HEPATITĂ VIRALĂ

 hepatită A + hepatită E  dau infecții acute

 hepatitele B + C + D  pot cauza boală acută / cronică

CARACTERISTICI ALE HEPATITELOR VIRALE

A B C D E
ARN ADN ARN ARN ARN
VIRUS 27 nm 42 nm 50 nm 36 nm (cu înveliș AgHbs) 27-35 nm
PICORNAVIRIDAE HEPADNAVIRIDAE FLAVIVIRIDAE DELTAVIRIDAE HEPEVIRIDAE
TRANSMITERE

n
FECAL-ORALĂ da nu nu nu da

O
SÂNGE / PRODUSE DE
rar da da da nu
SÂNGE
VERTICALĂ nu da rar ocazional nu

zi
SALIVĂ da da da ? nu ?
SEXUALĂ rar da da (rar) rar nu
INCUBAȚIE scurtă (2-3 săpt.) lungă ( 1-5 luni) lungă intermediară scurtă

Re
VÂRSTĂ tânără oricare oricare oricare oricare
STATUS DE PURTĂTOR nu da da ? nu
 BOALĂ HEPATICĂ
nu da da da nu
CRONICĂ
CANCER HEPATIC nu da da da nu
MORTALITATE 1-2% (femei gravide 10-
< 0,5% < 1% < 1% < 1%
(ACUTĂ) 20%)
IMUNIZARE
imunoglobuline serice normale i.m. (0,04 – imunoglobulina hep. B
PASIVĂ nu nu nu
0,06 ml/kg) (IgHB)
vaccin VHB pt a preveni co-
ACTIVĂ vaccin vaccin nu vaccin
infecția

HEPATITĂ VIRALĂ A
EPIDEMIOLOGIE
 comună la nivel mondial  deseori descoperită în epidemii
 se întâlnește de obicei toamna
 AFECTEAZĂ copiii & adulții tineri
 TRANSMITERE  pe cale fecal-oral
 APARE DAT.  ingestiei alimentelor (ex – scoici) & apei contaminate
 aglomerația + igiena precară  facilitează răspândirea inf. – dar focare de inf.
au apărut la bărbați care au relații sexuale cu alți bărbați
 NU EXISTĂ STATUS DE PURTĂTOR

n
VIRUS HEPATITIC A (VHA)
 picornavirus  1 serotip – deoarece 1 epitot este imunodominant

O
 se reaplică la niv. ficatului & este excretat în bilă & apoi excretat în fecale
timp de 2 săpt. anterior debutului bolii clinice + 7 zile după
 boala  infecțiozitate maximă chiar înaintea debutului icterului

zi
 particulele VHA  puse în evidență în fecale prin microscopie electronică

MANIFESTĂRI CLINICE
 greață + anorexie – mulți pac. se însănătoșesc din ac. stadiu & rămân anicterici

Re
 inf. anicterică  comună la copii & oferă imunitate pe viață
 în țările în curs de dezvoltare – îmbunătățirile în ceea ce privește igiena au ↓ inf. la tineri & în mod paradoxal au condus la o ↑ a inf. simptomatice la adulții expuși
 după 1-2 săpt  pac. devin icterici & frecvent concomitent – simptomatologia se ameliorează
 persistența grețurilor + vărsăturilor + confuziei mentale  internare în spital
 urina devine închisă la culoare (odată cu agravarea icterului) & scaunele iau culoare deschisă
 hepatomegalie moderată + splină palpabilă
 ocazional – limfadenopatie dureroasă (asoc. cu rash tranzitoriu – în unele cazuri)
 în maj. cazurilor  boala se încheie după 3-6 săpt.
 complicații extrahepatice  rare – pot include vasculită + artrită + miocardită + afectare renală acută
 uneori pot fi obs. o boală bifazică – cu recrudescența icterului & clasic cu a 2-a fază mai severă care este COLESTATICĂ (hepatită virală colestatică) cu ↑ FA mai pronunțată
(astfel boala va avea curs prelungit – 7-20 săpt.)
 rareori boala poate fi severă  hepatită acută + comă hepatică + deces (formă mai comună la vârstnici)
INVESTIGAȚII

BIOCHIMIE HEPATICĂ
 STADIU PRODROMAL  bilirubină serică normală + ALT / AST ↑ (preced icterul)
 STADIU ICTERIC  bilirubină serică reflectă nivel icteric + AST ↑ (atinge val. maximă la 1-2 zile după ap. icterului) + FA serică < 300 UI/l
* după ce icterul a ↓ în intensitate  aminotransferazele pot rămâne ↑ pt câteva săpt. & ocazional până la 6 luni

