51 Phe??? + NG tui Min aoo) ig, 1. Ipoteza Eason-Stedman, ce ilustreazé modul de interactiune a celor trei grup4ri farmacofore din structura noradrenalinei cu cele trei situsuri complementare de pe receptor. 29 = Relatii structura chimicd ~ actiune farmacologicé (12, 27, 33, 58]. ~> "> Pentru activitate optima, Coin i adrenergici trebuie si prezinte in structurd o(grupare amino)iar distanta dintre aceasta si . nucleul aromatic trebuie s fie de doi atomi de carbon; > Cei mai potenti agonisti directi sunt aminele primare si undare in timp ce aminele terfiare prezinta o activitate mult mai redusa; } Selectivitatea pentru receptor este puternic influentaté de natura radicalilor ce substituie gruparea amino: Y cucat volumul substituengilor creste cu atat se reduce activitatea de agonist o si creste activitatea de agonist f.)Astfel Astfel noradrenalina este un potent agonist o: (0), epinefr a este agonist atat pe receptorii a cat si B (Bj, By) iar izoproterenolul este un potent agonist pe receptorii 8, si Bz, cu o slaba afinitate pentru receptorii a. "natura substituentilor poate influenta si selectivitatea pentru receptorii §,/B2. Substitutia gruparii amino cu radicalul tert-butil determina cresterea selectivitatii pentru receptorul \ fy) Spre exemplu n-tert-butil-norepinefrina (Colterol) este de 9-10 ori mai activ ca agonist al receptorilor B; - traheali decdt ca agonist al receptorilor By - cardiaci. * Substituenfii cu volum mare protejeazd gruparea amino de dezaminarea oxidativa indusi de MAO. > Substitutia carbonului din pozifia 0, a restului de etil-amina, cx radicali metil sau etil reduce activitatea atat pentru receptorii a cat gi 16552 > fnlocuirea gruparii OH fenolice din pozitia 3’ (seria pirocatehinei) cu > Substituyia micleului aromatic influenteaz’ si selectivitatea pentru oxidativa indus de MAO. Deseori compusii de acest tip sunt | ineficienfi ca agonisti adrenergici la administrare orala dar prezintg- activitate crescuta la nivelul SNC. Totodata substitupia in pozifia(@)nfluenfeaza si selectivitatea pentni 2 receptor: _ in cazul B-receptorilor, substitutia in pozifia ot cu un radical metil sa etil creste selectivitatea pentru subtipul By; in cazul a-receptorilor, substitutia in pozi creste afinitatea pentru subtipul 0; Prin substitufie in pozifia o: se creeaz un al doilea centru de chiralitat cu consecin{e importante asupra activitéfii. Astfel in cazul o-metil- norepinefrinei, izomerul eritro (1R, 2S) poseda a activitate semnificati mai pronuntata pentru receptorii 0. > Substitufia nucleului aromatic in pozifiile orto si para (structura d rezorcina) creste selectivitatea pentru receptorii f). falocuirea restului: de pirocatehin& (grupari OH in pozifiile 3°,4°) din structure: izoproterenolului cu un rest de rezorcina (grupari OH in pozitiile : 2',4’) a condus la metaproterenol, un agonist By selectiv. Intrucat restul de rezorcina nu este substrat pentru COMT, agonistii B care | confin in structurd acest rest, tind a avea o absorbtie mai bund si o _ durat& de actiune mai mare comparativ cu congenerii din seria pirocatehinei. 2 ia o& cu un radical meti un radical hidroxi-metil creste selectivitatea pentru receptorii Py (ex. salbutamol); totodaté compusii cu aceasta structura nu sunt. metabolizati de cétre COMT gi prin urmare prezinta 6 biodisponibilitate orali imbunatatita. receptorii itnportanta pentru agonist (ag decét pentru cei ch. Astfel, prin Indepatiarea unei grupari OH fenolice fie din pozifia para fie din pozifia meta a epineffinei, s-au obfinut fenilefrina si respecti oye sinefrina, agonisti oy selectivi. ot i SSE f i & Se pare c& prezenta restului de pirocatehind este mai ; b ? Zé noe np,53 ‘A doua clasi chimicd de simpatomimetice directe sunt derivafii de jmidazolina, compusi cu selectivitate crescutd pentru receptorii 