Hemostaza fiziologica 1.Timp vasculo-plachetar - hemostaza primar; 2.

Timpul plasmatic sau cascada coagulrii- hemostaza secundar; Hemostaza primar 1. modificrile hemodinamice locale; 2. aderarea plachetar la colagen subendotelial expus; 3. agregarea trombocitelor aderate; 4. metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate. 1. Modificrile hemodinamice locale Vasoconstricia activ a vasului lezat declanat de factorul mecanic si meninut de mediatorii eliberai din trombocitele activate (serotonin, tromboxan A2, adrenalin etc.). Vasodilataia vaselor colaterale. 2. Aderarea plachetar Proces pasiv de ataare a trombocitelor la fibrele de colagen din structura peretelui vascular. Se realizeaz prin formarea de puni ntre membrana plachetar (gp Ia/IIa i gp VI) i fibrele de colagen. Aceste puni sunt stabilizate de legturile dintre FvW, care se leaga pasiv de colagen i receptorii trombocitari - gp Ib-IX. Activarea trombocitar Fixarea FvW la gp-Ib/IX determin modificri conformaionale ale receptorului ce stimuleaz proteine semnal intracitoplasmatice, care activeaz enzimele plachetare (fosfolipaza A2 PLA2 i fosfolipaza C - PLC). PLA2 activat mediaz sinteza de acid arahidonic, din fosfolipidele membranei trombocitare, din care pe calea ciclooxigenazei i apoi sub aciunea tromboxansintetazei se formeaz tromboxan A2 (TxA2). TxA2 mobilizeaz calciul din depozitele intraplachetare i activeaz proteinkinaza C (PKC). PLC activeaz cascada fosfatidilinozitolilor, cu formarea de inozitol trifosfat (IP3) i diacil-glicerol (DAG). IP3 determin mobilizarea Ca din granulele dense intracitoplasmatice. DAG activeaz PKC Consecintele activrii trombocitare Creterea concentraiei Ca intracitoplasmatic activeaz trombostenina (protein contractil): a) Eliberarea unor mediatori cu rol n hemostaza primar i secundar (factor plachetar - FP 3); b) emiterea de pseudopode. Activarea PKC determin activarea receptorilor trombocitari specifici (GPIIb/IIIa) implicai n agregare. 3. Agregarea plachetar a trombocitelor aderate Stabilirea de legturi multiple i punctiforme ntre trombocite vecine, care au aderat la fibrele de colagen.

 Legturile sunt realizate prin intermediul pseudopodelor (emise de trombocitele aderate i activate) i a moleculelor de fibrinogen. Proces activ - Energia provine din activarea trombocitelor aderate. Receptorii specifici agregrii plachetare GPIIb/IIIa sunt receptori exprimai pe membrana plachetar sub form de heterodimeri. gpIIb fosforilat n segmentul intracitoplasmatic de ctre PKC, sufer modificri conformaionale ce se transmit gpIIIa. gpIIIa de la nivelul unui pseudopod devine apt s fixeze un capt al unei molecule de fibrinogen circulant. Se formeaz, astfel, puni de fibrinogen ntre pseudopode vecine. 4. Metamorfoza vscoas a trombocitelor agregate Inductorul acestui proces este trombina. Trombina se formeaz pe: calea extrinsec a coagulrii activat de ctre tromboplastina tisular (eliberat din celulele endoteliale lezate) calea intrinsec a coagulrii declanat prin activarea factorului plasmatic XI la contactul cu gpIX. Efectele trombinei Trombina se fixeaz pe receptori trombocitari specifici (gpV) i exercit urmtoarele efecte: 1. transform fibrinogenul n fibrin, cu apariia unor puni insolubile ntre trombocitele agregate; 2. crete permeabilitatea membranei trombocitare pentru Na efect osmotic hiperhidratare celular prin care se desfiineaz spaiile goale dintre pseudopode dopul plachetar devine mai hemostatic. Dopul plachetar rezultat n urma evenimentelor hemostazei primare oprete