TESTE HEMATOLOGICE
 leucopenie + limfocitoză relativă
 rar – anemie hemolitică Coombs ⊕ / an. aplastică
 TP ↑ (în cazuri severe) + VSH ↑
MARKERI VIRALI – ANTICORPI ANTI VHA
 anticorpi IgG  comuni în pop. generală > 50 ani
 AcantiVHA IgM  infecție acută (maj. copiillor < 3 ani au anticorpi în urma inf. asimptomatice)
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL  cu alte cauze de icter – în particular față de alte tipuri de hepatite virale / induse med.

n
PRONOSTIC
 EXCELENT  maj. pac. vindecându-se complet

O
 MORTALITATEA LA ADULȚI  0,1% - dar ↑ cu vârsta
 decesul  cauzat de necroza hepatică acută
 NU există motive de întrerupere consum de alcool – în afara celor câteva săpt. când pac. este bolnav

zi
 pac. se pot simți debilitatați pt câteva luni după remisia simpt. clinice & modif. parametrilor biochimici  sdr. post-hepatitic – trat. = liniștirea pac.
 hep. VHA NU evoluează niciodată spre boală hepatică cronică !!!
TRATAMENT  NU există trat. specific

Re
PROFILAXIE  virusul este rezistent la clorinare – dar este omorât prin fierbere timp de 10 min

IMUNIZARE ACTIVĂ
 pac. care călătoresc frevent în zone endemice & cei cu boală hepatică cronică & cei cu hemofilie & lucrători cu contact frecvent cu cazuri de hepatită  adm. vaccin VHA inactivat de
formaldehidă
 focare comunitare  oprite prin vaccinare
 1 singură doză  prod. anticorpi care persistă pt cel puțin 1 an – cu imunitate care durează > 10 ani
IMUNIZARE PASIVĂ  imunoglobulinele umane normale (0,02 ml/kg im) util. dacă expunerea la VHA este < 2 săpt. + vaccin VHA adm.

HEPATITĂ VIRALĂ B
EPIDEMIOLOGIE
 VHB  prez. pe tot globul - > 220 milioane de purtători
 TRANSMITERE VERTICALĂ – DE LA MAMĂ LA COPIL  de obicei în
timpul nașterii / imediat după & rareori in utero
(NU SE TRANSMITE PRIN ALĂPTARE !!!)
 TRANSMITERE ORIZONTALĂ  la copii – prin abraziuni minore / contact
apropiat cu alții copii (VHB poate supraviețui pe articole casnice pt per. de timp
îndelungate) & inf. VHB cronică din copilărie este asoc. cu nivele ↑ de replicare
virală a.î. niveluri înalte de virus sunt prez în cantit. mici de sânge (facilitează
contagiunea virală)
 TRANSMITERE PE CALE IV  transfuzii de sânge / produse de sânge
infectate / ace contaminate
 TRANSMITERE PRIN CONTACT PERSONAL APROPIAT – ACT SEXUAL  în
particular la bărbații care au contacte sexuale cu alți bărbați
 virus  în spermă & salivă
VIRUS HEPATITIC B (VHB)
 genomul VHB  variabil – secvențierea genetică poate fi util. pt a defini
diferitele genotipuri VHB

n
 există o corelație strânsă între genotipuri (A-H) & arii geografie – genotipurile pot influența șansa de răspuns la trat. cu interferon (dar toate genotipurile răspund în mod egal la
analogi nucleozidici)


O
AgHBe  proteină formată prin self-clivarea specifică a prod. genetic pre-cre / core care este secretat separat de către cel.
MUTAȚII VHB
 mutațiile survin la niv. cadrelor deschide de lectură (citire) ale genomului viral  ac. variante genomice mutante apar la pac. cu HBV cronică (mutații de toleranță) / pot fi dob. prin

zi
infecții
 MUTAȚII AgHBs  prod. prin alterările det. antigenici a ai prot. AgHBs – de obicei cu o substituție a glicinei cu arginina la poz. 145 & are ca rez. modif. domeniului de legare de
anticorpi & poate face ca vaccinul să fie ineficient
 la pac. cu anumite genotipuri VHB – în particular genotipul D  o mutație în regiunea pre-core – prin care o schimbare a guanozinei (A) cu adenozina (G) crează un codon stop

