Deşi screening-ul nu este recomandat la indivizii asimptomatici, chiar cu risc crescut (fumat, antecedente patologice sau
expunere ocupaţională), aceştia pot solicita să fie supuşi unor investigaţii în scop de diagnosticare precoce a CBP, de
către o echipă multidisciplinară, inclusiv prin utilizarea computer tomografiei (CT) spirale de mare rezoluţie [11].
Cancerul ovarian
Cancerul ovarian (CO) este o neoplazie frecventă, ale cărei rate de supravieţuire sunt
determinate de stadiul bolii la momentul diagnosticului (circa 80% din CO fiind diagnosticate
în stadii avansate, cu prognostic nefavorabil), până în prezent nu sunt disponibile metode de
screening populaţional pentru această neoplazie.
Tehnicile imagistice, incluzând ecografia abdominală/endovaginală, au fost studiate extensiv, ca şi markerul seric CA125
(inclusiv rata sa de modificare în timp). Nici una din aceste metode, singure sau în asociaţie, nu este suficient de specifică
pentru a servi ca test de screening, chiar şi la o populaţie selecţionată în funcţie de vârstă. Studii recente, utilizând
proteomica serică pentru screening-ul CO, au obţinut însă rezultate promiţătoare în acest sens.
Ca prevenţie primară, majoritatea experţilor recomandă ovarectomia profilactică după vârsta
de 35 de ani la femeile cu risc familial crescut de CO (deleţii ale genelor BRCA1/2, sindrom
Lynch etc.), care au născut deja sau nu doresc copii.
Cancerul gastric
Depistarea precoce a cancerului gastric nu este preconizată în Europa, deoarece nu mai este o
afecţiune frecventă în aceste zone.
 Screening-ul prin studii radiologice şi endoscopice este utilizat însă în Japonia la persoanele cu risc crescut, dovedind un
beneficiu în depistarea neoplaziei gastrice în stadii curabile.
Cancerul hepatic
La persoanele cu risc crescut de hepatocarcinom (ciroză hepatică, purtători de virus hepatitic tip B/C) se recomandă o
supraveghere periodică a valorilor AFP, însă această abordare nu este larg acceptată ca test de screening şi nu modifică
supravieţuirea.
Cancerul de tiroidă
La persoanele cu istoric de iradiere a regiunii cervicale în copilărie/tinereţe (ex. pentru boală Hodgkin) trebuie întreprinse
controale clinice periodice ale glandei tiroide. Nu se recomandă scintigrafia tiroidiană sistematică în scop de screening.

Rezumat
• Screening-ul (depistarea precoce) oferă cel mai mare potenţial de reducere a deceselor prin
cancer (în special de sân, col uterin, colon şi rect), însă nu poate fi aplicat eficient tuturor subiecţilor
şi în orice neoplazie.
• Într-o campanie de depistare a unui cancer este util a se defini populaţiile cu risc crescut, vârstele
cele mai expuse, localizările tumorale cele mai frecvente şi accesibile la examene de depistare
simple şi puţin costisitoare.
• Metodele de screening disponibile actual includ: examenul clinic (cancer de piele, col uterin,
cavitate orală), citologia (cancer de col uterin), mamografia (cancer mamar), testul de depistare a
hemoragiilor oculte în materiile fecale, sigmoido-/colonoscopia (cancer colo-rectal), dozarea de
markeri tumorali (ex. PSA pentru cancerul de prostată). Nu a fost încă identificată o metodă eficace
de screening în cancerul bronho-pulmonar.
• Eforturile de prevenţie trebuie dirijate spre cancerele pentru care există şi mijloace terapeutice mai
eficace, ducând la o creştere a supravieţuirii.
• Este esenţial ca personalul sanitar (şi în primul rând medicii de familie) să-şi ajute pacienţii să
înţeleagă importanţa depistării precoce şi să contribuie prin educaţie sanitară la acţiunile de
prevenţie primară.