CURS 4

Infecţţii virale ale sistemului imun

Infec

VIRUSURILE HIV
Istoric
Prima semnalare a unui fenomen de boală neobişnuit datează din 1981 şi se referă
la un grup de 5 bărbaţi homosexuali tineri, aparent sănătoşi până în momentul declanşării
unei pneumonii determinate de Pneumocystis carinii.
Concomitent, a fost semnalată creşterea incidenţei cazurilor de sarcom Kaposi şi
creşterea frecvenţei cazurilor de herpes genital la bărbaţii tineri homosexuali, originari
din Tahiti. Studiile epidemiologice au sugerat existenţa unui agent etiologic de natură
infecţioasă, transmis pe cale sexuală si prin sânge. Această nouă boală a fost raportată şi
în Africa şi Haiti.
Studiile făcute de virusologi din întreaga lume au fost încununate de succes în
1983 prin izolarea şi identificarea agentului etiologic numit în cele din urmă virusul HIV
virus), aproape concomitent în Franţa, prin Luc Montaigner,
(human immunodefficiency virus
şi S.U.A., prin Roberto Gallo.
Se pare că originea geografică a virusului imunodeficienţei umane dobândite se
află în Africa Centrală, unde a fost izolat şi identificat un virus simian numit SIV, înrudit
cu virusul HIV, de la o specie de maimuţe sălbatice, Cercopithecus etiops. Virusul SIV
nu determină boala la această specie de maimuţe, dar injectat la maimuţe din specia
Macaccus, produce un sindrom de imunodeficienţă dobândită.
Sunt cunoscute până în prezent două tipuri de virus HIV, notate HIV1 şi HIV2
care prezintă caractere biologice comune, dar sunt deosebite serologic şi molecular.
Tipul HIV2 a fost izolat pentru prima oară în 1986 de la un bolnav de origine africană.
În S.U.A. şi Europa de Vest predomină infecţii cu HIV1, subtip B.
În România, infecţiile HIV sunt date predominent de HIV1 subtipul F.
În Asia predomină HIV1 subtip E.
La începutul anului 2000, OMS a raportat un număr total de adulţi HIV pozitivi
de 33 milioane persoane în întreaga lume, repartiţia pe continente a zonelor cu prevalenţa
cea mai mare fiind: Africa, sudul Asiei, America, Europa.
 Etapa finală a bolii determinata de virusul HIV se numeste SIDA si are în Europa
o răspândire preponderentă în ţări occidentale: Spania, Franţa, Italia, Elveţia, Germania,
Olanda, Belgia, Anglia, ţări în care prevalenţa este cuprinsă între 3,6-10,7 la 10 000 de
locuitori.
Evolutia SIDA de la identificarea virusului, din 1983 este impresionanta:
1983-15 tari membre OMS confirma existenta cazurilor de SIDA;
1991-OMS declara 335000 cazuri de SIDA in 179 tari;
1997-OMS declara 30.000.000 cazuri de SIDA, adica 1% din populatia sexual activa
(esantion 15-49 ani);
1998-Al XIICongres mondial studiu SIDA, la Geneva-16000cazuri de imbolnaviri/zi, sau
11 persoane /min.
In prezent, continentul cel mai incercat ramane Africa (67% la adulti; 90% copii din
cifrele raportate de OMS); se inregistreaza o scadere a incidentei in Europa de vest si o
crestere in tarile din Europa de est (Ucraina, Polonia, Albania, Bulgaria) asociate cu
prostitutia si consumul de droguri.
În România, primul caz de SIDA a fost semnalat la un adult homosexual, însoţitor
de vagoane pe liniile internaţionale.
Până în 1988 s-au înregistrat un total de 25 de cazuri sporadice, toate la adulţi.
Anul 1989 se remarca prin initierea primului val epidemic în pediatrie, unde majoritatea
cazurilor înregistrate (85%), au fost copii cu vârsta sub 4 ani, reprezentand 90-95 % din
totalul cazurilor de SIDA din România.