Re
(TAG) – previne prod. de AgHBe (forma secretată a AgHBc) dar sinteza de AgHBc este nefectată (* ac. mutație poate fi asoc. cu boala AgHBe ⊖ & cu alte mutații ale regiunii
promoter core a virusului pot produce boală AgHBe ⊖)
 pt a det. infecțiozitatea bolii AgHBe ⊖  trebuie măs. ADN-VHB – deoarece AgHBe NU va fi prezent
 mutațiile ADN polimerazei  survin în urma trat. cu prima generație de med. antivirale cu acț. directă (precum lamivudina)
PATOGENEZĂ
 regiunile Pre-S1 & Pre-S2  implicate în atașarea la rec. hepatocitar – polipeptidul
co-transportor de taurocolat de sodiu (NTCP)
 după pătrundere în int. cel.  virusul își pierde învelișul & miezul virusului este transportat
la nucleu fără a fi procesat
 transcripția VHB în ARN-ul mesager  at. când ADN VHB este convertit în forma circulară
închisă (ADNccc) care se comportă ca model pt transcrierea ARN
 ARN transcris  revers-transcris de proteina polimerază virală în ADN VHB – care este apoi transf.
circular & împachetat  astfel VHB & HIV se reaplică prin revers transcriptere care introduc erori în
ciclul de reaplicare – dar permite prod. de ADN viral care se poate integra în genomul gazdă
 anumite medicamente (lamivudină + tenofovir) care sunt active împotriva polimerazei HIV  au
ef. asupra polimerazei VHB
 translația în prot. VHB – la fel ca reaplicarea genomică  în reticulul endoplasmatic – prot. sunt apoi împachetate împreună & exportate din cel. (există o prod. în exces de particule
AgHBs non-infectante – care sunt apoi elib. în circulație)
 în mod obișnuite VHB NU este direct citopatic (deși la indivizii imunosupresați nivele înalte de replicare pot conduce la toxicitate directă)  distrucția hep. este prod. de răspunsul
imun al gazdei
 cel. T citotoxice CD8 specifice VHB  recunosc antigenul viral via molec. de clasa I a antigenului leucocitar uman (HLA) de la supraf. hepatocitelor infectate (totuși – cel. T
supresoare / reglatoare inhibă ac. cel. citotoxice – ducând la persistența virală + cronicizarea inf. VHB)
 răspunsurile Th1  asoc. cu clearance-ul viral
 răspunsul Th2 (IL-4 + 5 + 6 + 10 + 13)  asoc. cu dezv. inf. cronice & severitatea bolii
 prez. virusului la pac. cu răspund mediat cel. foarte slab  conduce la status inactiv + asimptomatic + cronic inf. VHB & un răspuns bun conduce la continuarea distrucției hepatocel.
cu dezv. hepatitei cronice
 inf. cronică VHB progresează printr-o serie de 4 faze distincte
1. FAZA 1 DE INFECȚIE VHB CRONICĂ AgHBe ⊕  istoria naturală

n
a inf. VHB dobândită în copilărie este ilustrată în fig. – există un nivel
înalt de replicare virală cu AgHBe care NU este asoc. cu un răspuns mediat

O
imun de injurie hepatică & NU cauzează distrucție hepatică (faza
imunotolerantă / de intoleranță imună a VHB) & trat. NU este indicat
dar este nec. o urmărire atentă (* ac. fază evoluează ulterior în urm. fază

zi
în adolescență)
2. FAZA DE INFECȚIE VHB CRONICĂ AgHBe ⊕  în timpul adolescenței se
manif. frecvent distrucția hepatică cu ALT ↑ în prez. unor niveluri ↑ de inf.