0. Marea majoritate a substanfelor farmaceutice din aceasta grupa prezinta in stracturd un rest de imidazolina legat prin intermediul unei unitafi X (metilen, ymino) de un nucleu aromatic substituit: ". Relatii structura chimicé ~ actiune farmacologica (12, 33, 58): > Modificarea restului de imidazolina, in general, reduce semnificativ activitatea de agonist, cu exceptia asa-numitelor ,,imidazoline cu lant deschis” (derivati ai clonidinei) care sunt mult mai activi; “> Substitutia nucleului aromatic cu radicali halogen (ex. clor) sau alchil cu volum mic (ex. metil) creste activitatea de agonist, indeosebi cand substitutia are loc in cele doua pozitii orto; “A treia clas chimica de simpatomimetice directe sunt aminele alifatice si aliciclice: H RNS 2 ‘Relat structura chimicd — actiune farmacologica (12, 33, 58]: Actiunea presoare apare la butil-amind si este maxim la hexil-amina, dupa care scade cu cresterea numarului de atomi de carbon; Intensitatea acfiunii variazd cu gradul si locul ramificarii catenei alifatice si cu pozitia gruparii amino; Activitate presoare optima prezinta aminele alifatice in care gruparea amino este legat4 de atomul de carbon din pozitia 2 _ Pentru aminele aliciclice, activitatea presoare optima apare tn cazul in care ciclul este separat de atomul de azot de o catena de doi atomi de ~scarbon. 167 coal iid Ui aman aati133 ¥ O alta clasificare fine seama de caracterul hidrofil sax lipofil si de coeficientul de partie octanoVapa al B-blocantelor (27): _@ hidrofile (Coeficient de partitie <1); atenolol, nadolol, sotalol, nebivolol; *lipofile (coeficient de partifie >1): propranolol, oxprenolol, metoprolol, timolol, pindolol, betaxolol, acebutolol. tanol-amind se obtin prin metoda generala Stoltz. i tii de avil-oxi-propanol-amind se obtin prin tratarea epiclorhidrinei cu derivatul fenolic dorit, in prezenta unei baze. in functie de condifiile de feactié se obtine ca intermediar fie epoxidul fie clorhidrina corespunzatoare, care, in continuare, reactioneaza cu derivatul aminic, in exces, in prezenta ~~ netanolului [96]: ‘Ar—O~H,C—CH——CH, —OH + CI-H,C—CH—CH, : 0 ‘Ar-OH,C~ CH CHCl ou PEN —CH)— = (metanol) ATO 2 CH CH,—NH-R OH Compusii rezultati contin un atom de carbon asimetric, prin sinteza obtinandu-se amestecul racemic. Desi in terapeuticd cei mai multi _seprezentanti se utilizeaza sub forma amestecului racemic, izomerii cei mai activi sunt cei /evogiri care corespund unei configuratii 5 (-) [96]. * Calitatea de antagonist beta este determinata de prezenta al structurale: “ % nucleul aromatic; “ % catena de B-amnino-alcool; \/ Y~ amina secundara, ~ % dn seria derivafilor de aril-efanol-amind, gruparea amino este substituita 0 radicalul izopropil, iar pe nucleul aromatic, in pozitia para, se afla un al doilea. substituent, in general o grupate atragdtoare de electroni (NO, NH-SO,-CH; [33, 96]. ° Introducerea gruparii oxi-metilenice intre nucleul aromatic (fenil, naftil heteroaril) si catena de B-amino-alcool intensifica activitatea B-blocanta (seria derivatilor de aril-oxi-propanol-amind) [33, 96). Relatii structur& chimicé-actiune farmacologica [33, 58, 9 1. treijelemente 168nesubstituit; ie Y substitufia nucleului aromatic in orto vonfera activitate_B-blocant generala, neselectiva, superioara substifutiei in meta sau para; Z Y substitutia mucleului aromatic in pozitia (para) cu grupari acetami (practolol, acebutolol, atenolol), wree disubstituita (celiprolo! talinolol), eferice (metoprolol, betaxolol, bisoprolol), este: (esmolol), concomitent cu absenta substituentului din pozifia mi confera selectivitate pentru receptorii\B; antagonisti cardioselectivi) Y pentru activitate optima pe receptorii B gruparea amin amino trebuie sa fi substituita (amind_ secundara), cei mai favorabili dovedindu-s radicalii izopropil $i t til; * Izomerii levogiri care corespund unei configura ©) sunt mai activiz decat cei dextrogiri si decat amestecul racemic. 