1995-o tendinţă de creştere a incidenţei cazurilor de SIDA la adulţi;
1999-erau 801 cazuri adulti si 5288 la copii (60% di cazuri SIDA pediatrie din Europa).
Caractere structurale. Taxonomie.
Virusul HIV face parte din familia Retroviridae, subfamilia Lentivirinae, genul Lentivirus.
Virionul este sferic, de 80-130 nm diametru, cu o structură formată din trei straturi:
Genomul: este virus cu genom ARN, care are asociată o revers-transcriptază.
Genomul
Genomul conţine cele trei gene comune tuturor retrovirusurilor: genele structurale
gag, pol şi env, precum şi 4 gene specifice HIV, cele mai importante fiind genele
reglatoare tat şi rev. Gena gag (group specific antigen) codifică nucleo-proteinele virale,
gena pol codifică revers-transcripaza, gena env codifică glicoproteina gp 160, precursor
al glicoproteinelor anvelopei. Genele tat şi rev codifică proteinele p14 şi p19, reglatori
pozitivi esenţiali ai replicării virale.
Reverstranscriptaza este o enzimă specifică retrovirusurilor, rolul capital al
acestei enzime fiind acela că în timpul multiplicării virale realizează o transcriere inversă,
a ARN în ADN monocatenar, pentru ca apoi, prin complementaritate şi după modelul
acesteia, să se sintetizeze cea de-a doua catenă de ADN.
ADN-HIV dublu catenar este inserat în genomul celulei parazitate, iar secvenţele
ADN pro-virale nu pot fi deosebite de ADN –ul celulei, iniţiindu-se astfel o infecţie lentă.
Capsida are simetrie icosaedrică şi este formată din proteine notate p18, p24.
Anvelopa este formată dintr-o membrană lipidică derivată membrana celulară a
celulei gazdă şi din glicoproteinele gp 120 şi gp 41, care traversează membrana lipidică.
Ceea ce este particular anvelopei virusului HIV este marea sa variabilitate; două izolate
HIV de la acelaşi pacient nu sunt niciodată identice din punct de vedere antigenic.
În funcţie de structura antigenică, au fost descrise tipurile:
HIV-1
HIV-2.
Genomurile tipurilor HIV-1 şi HIV-2 sunt similare, deşi au fost descrise gene specifice.
Tipul HIV-1 este cel mai patogen; are originea în Africa Centrală şi cuprinde cel puţin 10
subtipuri, împărţite în 2 grupuri:
- M- major, cuprinde subtipurile notate de la A la J
- O-izolat în Camerun.
In Romania, subtipul F este identificat la peste 90% din copii si peste 60% din adultii
infectati.
Tipul HIV-2 contine 5 subtipuri notate de la A-E are o incidenta mare in Africa de vest.
 structurăă
Detaliu de structur
(imagine de
electronicăă)
microscopie electronic

Patogenie
Ciclul biologic al virusului HIV:
A: Pătrunderea în celulă, transcripţia inversă, integrarea ADN;
B. Sinteza proteinelor şi asamblarea particulei virale
Virusul se fixează prin gp120 de receptorii CD4 prezenţi pe limfocitele Th,
macrofage şi monocite. Pătruns în celulele CD4+ si folosindu-se de revers-transcriptază,
virusul determină copierea inversă a mesajului genetic propriu într-o catenă ADN; prin
complementaritate se sintetizează şi cea de a doua catenă ADN, rezultând astfel ADN
pro-viral: “pro-virus”. În această formă are loc integrarea ADN viral în genomul celulei
infectate si poate să rămână intracelular perioade lungi de timp, în stare de latenţă.
La un moment dat are loc activarea virusului, exprimată prin formarea ARN-
mesager viral, care părăseşte nucleul şi în ribozomii celulei parazitate induce sinteza de
proteine structurale. După asamblarea proteinelor vor apare noi virioni ce vor fi puşi în
libertate odată cu distrugerea celulei în care au fost produşi.