Re
AgHBe ⊕ (faza imunoactivă) & la anumiți pac. ac. fază a bolii va progresa spre
ciroză a.î. ter. este indicată pt a ↓ dezvoltarea fibrozei & trat. poate conduce la
seroconversie de la AgHBe ⊕ la AgHBe ⊖
3. FAZA 3 DE INFECȚIE VHB CRONICĂ AgHBe ⊖  la mulți pac. boala evoluează către o fază latentă (faza de purtător inactiv) at. când răspunsul imun al gazdei
supresează replicarea virală – ceea ce duce la ADN-VHB ↓ + abs. AgHBe + valori normale ALT (în cazul unora dintre pac. virusul este eliminat cu pierderea AgHBs)
 4. FAZA 4 DE INFECȚIE VHB CRONICĂ AgHBe ⊖  la o parte dintre pac. cu hepatită cronică virală B inactivă boala se va reactiva odată cu vârsta & ac. fază finală este
caract. de niveluri ↑ de reaplicare virală (ADN VHB) + AgHBe ⊖ + ALT ↑ (nivelurile fluctuante de ALT pot conduce la erori de dgn & probele funcționale hep. + ADN
VHB ar trebuie det. de 4 ori pe an pt a stabili dgn la pac. AgHBe ⊖) & ac. fază este deseori asoc. cu mutații virale & terapia pt AgHBe ⊖ este indicată pt a preveni progresia
bolii
 carcinomul hepatocelular (HCC)  se poate dezv. în orice stadiu al bolii – dar este mai frecvent la pac. cu niveluri ↑ de ADN VHB
 imunosupresia  agravează toate fazele inf. VHB – o problemă particulară este întâlnită la pac. cu boală inactivă AgHBe ⊖ unde prez. biochimiei hep. normale conferă o falsă
impresie de securitate & la ac. pac. reactivarea VHB este frecventă + este însoțită de MORTALITATE ↑
 este esențial – ca toți pac. care urmează să primească chimioter.  să fie introduși în screening-ul pt AgHBs (cei care au inf. cronică VHB să primească ter. antivirală profilactică –
TENOFOVIR / ENTECAVIR)
 imunosupresia profundă (din transplant de măduvă / ter. cu rituximab)  poate conduce la reactivarea bolii la pac. care au pierdut orice formă de VHB
 la pac. cu evidența expunerii la inf. VHB  este nec. luarea în considerare a ter. profilactice / monitorizarea strânsă
CARACTERE CLINICE – ALE INF. ACUTE CU VHB
 la mulți pac.  inf. este SUBCLINICĂ
 at. când inf. VHB este dobândită perinatal  de obicei NU este evid. un tablou clinic de hepatită acută & se dezv. o inf. cronică
 la adulți  inf. acută este obșnuită – în final virusul este elim. de 99% dintre pac.
 scenariu clinic  asemănător cu VHA – deși boala poate fi mai severă
 poate fi obs. un sdr. imunologic asem. bolii serului  erupții (urticarie / rash maculopapular) + poliartrită care af. artic. mici la ≈ 25% din cazuri în per. prodromală + febră
 manif. extrahepatice mediate prin complexe imune – arterită / glomerulonefrită  pot fi întâlnite
INVESTIGAȚII (în general identice ca cele pt hep. A)

TESTE SPECIFICE
SEMNIFICAȚIA MARKERILOR VIRALI ÎN HEPATITA B
MARKER SEMNIFICAȚIE

n
ANTIGENE
AgHbs infecție acută / cronică

O
AgHBe hep. B acută & persistență semnificativă – status inf. în continuare + dezv. cronicizării
ADN VHB certifică replicarea virală & regăsit în ser + ficat & nivelurile indică răsp. la trat. antiviral
ANTICORPI

zi
ANTI-HBs imunitate la VHB / exp. ant. la infecție (vindecată) / vaccinare
ANTI-HBe seroconversie
ANTI-HBc

Re
hepatită B acută (titru ↑)
IgM
hepatită B cronică (titru ↓)
IgG expunere ant. (veche) la hep. B (AgHBs ⊖)
 în inf. acută  dacă se suspectează inf. VHB pac. trebuie să fie testați AgHBs + AcHBc
 ADN VHB  CEL MAI SENSIBIL INDICATOR AL REPLICĂRII VIRALE
PRONOSTIC  maj. pac. se recuperează complet & insuf. hep. acută se dezv. < 1% din cazuri (unii pac. dezv. hep. cronică & prognosticul depinde de câțiva factori, în principal vârsta
pac.)

TRATAMENT HEPATITĂ ACUTĂ

 în principal simptomatic
 trebuie monit. markerii VHB
 ENTECAVIR / TENOFOVIR  adm. în cazurile cu persistență AgHBe > 12 săpt. & la pac. cu suferință clinică ft exprimată
PROFILAXIE
 condiționată de vaccinare  în țările care NU își vaccinează toți cetățenii – profilaxia se face prin evitarea FR (util. unică a acelor de seringă + sex protejat)
 infecțiozitate maximă  antigen e ± ADN VHB seric – prezent
IMUNIZARE
 vaccinare  obligatorie în maj. țărilor dezvoltate
 în țările în care NU au o regulă universală de vaccinare  sunt vaccinate grupele cu risc înalt
 profilaxie activă + pasivă (combinate) prun vaccinare & imunoglobluline  adm. la personalul sanitar cu contaminare acc. prin înțepare cu ac + la toți nou-născuții din mame AgHBs
⊕ + la partenerii sexuali regulați ai pac. AgHBs ⊕ care au fost găsiți VHB ⊖
 pt. adulți  adm. 1 doză de imunoglobulină specifică hep. B de 500 UI (IgHB) (200UI pt nou-născuți)
 prevenția transmiterii de la mamă la copil  conferă potențialul de a stopa transmiterea ac. inf.
IMUNIZARE ACTIVĂ
 vaccin recombinant – produs prin inserția în drojdie a unei plasmide care conține AgHBs

n
REGIM DE DOZARE
 3 injecții (0 & 1 & 6 luni) la nivelul m. deltoid  conferă protecție pe t. scurt la > 90% din pac.