sngerarea doar ct dureaz fenomenul de vasoconstricie. Ancorarea dopului plachetar este consolidat odat cu apariia reelei de fibrin rezultat din procesul de coagulare (hemostaza secundar). Fiziopatologia hemostazei primare Tulburri ale hemostazei primare Afeciuni congenitale sau dobndite ale esutului vascular - vasculopatii; Afeciuni congenitale sau dobndite ale numrului de trombocite; Afeciuni congenitale sau dobndite ale funciei trombocitare; Afeciuni ale factorilor coagulrii implicai n hemostaza primar (exp. FvW) n funcie de severitatea afectrii hemostazei, clinic pacientul prezint tendina la hemoragii prelungite dup traumatisme i hemoragii spontane muco-cutanate (peteii, echimoze, epistaxis, mucoas urogenital, mucoas gastrointestinal). Vasculopatii Vasculopatii dobndite

- Purpura anafilactic (purpura reumatoid Henoch-Schnlein) Apare mai frecvent la copii sau tineri n contextul unor infecii cu streptococ betahemolitic (angin, reumatism articular acut) Clinic: febr, purpur, dureri articulare, dureri abdominale, insuficiene de organ Mecanism patogen: formarea de complexe imune circulante - CIC (hipersensibilitate tip III) CIC sunt formate din Ag streptococic i Anticorpi tip IgG, n condiiile unui exces de antigen. CIC au dimensiuni mici si pot extravaza prin jonciunile inter-endoteliale de la nivelul peretelui capilar n care exist condiii hemodinamice particulare vase cu bifurcaii sau curburi (flux nelaminar), regim de filtrare (renal). Depozitarea CIC n spaiul perivascular activeaz cascada complementului cu aparitia unei reaciei inflamatorii. Formarea anafilatoxinelor (C3a, C5a) determin degranularea mastocitelor situate perivascular cu eliberarea de histamin - crete permeabilitatea vascular, produce vasodilataie favorizeaz apariia edemului; Anafilatoxinele (C3a, C5a) stimuleaz chemotactismului, cu atragerea n focar a celulelor proinflamatorii. Celule proinflamatorii elibereaz enzime proteolitice i radicali liberi de oxigen cu efect distructiv asupra endoteliilor, cu apariia leziunilor hemoragice (purpur), ct i asupra celulelor parenchimatoase (pot aprea necroze care s explice insuficienele de organ). n caz de evoluie sever, o inflamaie important la nivel glomerular poate determina insuficiena renal acut. Pot aprea microtrombi plachetari n condiiile unor leziuni endoteliale ntinse. Microtrombii realizeaz obstrucii, pn la apariia de micronecroze ce pot explica insuficiena de organ. - Purpura senil Procesele degnerative cu caracter generalizat afecteaz i structura colagenic a peretelui vascular, cu posibilitatea apariiei sindromului purpuric. - Purpura hormonal etc. Vasculopatii ereditare - Telangiectazia ereditar hemoragic (boala Rendu-sler) etc. Defect de angiogenez a vaselor mici, cu caracter generalizat (mai ales a venulelor), cu transmitere autozomal dominant. Vasele mici prezint leziuni segmentare. Absena fibrelor de colagen din structura tunicii musculare i conjunctive la nivelul anumitor zone. Pereii vasculari sunt subiri, formai aproape exclusiv din endoteliu i prezint mici ectazii (dilataii) care se rup uor, la cele mai mici eforturi (tuse). Hemostaza primara este afecta prin: Defect de aderare trombocitara- lipsa colagenului vascular Lipsa vasoconstrictiei reflexe- lipsa fibrelor musculare netede - Sindromul Ehlers Danlos Transmitere autosomal dominant, caracterizat prin tulburarea sintezei fibrelor de colagen, din punct de vedere cantitativ sau calitativ. Clinic se caracterizeaz prin: -hipermobilitate articular datorat unei hiperlaxiti ligamentare; -hiperelasticitate tegumentar, cu pliuri cutanate mari;