2 : Derivati de aril-oxi-propanol-aming I1.2.2.1.1. PROPRANOLOL PROPRANOLOLI HYDROCHLORIDUM (FR X, DCI) 3 Q—CH)-CH-CH,-NHy-CH «CT I CH: . CLS On 3 clorhidrat de 1-(izopropil-amino)-3-(1 -naftil-oxi)-propan:2. Sintez&. Propranololul se poate obtine prin metoda general, ce const tratarea o-naftolului cu epiclorhidrina in prezenta piridinei drept catali Prin reactionarea epoxidul rezultat cu izopropil-amina se obfine propranol [96]. OH 0-CH.~ am, 7c + CI-Cl CO Ha Cte SCH 200 cH, Q7 CH) CH—CHy-NH—C 4+NH,-CHO > > a CH;185 actiunea mioticd, in oftalmologie, in scopul repozitionarii pupilei dilatate in faza preoperatorie, de extractie a cristalinului, in operatia de cataracta, iridectomie, kerutoplastie, sau atunci cand este necesard o mioza rapida si completa [27, 37]. Se administreaza sub forma de solutie 1%, in doza de 0,5-2 ml; mioza se instaleaza in cteva secunde si dureaza 20 minute [170]. Produse farmaceutice: 4 Miochol E: pulb. liof. 10 mg (Ciba Vision, Elvetia). Datorita utilizrii limitate a acetilcolinei s-a incercat inlocuirea ei cu compusi cu structura similara dar care s& prezinte o selectivitate mai mare sio actiune de mai lunga duraté. Plecdnd de la colina si acetilcolina au fost obtinuti __ boi serii de compusi al c&rui studiu relatie structura chimicd -actiune a permis evidentierea unor necesit&ti structurale extrem de importante pentru profilul farmacologic. Relatii structuré chimicé — actiune farmacologica ** Regiunea cationicd: prezinté important atat prin caracterul bazic (imprimat de atomul de @zot cuaternar) cat si prin dimensiune: Y actiunea vasodilatatoare scade prin inlocuirea radicalilor metil de la atornul de azot cu hidrogen sau etil. Efectul este mai putin pregnant daca se inlocuieste atomul de azot cu S, P sau As. “+ Catena care leagdé O grupdrii ester de regiunea cationicd irebuie si aiba o lungime optima (2_atomi de carbon; 0,5 mm). Interesant de remarcat este faptul ci aceasta lungime se intalneste si la cei doi alcaloizi naturali — muscarina si pilocarpina, agonisti specifici ai receptorilor muscarinici; ‘HO. LD we Ines CH ee) cH an cr Lo HC { ‘CH; oO 0 ? 7 1 { | bs aii muscarina pilocarpina * Catena care se leagé de regiunea cationicé, trebuie si fie format’ din : cel mult 5 atomi de C, legafi prin legaturi simple si poate contine grupe ester, grupe ceto sau poate fi o catend alifatica; ¥ ramificarea lanfului pentaatomic a compusilor cu structura esterica, prin introducerea de radicali(CH) in pozitia beta (ex. metacolina), conduce Ja cresterea_duratei_de actiune. Aceasta se datoreste, se pare, unei impiedicari sterice cu protejarea gruparii ester si cresterea selectivitafii pentru receptorii muscarinici; 170+ frlocuirea radicalului acetil cn radicali superiori (propionil, butiril) © determina reducerea actiunii muscarinice; finlocuirea radicalului acetil cu carbamil conduce 1a cresterea stabilitatii si duratei de acfiune. Aceste caracteristici se intensifica daci introducerea radicalului carbamil se suprapune peste introducerea unui radical metil in pozifia beta. * Esterificarea colinei cu acizi anorganici (acid fosforic, acid nitric) nu conduce la compusi cu actiune parasimpatomimetica deosebita. 