O
 persoanele > 50 ani / care sunt bolnavi ± imunocompromiși / SIDA  răspuns slab al anticorpilor – sunt nec. doze mai frecvente & mai mari
 pt toate grupurile cu risc  nivelurile de anticorpi – măsurate la 7-9 luni după doza inițială
 nivelurile de anticorpi ↓ treptat după vaccinare & rapelul poate deveni nec. după ≈ 3-5 ani
 ef. adverse  puține

zi
HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ B
 în urma unei inf. acute VHB (care poate fi subclinică)  ≈ 1-10% din pac. NU vor elimina virusul & vor dezv. o inf. cronică VHB

Re
INVESTIGAȚII
 ↑ ALT + AST
 bilirubină serică normală
 în ser  AgHBs + ADN VHB – uneori cu AgHBe
 histologic  spectru larg de modif. – de la normal cu doar câteva limfocite & hepatită de interfață până la ciroză avansată (la colorația cu hematoxilină-eozinofilă AgHBs poate
conferi citoplasmei un aspect de sticlă mată & poate fi confirmată prin colorație cu orceină / imunohistochimie)
 AgHBc  puși în evidență prin imunohistochimie
TRATAMENT
 indicații terapeutice  similare pt pac. cu hepatită cronică cu AgHBe ⊕ / ⊖
 sunt util. 3 criterii
 nivel seric ADN VHB
 nivele serice ALT
 gradul & stadiul histologic
 evaluarea non-invazivă a fibrozei hepatice înlocuiește biopsia hepatică
o PAC. CU NECROINFLAMAȚIE MODERATĂ / SEVERĂ ± BIOPSIE HEPATICĂ – cu ADN VHB > 2000 UI/ml ± ALT peste lim. sup. a normalului  primesc terapie
(vârsta & comorbiditățile pot afecta decizia de trat. & alegerea ag. terapeutic)
o DACĂ CIROZA ESTE PREZENTĂ – trat. trebuie adm. independent de valorile ALT / nivelurile ADN VHB & pac. cu ciroză decompensată pot fi tratați cu ag. antivirali
orali dar transplantul hepatic poate deveni nec.
 toți pac. (indiferent de faza în care se află boala)  nec. urmărire pe t. lung – deoarece tranziția spre o fază activă este obișnuită
 riscul pt malignitate  ↑ pe parcursul întregii vieții la toți pac. care sunt AgHBs ⊕
 bărbații > 40 ani + femeile > 50 ani  screening prin ultrasonografie abd. odată la 6 luni
OBIECTIVE TERAPEUTICE
 prevenirea progresiei bolii + eliminarea AgHBs
 INTERFERON – imunostimulator care induce un răspuns imun & conduce la o remisie prelungită după întreruperea ter.
 NUCLEOTIDE ORALE – suprimă replicarea virală & sunt util. pt per. lungi de timp

n
 la pac. care primesc ag. antivirali pe t. lung  fibroza hepatică regresează (chiar și pac. cu ciroză se pot recupera – ficatul se remodelează & poate pierde orice urmă de fibroză)
AGENȚI ANTIVIRALI

O
 INTERFERON + ENTECAVIR + TENOFOVIR  CELE MAI UTIL. MED
 intereron pegylat alfa-2a (180 μg odată pe săpt. s.c.)  de obicei util. la pac. cu AgHBe ⊕ cu boală activă
o unii pac. (25-45%) pierd AgHBe & avansează la faza AgHBe ⊖ inactivă a bolii – o parte dintre aceștia pierd în continuare și AgHBs la câțiva ani după întreruperea trat.

zi
o pac. cu aminotransferaze serice ↑ (de 3x limita sup. a normalului) & care sunt mai tineri & au încărcături virale < 107 UI/ml  răspunde cel mai bine la trat.
o pac. cu HIV concomitent răspund slab
o pac. cu ciroză NU ar trebui să primească interferon
o răspunsul la terapie  evaluat prin măs. niv. serice de AgHBs – dacă ↓ după 3 luni este un pronostic favorabil (maj. medicilor întrerup terapia după 3 luni dacă niv. AgHBs