manifestri hemoragice de o gravitate deosebit datorate anomaliilor structurale ale vaselor, uneori ale vaselor de calibru mare. Dintre cele 11 tipuri de sindroame Ehlers-Danlos, tipul 4 i tipul 6 evolueaz cu vasculopatie. Tipul 4 - deficit major n sinteza colagenului de tip III care intr n structura peretelui arcului aortic i a peretelui intestinal. Clinic: - anevrisme aortice - pot determina hemoragii de o gravitate extrem; - rupturi intestinale, cu apariia hemoragiilor intestinale i a peritonitelor. Tipul 6 - absena congenital a lizilhidroxilazei, enzim cu rol n formarea hidroxilizinei din structura receptorilor colagenici pentru FvW. La aceti pacieni apare un defect de aderare a trombocitelor la fibrele de colagen. Din punct de vedere clinic, tipul 6 este caracterizat prin hemoragii musculare. Trombopatii Trombocite sunt alterate din punct de vedere funcional; Numrul de trombocite din sngele periferic este variabil (normal, sczut sau crescut); Trombopatii ereditare - Distrofia trombocitar hemoragic (Sindromul Bernard-Soulier) Afeciune cu transmitere autozomal recesiv. Deficit de gp Ib, gp IX, trombostenin, gp V. Trombocite de dimensiuni mai mari (aspect limfocitoid) i granulaii (dense i clare) foarte bine dezvoltate, situate central n celul. Clinic, gravitatea bolii difer: - forma homozigot - hemoragii severe; - forma heterozigot - hemoragii moderate sau lipsa manifestrilor clinice. Deficitul de GP-Ib determin defectul major de aderare plachetar. Deficitul de GP-IX determin tulburarea procesului de coagulare. Deficitul de GP-V (receptorul trombocitar specific pentru trombin) determin alterarea metamorfozei vscoase Deficitul de trombostenin (factorul plachetar 7) determin defectul de agregare plachetar explicat prin: -deficitul reaciei de eliberare a mediatorilor trombocitari; - deficitul fenomenului de emitere a pseudopodelor. - Trombastenia Glanzman Afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care exist anomaliile funcionale trombocitare deficit gpIIb/IIIa, trombostenin, enzime implicate n glicoliza trombocitar. Deficitul de sintez a gpIIb/IIIa apariia deficitului de agregare plachetar. Deficitul enzimelor implicate n glicoliza trombocitar determin un deficit al glicolizei (scderea produciei de ATP), cu tulburarea proceselor energodependente (reacia de eliberare, emiterea de pseudopode, retracia cheagului).

 Deficitul de trombostenin determin tulburarea reaciei de eliberare i a procesului de emitere a pseudopodelor. Trombopatii dobndite -Trombopatiile din insuficiena renal cronic Insuficiena renal cronic se caracterizeaz prin prezena n circulaia sanguin a unor cantiti anormal crescute de produi de metabolism datorit reducerii filtratului glomerular. Acumularea de acid guanidino-succinic i uree, care n condiii normale sunt eliminai prin urin, afecteaz funcia trombocitar (ex. agregarea). - Trombocitemiile Creterea numrului de trombocite n sngele periferic n contextul unor sindroame mieloproliferative. Nr. de trombocite din sngele periferic poate ajune la peste 1 milion/mm3. Aceste trombocite sunt anormale din punct de vedere funcional - Trombopatiile din boli autoimune n afeciuni cu patogenie autoimun (LES, dermatomiozit, sclerodermie etc.) apar n circulaie diverse tipuri de autoanticorpi care se pot cupla cu receptorii membranari trombocitari i pot afecta funcia acestor receptori (trombopatie). - Trombopatiile medicamentoase Aspirina are efect inhibitor asupra ciclooxigenazei. Administrarea