1.1.1.3. CLORURA DE METACOLINA METHACHOLINE CHLORIDE (DCI) f CHy~G—O- CH CH NCH cr CH; CH; » clorura de 2-acetil-oxi-2-metil-etil-trimetil-amoniu Metacolina este esterul B-metilcolinei cu acidul acetic. Sinonim: Amechol i Sinteza. Se obtine prin condensarea 1-clor-2-propanolului. ci trimetilamina, urmati de acetilarea grupei hidroxil cu anhidrida acetic [165 CH al HO-CH-CH,CI + N(CH;); ——> HOM CH-CH>N—CH a- 2h 7 3 “ CH; CH; CHa i CH; §-O— GH CH -N* CH a Oo CH; CH; O alt& metoda de sintezi constdé in condensarea monocloracetone’ trimetilamina, in solutie benzenica, la 100°C. Prin reducerea catalitica: aminoacetonei rezultate se formeazi clorura de B-metil-colind, car acetileazi, ca in metoda precedenti, cu anhidrida acetica [165]: CH; CH; — : al ag ORG CHCl NECH ——e ome-ciist—c a Sh HO=CH-CH;"N~CHs CHy CH) CHy CH CH) +(CH,CO),0 As ~CH,COOH™ CHs-E-O-CH—CH,-N*-cH, Cl- Oo CH; CA;225 tg 2.2, PARASIMPATOLITICE DE SEMISINTEZA SI SINTEZA Relafii structurdt chimica — actiune farmacologicit _ In ciuda remarcabilelor proprietafi farmacologice, (qeapiy seprezentantul anticolinergicelor, prezinta o serie de efecte secundare nedorite: uscdciunea gurii gi si greutate in deglutitie; greafa, con ‘ie; retentie usinard, diminuarea sau incetarea transpiratiei si a altor secretii; tulburarea yederii pentru aproape gi fotofobie (la utilizarea in oftalmologie); motive suficiente care au determinat orientarea studiilor spre obfinerea unor compusi i mare pentru tori muscarinici. Studiile relatie s structura chimicd — acfiune farmacologica au evidentiat anumite cerinte structurale pentru o bund activitate anticolinergica. ‘+ Primele modificari realizate in structura alcaloizilor naturali a fost a heterociclic, modificare ce a determinat cresterea actiunii de blocant colinergic; compusii cuatemari de amoniu au o lipofilie mai_redusa, traverseazi mai slab bariera hemato-encefalic& si prin urmare sunt lipsiti de activitate pe SNC, Totodaté cuatemizarea atomului de azot ~ creste activitatea de antagonist al receptorilor nicotinici [58, 165]; “ Obfinerea eucatropinei prin modificarea profunda a atropinei “(Indepirtarea nucleului de pirolidind din structura tropanolului) dar cu | pistrarea proprietatilor anticolinergice ale acesteia a deschis seria unor noi _~ compusi cu structurd mai simpla [165]. HC ee i CN ‘O0—CO—CH-CH,-OH Cots He Cel Atropina CH; — Eucatropina % Un pas deosebit de important a fost facut atunci cind s-a stabilit ca ‘ropanolul (aminoalcoolul heterociclic) mu este absolut indispensabil pentru aciunea anticolinergica si ci esterificarea se poate realiza si cu aminoalcooli ou structurd mai simpla (33, 165}. % 0 observatio similar a fost faoutd si penta acidul eropic (acid a ic). Prin esterificare cu acizi derivati di- i i ai acidului acetic (acidul tie Poate fi si el considerat un péstreazd daci gruparea(ester este inlocuitt cu grupare eter, carboxamido sau chiar cu 0 catend alifatioa.226 Structura generala a unui anticolinergic poate fi redata schematic astfel. [33]: R,Ry = feuil, cicloalchil, heterociclu, ete.; t R; y= H, Of, carboxamido; RC XIN Rs, Rq= radicali alchil cu volum mic; : | Ry atomul de azot poate face parte dintr-un heterociclu: R pirolidinic, piperidinic, piperazinc, ee; X=ester, eter, amido, carboxamido, alchil. Cea mai importanta componenta din structura unui anticolinergic pare afi regiunea atomului de azot) asa-numitul ,,centru_cationic” care constituie principalul loc de legaré la situsurile colin Dacé compusii cuaternari de amoniu ilustreaza perfect acest centru cationic, pentru compusii cu structura de amine tertiare, se considera ca centrul cationic se formeazi endogen, prin. protonare la pH-ul fiziologic [33]. Dupa structura chimicd parasimpatoliticele de semisinteza gi sinteza se_ clasificd in: Esteri bazici; ~ Eteri bazici; ~~ Aminoalcooli; ~~ Aminoamide; ~~ Compusi cu structuri diverse. -~ AAA88 JEL2.2.1. Esteri bazici Aceasta grupa reuneste compusi de semisinteza si sintezi obtinuti prin esterificarea acidului tropic (acid o-fenil-B-hidroxi-propionic), acetic’ sau formic substituit, cu diferiti aminoalcooli. Esteri bazici ai acidului tropic 11.2.1.1.1. METANITRAT DE ATROPINA ATROPINE METHONITRATE (DCD, HC, H3C—N OC CH -CH-OH Noy Cols nitrat de 3-(2°-fenil-3’-hidroxipropionil-oxi)-8,8-dimetil-8- arabiciclo[3.2.1 Jootan