Acest fenomen se reflectă atât prin scăderea numărului total de celule posesoare de
receptori CD4, în special LTh, cât şi în perturbarea funcţiilor acestor celule (raportul
limfocite T helper (CD4+) / T citotoxice (CD8+) devine subunitar).
Datorită rolului important pe care limfocitele Th îl are în reglarea atât a răspunsului imun
celular, dar şi a celui umoral, apare ineficienţa, apoi prăbuşirea imunităţii globale,
fenomen care duce la apariţia de infecţii cu etiologie variată, inclusiv microorganisme
oportuniste, precum şi neoplazii, în mod deosebit in stadiile finale de evoluţie a bolii.

A. B.
Ciclul biologic al virusului HIV:
A: Pătrunderea în celulă, transcripţia inversă, integrarea ADN;
B. Sinteza proteinelor şi asamblarea particulei virale
Manifestăări clinice
Manifest
Observaţiile efectuate în perioada scursă de la apariţia primelor cazuri de SIDA
permit aprecierea că boala este un proces cronic progresiv, cu o gamă foarte variată de
manifestări clinice şi complicaţii.
SIDA este definită ca sindrom de imunodeficienţă dobândită şi este ultimul stadiu de
evoluţie a infecţiei HIV.
Din punct de vedere clinic, boala se desfăşoară după cum urmează:
- Incuba
Incubaţţia – este definită ca fiind perioada de timp care se scurge între
contaminare şi apariţia bolii.
- Stadiul I – este în general asimptomatic la 30-50% dintre pacienţi; poate să existe
o simptomatologie absolut necaracteristică, care poate trece neobservată: stare
subfebrilă, cefalee, mialgii, inapetenţă.
- Stadiul II - se caracterizează prin limfadenopatie simetrică, ce persistă cel puţin 3
luni; la 1/3 din pacienţi poate apare splenomegalia. În acest stadiu se înregistrează
o diminuare a răspunsului imun, ceea ce predispune la infecţii: tuberculoză, sifilis,
toxoplasmoză.
- Stadiul III - (stadiul simptomelor precoce) – se caracterizează prin febră, cefalee,
astenie – cu caracter intermitent, precum şi prin infecţii cutanate bacteriene,
fungice. Ceea ce este particular în acest stadiu:
o Scădere ponderală cu mai mult de 10 kg într-un interval de o lună;
o Diaree cu durata de peste o lună;
o Poliadenopatii.
Aceste trei semne sunt patognomonice pentru diagnostic; existenţa
poliadenopatiei asociată cu cel puţin unul din semnele menţionate anterior fost denumită
ARC (AIDS- related complex) – complex reactiv AIDS.
Alte infecţii ce pot apare în această fază, ca urmare a deprecierii răspunsului imun
sunt: tuberculoza febra tifoidă, dizenteria, giardioza, candidoza, foliculite bacteriene şi
zona Zoster. Riscul de progresie a bolii diagnosticate în acest stadiu este de 20-30% pe o
perioadă de 2 ani.
• Stadiul IV (stadiul simptomatic) – este caracterizat printr-o simptomatologie
marcată de infecţii grave şi neoplazii
 - Pulmonare: cancer, pneumonii
- Gastrointestinale: infecţii fungice şi bacteriene
- Boli neurologice: meningite, encefalite, tulburări psihice ce evoluează spre
demenţă în 60% din cazuri.
- Neoplazii: limfoame, sarcom Kaposi.
Acest stadiu evoluează progresiv până la 3 ani.
- Stadiul V – este marcat de: sindrom caşectic, atrofie cerebrală şi demenţă şi
risc mare de infecţii cu germeni oportunişti.
Epidemiologia
Evoluţia pandemiei SIDA a fost spectaculoasă. OMS a estimat o creştere a cifrei
de infectaţi HIV de la 12 milioane de persoane în 1991, la 40 milioane în 2000.