Re
rămâne neschimbat)
o la pac. cu VHB AgHBe ⊖  interferonul este util. pe o dur. terapeutică limitată
o o parte din pac. cu boală activă (ALT + ADN VHB ↑) pot fac conversia în boală inactivă & răspunsul poate fi evaluat prin declinul precoce al AgHBs
o ef. secundare ale trat.  boală asem. atacului acut de gripă cu ap. manif. clinice la 6-8 ore după prima inj. (dispare de obicei după adm. urm. – dar starea generală de rău +
cefaleea + mialgiile sunt obișnuite – pot surveni depresia + pierderea ireversibilă a părului + supresia medulară + infecții)
 ter. antivirală orală pt VHB (entecavir + tenofovir)  ft eficientă – aproape toți pac. complianți răspund cu o ↓ a ADN VHB la niv. nedetectabile + ↓ inflamației hepatice (* atât
pac. AgHBe ⊕ & cei ⊖ răspund la fel de bine)
 supresia virală pe t. lung  reversie a fibrozei – chiar și pac. cu fibroză pot răspunde prin reversia fibrozei
 instalarea rezistenței  rareori obs. la med. de generația 3 & med. mai vechi predispuse la rezistență (lamivudina) NU mai sunt recom.
 un nr. mic de pac. dezv. un răspuns imun care conduce la pierderea AgHBe & foarte rar pierderea AgHBs – cu toate acestea maj. pac. care încep ter. cu agenți antivirali orali vor nec.
trat. îndelungat – posibil toată viața
 ENTECAVIR & TENOFOVIR  med. de elecție pt VHB – ambii sunt asoc. cu puține ef. adverse & răspuns excelent
FACTORI PREDICTIVI PT UN RĂSPUNS SUSȚINUT LA TRAT. ÎN HEPATITA CRONICĂ B
 durata bolii  scurtă
 biochimia hepatică  transaminaze serice ↑
 histologie  boală hepatică activă (ușoară spre moderată)
 niveluri virale  ADN VHB ↓
 altele  abs. imunosupresiei + sexul feminin + dobândirea în viața adultă + virus delta ⊖ + rapiditatea răsp. la ter. orală

PROGNOSTIC
 evoluția clinică a hep. B  foarte variabilă – trat. au îmbunătățit supraviețuirea & au stopat progresia fibrozei & au permis regresia acesteia
 instalarea cirozei  asoc. cu un prognostic mai puțin favorabil
 HCC  asoc. frecventă & este unul din cele mai comune carcinoame în zonele endemice pt VHB – supravegherea pt HCC trebuie continuată chiar și at. când ADN VHB este ⊖ la
pac. care prez. AgHBs & NU sunt tratați + la cei care NU au devenit ⊖ prin terapie (incidența HCC a fost ↓ prin vaccinarea de rutină VHB a tuturor copiilor)

HEPATITĂ VIRALĂ D
 cauzată de VHD (virus delta) – o particulă ARN incompletă inclusă într-un înveliș de AgHBs
 virusul NU este capabil singur de replicare  dar este activat de prez. VHB

n
 inf. cu virusul hepatitei D  se poate dezv. ca co-infecție / suprainfecție
 CO-INFECȚIE VHD + VHB  clinic imposibil de distins de o inf. VHB

O
acută icterică – dar se poate prez. cu o ↑ bifazică a aminotransferazelor serice
 dgn este confimat prin descoperirea Ac antiVHD
IgM serici ⊕ în prez. Ac anti HBc IgM (IgM antidelta apar la 1 săpt. & dispar după 5-6 săpt.

zi
at. când seric se regăsesc anti-delta IgG)
 ARN VHD – marker precoce de infecție (infecția poate fi tranzitorie – dar cursul clinic este variabil
 SUPRAINFECȚIE  puseu acut al unei infecții latente cronice VHB - ↑ serică AST / ALT poate fi unicul indicator de inf

Re
 dgn este ef. prin descoperirea ARN VHD / anticorpilor IgM anti VHD în același timp cu Ac anti HB IgG
 sinteza activă de ADN VHB este ↓ de către suprainf. delta – iar pac. sunt de obicei ⊖ pt AgHBe cu ADN VHB ↓
 insuf. hepatică acută  poate surveni în ambele tipuri de infecție – dar este mai comună după co-infecșie
 ARN VHD seric & din ficat  măsurat & este regăsit în inf. VHD acută / cronică
HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ D
 RARĂ  vindecările spontane sunt puțin frecvente
 60-70% dintre pac.  vor dezvolta ciroză – mai rapid decât în monoinf. VHB
 în 15% din cazuri  boala este rapid progresivă – cu dezv. cirozei în doar câțiva ani
 dgn  descoperirea antic. antidelta la un pac. cu boală hepatică cronică care este AgHBs ⊕ - poate fi confirmat prin descoperirea VHD la niv. ficatului / ARN VHD în ser prin
reacția de lanț a polimerazei revers-transcriptază (PCR)

TRATAMENT

 pt pac. cu boală hepatică activă (niveluri ↑ ALT ± inflamație prez. în biopsie)  INTERFERON PEGYLAT-ALFA-2 pt 12 luni – ratele de răspuns sunt foarte ↓