aspirinei determin scderea produciei de prostaglandine i tromboxan A2. Aspirina inhib eliberarea din trombocit a unor mediatori (ADP, epinefrin, tromboxanA2). Aspirina afecteaz agregarea plachetar. Trombocitopenii Sindroame caracterizate prin scderea numrului de trombocite n sngele periferic sub limita inferioar normalului N: 150 000 450 000/mm3. Manifestrile hemoragice apar n condiiile trombocitopeniilor severe (sub 75000/mm3) n trombocitopenii severe are loc o ntrziere a evenimentelor hemostazei primare n raport cu durata vasoconstriciei. 1. Cauz central ( productia medular de trombocite) Ereditare - boala Fanconi aplazia medular congenital Defect genetic al celulei stem pluripotente la nivel mduvei hematoformatoare Afectare hematopoieza pe toate liniile pancitopenie + malformatii grave (cardiace, renale, scheletice) Pacientii au durata de viata scurta Clinic: sangerri i complicaii infecioase

 Dobndite intoxicaii cu alcool, benzen, medicamente; radiaii ionizante, citostatice; nlocuire esut medular hematopoietic cu alte tipuri de tesuurifibroze, esut gras, leucemii; imunologic - auto Ac anti celule stem pluripotente. 2. Cauze periferice A. Distrugere prin mecanisme imunologice - PTI (purpura trombocitopenica idiopatica sau autoimuna) Trombocite < 50.000/mm3 cu numr normal/crescut de megacariocite n mduva osoas. Patogenie - auto Ac antitrombocitari circulani care determin distrugerea prematur a trombocitelor. Auto Ac se leaga la nivelul GP membranare (GP Ib/IX; GP IIb/IIIa; GP V) Forma cu debut acut - la copii (2-9 ani), fete/biei: 1/1 - puseu de trombocitopenie sever (sub 20.000/mm3) n perioada de convalescen a unei viroze Remisiune spontan n 2 luni Asemnare ntre unele Ag virale si componente ale membranei trombocitare generare de Autoanticorpi opsonizare Tb Tb opsonizate sunt distruse prematur: activarea complementului cu formarea MAC i fagocitoz intrasplenic - durata de via a trombocitelor mult scazut (ore). Clinic i paraclinic: Tb severa, nivel crescut de IgG plasmatic, anemie, limfocitoz, eosinofilie; purpur, peteii, sngerri mucoase, splenomegalie. Complicaia cea mai sever - hemoragie intracranian risc fatal Forma cronic - boala Werlhof - la adult (20-50ani) - femei/barbati: 3/1 Debut gradat, manifestri clinice n general mai putin severe dar cu tendin la remisiune spontan mai scazut. Inciden de 30% la pacienii cu SIDA. Modificari ale receptorilor trombocitari (mecanism incomplet cunoscut) generare Autoanticorpi. Tb nedistruse sunt hipofuncionale (receptorii implicai n aderare i agregare sunt blocai de Ac) Clinic - purpur, peteii difuze, epistaxis, rar splenomegalie; Complicaia cea mai sever hemoragie intracranian Paraclinic: Tbpenie marcat (sub 30.000/mm3), megatrombocite - semn indirect al cresterii productiei medulare de megacariocite secundar distrugerii periferice crescute, numr crescut sau sczut de megacariocite (Reactivitatea de tip incrucisat a Ac antiTb cu megacariocitele), anemie feripriv i mai rar anemie hemolitic autoimun (sdr Evans). B.sechestrarea intrasplenica (HTP, splenomegalie limfoproliferativ, mieloproliferativ) C. Consum exagerat de trombocite n sngele periferic (CID) D. Trombocitopeniile din hipertensiunea portala Ciroza hepatic decompensat - HTP- modificri la nivelul splinei: o p hidrostatic n venele intrasplenice cu scderea efluxului de Tb din splin i staz sanguin hipoxie intrasplenic tulburari funcionale splenice; o Dezorganizarea arhitecturii normale a pulpei rosii scade rata de transformare a megatrombocitelor n trombocite.