Căile de transmitere
Principalele căi de transmitere sunt:
1. calea sexual
sexualăă (78%) – contact sexual neprotejat cu un partener infectat; cel mai
riscant este contactul sexual anal,ceea ce explica ponderea mare a homosexualilor
in randul cazurilor de SIDA. Grope de risc crescut sunt si prostituatele si
heterosexualii in absenta unei educatii sexuale corespunzatoare (folosirea
prezervativelor). Riscul transmisiei pe cale sexuală este crescut prin prezenţa altor
infecţii veneriene: sifilis, gonoree, herpes genital, cu prezenţa unor leziuni ale
mucoasei genitale.
parenteralăă (5%) este posibilă prin folosirea de ace şi seringi
2. transmiterea parenteral
contaminate (consumatorii de droguri pe cale I.V.), transfuzii de sânge şi derivate
de sânge neverificate pentru infecţia HIV, droguri cu administrare parenterala (5%)
precum şi manevre cu instrumente infectate care produc mici leziuni sângerânde:
manichiură, acupunctură, tatuaje.
verticalăă, de la mam
3. transmiterea vertical mamăă la făt (12%)– se poate realiza intrapartum, prin
traversarea transplacentară a virusului, perinatal, precum şi post-partum, prin
alăptare.
Diagnostic
Posibilităţile actuale de diagnostic includ:
� Detec
Detecţţia direct
directăă şi indirect
indirectăă a virusului HIV
- Izolarea şi cultivarea virusului
- PCR
- ELISA pentru antigenul p24
� Detec
Detecţţia anticorpilor anti HIV
- ELISA pentru detecţia anticorpilor anti-gp 41
- Imunofluorescenţa indirectă
- Immunoblot
Detecţia anticorpilor specifici se poate realiza doar după aproximativ 8 săptămâni
de la contactul infectant, moment în care se produce seroconversia – apariţia în serul
pacientului a anticorpilor anti-HIV. În perioada de fereastră imunologică, virusul este
prezent în sângele celui infectat, acesta putând transmite infecţia pe căile enunţate mai
sus, dar nu poate fi diagnosticat prin metode serologice.
Practic, etapele de diagnostic de laborator presupun:
- tehnici de triaj: ELISA pentru p25, gp 41
- tehnici de confirmare: imunoblotting, IF, PCR.
Tratament
• Primul medicament utilizat în terapia antivirală HIV a fost
zidovudina (AZT), din 1987. AZT aparţine grupului numit
revers-transcriptazăă, primul grup de antiretrovirale.
inhibitori de revers-transcriptaz
Aceste medicamente întârzie sau stopează replicarea virală
intracelular.
• Un progres major în terapia anti-SIDA a fost obţinut prin
proteazăă, din 1995; aceştia interferă
introducerea inhibitorilor de proteaz
cu o altă enzimă cheie, proteaza, cu rol în etapele finale de sinteză
intracelulară a proteinelor virusului HIV. Principalele medicamente
din această categorie sunt: Crixivan (indinavir), Norvir (ritonavir),
Viracept (nelfinavir), etc.
• Un alt grup este reprezentat de inhibitori ai revers transcriptazei
non-nucleozidici: Viramune (nevirapine), Rescriptor (delavirdine).
non-nucleozidici
 • Terapia “Cocktail” triplu – utilizarea unei asociaţii de trei
medicamente, dintre care unul este un inhibitor de protează. Aceste
combinaţii , introduse în practica tratamentului în 1995, au redus
rata înaltă a mutaţiilor, caracteristică virusului HIV.

Profilaxie
Profilaxia este cea mai puternică armă anti-SIDA în prezent.
Profilaxia primară se adresează populaţiei neinfectate şi include programe de
educaţie sanitară şi campanii de susţinere a acestora, referitoare la: protejarea contactului
sexual, folosirea seringilor de unică utilizare şi a instrumentarului medical corect
sterilizat, controlul sângelui şi derivatelor.
Profilaxia secundară vizează depistarea precoce a seropozitivilor şi educarea lor în
vederea limitării posibilităţii de transmitere a infecţiei.
Profilaxia prin vaccinare este încă în stadiul de cercetare, deşi s-au înregistrat
progrese remarcabile în acest domeniu.