HEPATITĂ VIRALĂ C
EPIDEMIOLOGIE

 la nivel mondial  ≈ 70 milioane de pers. sunt infectate cu acest virus

 TRANSMITERE  PRIN SÂNGE & PRODUSE DE SÂNGE
 INCIDENȚA în rândul util. de droguri IV  ↑ - 40-60%
 rata ↓ de inf. VHC în grupurile cu risc ↑ (precum bărbații care au contacte
sexuale cu alți bărbați / prostituatele / pac. cliniclor pt inf. cu transmitere sexuală)  sugerează
rolul limitat al transmiterii sexuale
 TRANSMITERE VERTICALĂ DE LA MAMĂ LA FĂT  RARĂ – 5%
 în 20% din cazuri  modul exact de transmitere NU este cunoscut

VIRUSUL HEPATITEI C (VHC)

n
 virus ARN monocatenar din fam. Flaviviridae
 comparația dintre reg. subgenomice (E1 / NS4 / NS5)  a permis a variantele să fie clasif. în 6 genotipuri
 genotipurile 1a & 1b  70% din cazuri în SUA & 50% în Europa

O
 antigenele din reg. nucleocapsidei  util. pt a dezv. teste de tip ELISA – testul
 curent ELISA-3 încorporează antigene reg. NS3 + NS4 + NS5

MANIFESTĂRI CLINICE

zi
 maj. inf. acute  ASIMPTOMATICE – numai ≈ 10% dintre pac. putând prez. simptome ușoare asem. gripei cu icter + ↑ transaminaze serice
 maj. pac  NU vor putea fi dgn până când NU ajung să se prezinte ani mai târziu – cu constatarea alterării niv. transaminazelor la o verif. periodică / cu un tablou de boală hepatică

Re
cronică

INVESTIGAȚII

 evaluare ARN VHC + anticorpi anti HC

 ARN VHC  detectat la 1-8 săpt. după inf.
 teste anti VHC  ⊕ 8 săpt. de la inf
 pac. cu inf. acută VHC  testați cu mai multe ocazii – deoarece pot prez. viremii fluctuante în timpul primelor luni de inf. cu per. de ARN VHC nedetectabil urmate de recăderea
virusologică
 clearance viral  confirmat de teste multiple pt ARN VHC ef. pe o per. de mai multe luni

TRATAMENT

 în inf. acută  per. de monitorizare pt câteva săpt. cu eval. repetate ARN VHC
 dacă viremia este în ↓  trat. poate să NU fie nec. – dar pac. trebuie obs. pt câteva luni pt a confirma realitatea clearanceului viral
 dacă nivelul ARN VHC nu ↓  ter. este indicată
 rănile prin înțepătură cu acul  urmărite & tratate precoce – deși marea majoritate (> 97%) NU vor dezv. viremie

PRONOSTIC

 ≈ 85-90% dintre pac. asimptimatici  dezv. boală hepatică cronică

 un procent mai mare din pac. simptomatici  elimină virusul – doar 48-75% progresează spre boală hepatică cronică

HEPATITĂ CRONICĂ VIRALĂ C

PATOGENEZĂ

 asem. inf. cu VHB  citokinele în fenotipul TH2 sunt profibrotice & condiționeză dezv. inf. cronice
 un răspuns dominant CD4 TH2 – cu răspuns slab interferon-gamma CD8  pote conduce la fibroză accelerată
 citokinele TH1  antifibrotice – un răspuns dominant CD4 Th1 & CD8 citotolic poate conduce la fibroză mai redusă

MANIFESTĂRI CLINICE

 pac. de obicei asimptomatici  boala este descoperită în urma unui t. biochimic de rutină – ocazia cu care se constată ↑ moderate ale transaminazelor (de obicei ALT – care pot fi

n
minimale / fluctuante & unii pac. pot avea ALT persistent normală – boala fiind depistată prin verif. anticorpilor VHC)
 stare generală de rău nespecifică ușoară + oboseală  comune în inf. cronică & de obicei regresează după clearance-ul viral
 manif. extrahepatice  artrită + crioglobulinemie (cu / fără glomerulonefrită) + porfiria cutanea tarda

O
 incidență ↑ DZ + asoc. cu lichen plan & sdr. sicca & limfom non-DHogkin
 inf. cronică VHC  det. progresia lentă a fibrozei care conduce în decurs a zeci de ani la ciroză – după 20 de ani de inf. 16% dintre pac. au dezv. ciroză (proc. celor care în cele din
urmă vor dezv. ciroză după o inf. pe toată dur. vieții rămâne necunoscut)

zi
 factorii asoc. cu o progresie rapidă a fibrozei VHC  consum de alcool + co-inf. HIV + obezitate + diabet + inf. cu genotip 4
 după dezv. cirozei  ≈ 3-4% per an vor evolua către ciroză decompensată & ≈ 1% vor dezv. cancer hepatic
 față de inf. VHB  VHC cauzează RAR cancer hepatic în abs. cirozei