Coagulopatii = manifestri hemoragice care apar spontan, sau n urma lezrii peretelui vascular, sunt mai abundente i dureaz mai mult dect n condiii normale. Coagulopatiile se caracterizeaz prin apariia sngerrilor n doi timpi: - prima sngerare, spontan sau post-traumatic, se oprete dup un timp (n condiiile n care hemostaza primar funcioneaz normal); - a doua sngerare apare cnd vasoconstricia nceteaz; dopul plachetar, insuficient ancorat la peretele vascular (n lipsa reelei de fibrin), este dislocat odat cu reluarea fluxului sanguin. Clasificare 1. coagulopatii prin defecte genetice izolate ale factorilor plasmatici ai coagulrii: anomalii gonozomiale, ale cz X (hemofilia A i B); anomalii autosomale. 2. coagulopatii prin defecte dobndite ale factorilor plasmatici ai coagulrii. hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID). Relatia factor VIII factor von Willebrand Factorul VIII este sintetizat de hepatocite i celule endoteliale dup codul unei gene care aparine cz X. Factorul von Willebrand este sintetizat de hepatocite i megakariocite dup codul unei gene care aparine cz 12. Sinteza celor doi factori este echivalent dpdv cantitativ, datorit existenei unui mecanism de control genetic unidirecionat: FvW (-) supresorul genei care comand sinteza FVIII, deci FvW (+) indirect sinteza FVIII. Astfel, deficitul de sintez a FVIII poate avea dou cauze: 1. anomaliile cz X care determin scderea sintezei FVIII (hemofilia A); 2. anomaliile cz 12 ce determin scderea sintezei factorului von Willebrand i secundar a FVIII (boala von Willebrand). Hemofilia A Este o boala genetica rara deficit genetic al FVIII (anomalia cz X), sinteza FvW fiind normal. Este afectat doar procesul de coag. (hemostaza sec) Manifestrile clinice de tip hemoragic apar la valori plasmatice ale FVIII sub 20% din val N. Exist o toleran destul de mare la deficitul de FVIII pentru c acesta este un cofactor ce nu particip direct la reaciile enzimatice, pe care ns le favorizeaz (FVIII fixeaz FIX). Deficitul moderat de FVIII duce la o fixare redus a FIX, deci la o activare redus a acestui factor, suficient ns pentru activarea FX. La valori ale concentraiei plasmatice a FVIII sub 20% din valoarea normal, se formeaz cantiti foarte mici de FIXa, insuficiente pentru activarea FX. Deficitul sever de FVIII duce la formarea unor cantiti insuficiente de protrombinaz care scindeaz o cantitate mic de protrombin, cu apariia unei cantiti reduse de trombin i de fibrin. Dopul plachetar este slab ancorat la

nivelul peretelui vascular i poate fi uor mobilizat odat cu reluarea fluxului sanguin (dup dispariia vasoconstriciei). Defectul genetic de FVIII se transmite legat de cz X i se manifest la brbai. La femei, gena de pe cz X este de obicei normala, astfel nct, boala se poate manifesta doar dac tatl este hemofilic, iar mama transmite defectul de la nivelul cz X (f. rar). Forma sever de hemofilie A, n care c% plasmatic a FVIIIc poate reprezenta sub 1% din valoarea normala, se caracterizeaz prin sngerri spontane aprute nc de la natere. Forma uoar de hemofilie A se caracterizeaz printr-o c% plasmatic a FVIII peste 5% din valoarea normala. Manifestrile hemoragice spontane lipsesc. Pot aprea sngerri prelungite i mai abundente dup extracii dentare, operaii diverse, accidente etc. Hemofilia CLINIC: Hemartroze repetateankiloza (artropatia hemofilica) Hematoamele subcutanate Hemoragiile intramusculare Hemoragiile orofaringiene Hemoragiile de la nivelul