Re
INVESTIGAȚII

 dgn  ef. prin evid. antic. VHC în ser – util. teste ELISA-3 de gen 3
 o parte din pac. cu Ac anti-VHC cu clearance spontan  vor avea ARN VHC nedetectabil în ser (măs. prin PCR) – dar maj. indivizilor care au anticorpi ⊕ vor fi viremici
 niv. viremiei  variază de la câteva mii la multe milioane de copii virale per milimetru
 evoluția bolii & rez. trat.  NU sunt influențate de încărcătura virală
 genotipul VHC  ar trebui caract. la pac. care urmează să primească trat.
 evaluarea fibrozei (biopsie hepatică / met. non-invazive)  nec. la pac. care preferă să amâne ter.
 ciroza  trebuie exclusă la toți pac. care au fost infectați de mai mult de 20 ani – se indică biopsie hepatică / markeri non-invazivi

TRATAMENT

 scop  eliminare ARN VHC din ser pt a obține

 oprirea progresiei bolii hepatice active
 prevenirea dezv. HCC
 vindecarea  det. de un răspuns virologic susținut (RVS) definit printr-un ARN VHC ⊖ evaluat prin PCR la 6 luni de la sf. ter.

AGENȚI ANTIVIRALI

 trat. pt inf. VHC  AGENȚI ANTIRVIRALI CU ACȚIUNE DIRECTĂ adm. oral – țintesc enzimele din int. virusului (de obicei polimeraza / prot. NS5a / proteaza NS3/4)
combinată cu un inhibitor NS5a (ac. combinație poate fi pangenotipică – SOFOSBUVIR/VELPATSVIR / specifică pt genotipurile 1 & 4 – SOFOSBUVIR/LEDIPASVIR &
implică adm. unei sg. tablete pt 8-12 săpt.)
 o strategie alternativă  util. regimurilor bazate pe inhibitori de protează (GLECAPREVIR / GRAZOPREVIR) + inhibitor N5Sa
 glecaprevir este combinat cu pibrentasvir & implică adm. a 3 tablete pe zi pt 8 săpt. la pac. fără ciroză / 12 săpt. la pac. cu ciroză (regimul este eficient în toate genotipurile virale)
 grazoprevir este combinat cu elbasvir & este util. ca o singură tabletă pe zi timp de 12 săpt.  eficient la pac. cu genotipurile 1 & 4
 toate regimurile terapeutice elimină virusul la > 95% dintre pac. – pt cei care NU răspuns la terapie există trat. de salvare cu sofosbuvir/velpatasvir + inhibitor pangenotipic de
protează voxilaprevir – care în prez. are licență & elimină virusul la > 90% dintre ac. pac.
 în urma clearance-ului viral  progresia fibrozei hepatice este oprită & poate chiar regresa // dar la pac. cu ciroză hepatică riscul pt cancer hepatic rezistă (la un nivel ↓)
 pac. fără ciroză  absolviți de urmărire după ter. de succes – definită ca virus nedetectabil la 12 săpt. de la terminarea terapiei

HEPATITĂ VIRALĂ E

n
 virus ARN  det. o boală clinic asem. cu hepatita A
 30% dintre câini & porci & rozătoare  poartă virusul & în unele țări în curs de dezvoltare – zoonozele de la porcul contaminat au făcut ca inf. VHE acută să devină relativ comună

O
 MORTALITATE DE 1-2% DAT. INSUFICIENȚEI HEPATICE – CARE ↑ LA 20% LA FEMEILE ÎNSĂRCINATE
 NU EXISTĂ STATUS DE PURTĂTOR
 inf. NU progresează spre boală cronică hep. – cu exc. unor pac. imunosuprimați

zi
 pt dgn  test ELISA de detectare a antic. anti VHE de tip IgG / IgM
 ARN VHE  pus în evidență în ser / scaun prin PCR
 inf. cu VHE derivată de la animale  de obicei mai puțin agresivă decât inf. dat. contaminării apei în subcontinentul Indian & simpt. + evoluția sunt similare inf. cu VHA

Re
 la pac. imunocompromiși  inf. VHE poate conduce la inf. cronică – care este tratată prin ↓ imunosupresiei ± introd. unui antiviral de spectru larg (ribavirină)

HEPATITĂ NON A NON-E

 ≈ 10-15% din hepatitele acute virale  NU POT FI CLASIFICATE & sunt descrise ca hepatite non-A-E
 agentul GB + agenții vir. transmis prin transfuzie (TTV)  NU au fost documentați ca factori cauzatori de boală la oameni