SNC Alte hemofilii si parahemofilii HEMOFILIA B (Boala Christmas) -Deficitul factorului plasmatic IX HEMOFILIA C (Boala Rosenthal) - Deficitul factorului plasmatic XI HEMOFILIA HAGEMAN - Deficitul factorului plasmatic XII - Boal genetic transmis autosomal, foarte rar, fr manifestri hemoragice - Deficitul de F-XII poate predispune la apariia de tromboze (F-XII activeaz plasminogenul, astfel nct, deficitul acestuia duce la inhibarea fibrinolizei) Deficitul factorului VII (Parahemofilia Alexander) Deficitul factorului V (Parahemofilia Owren) Deficitul factorului X (Parahemofilia Stuart-Prower) Boala von Willebrand genetic datorat unor anomalii ale cromozomului 12 care determin scderea sintezei FvW i, uneori, n mod secundar, a factorului FVIIIc. FvW se sintetizeaz n celulele endoteliale i megakariocitare sub form de monomeri care se asambleaz i formeaz multimeri care reprezint forma activ a FvW, cu rol n aderarea plachetar. La pacientii cu forme usoare de boala von Willebrand, hemoragiile apar dupa interventii chirurgicale sau traumatisme (nu apar hemoragii spontane) La pacientii cu forme grave pot aparea hemoragii spontane Paraclinic, testele de laborator pot arta: timpul de sngerare prelungit; scderea concentraiei plasmatice a FvW; lipsa agregrii plachetare la ristocetin; scderea activitii factorului VIII.

Tipul 1 = deficitul global de FVIII si vWF (forma cea mai frecvent). Celulele sintetizeaz FVIII dar exist un deficit de eliberare n mediul extracelular a acestuia, astfel nct, scade c% plasmatic att a FvW, ct i a FVIII. c% plasmatice a monomerilor de FvW determin incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei primare); c% plasmatice a FVIIIc determin incapacitatea formrii reelei de fibrin (afectarea hemostazei secundare). CLINIC: acest tip de boal von Willebrand se manifest prin hemoragii asemntoare celor ntlnite n hemofilii, precum i prin hemoragii caracteristice tulburrilor hemostazei primare (sngerri mucoase i tegumentare). Tipul 2 = nivel plasmatic aprox normal al unui FvW disfuncional (anormal dpdv conformaional) cu afinitate crescut pentru receptorii trombocitari specifici (GP-Ib) care tulbur secvena normal de ataare plachetar la colagenul vascular (FvW se leag mai nti de trombocit, astfel nct, nu se mai poate lega cu cellalt capt de colagen). Aceasta duce la agregare intravasculara a plachetelor care apoi sunt eliminate din circulatie => trombocitopenie CLINIC: manifestarile hemoragice se datoreaza afectarii hemostazei primare Tipul 3 este deficitul global de sintez a FVIII si vWF (forma sever a bolii Vw) apare un deficit absolut de sintez a FvW, datorit deleiei genelor de la nivelul braului scurt al cz 12 care comand sinteza acestui factor. Absena monomerilor FvW din circulaie determin supresia genelor care comand sinteza FVIIIc (situate pe cz X) si apare deficitul global de sintez a FVIII cu urmatoarele consecinte: 1. c% plasmatice a FvW care determina incapacitatea plachetelor de a adera la fibrele de colagen (afectarea hemostazei I) 2. c% plasmatice a FVIIIc care determina incapacitatea formarii retelei de fibrina (afectare hemostaza II) CLINIC: hemoragii (asemanatoare celor din hemofilii) si hemoragii caracteristice tulburarilor hemostazei primare (sangerari mucoase si tegumentare) Afibrinogenemia Boal genetic transmis AR, lipseste fibrinogenul plasmatic, ceea ce determin hemoragii explicate (afectarea hemostaza I) (plachetele ader dar nu agreg) i hemostaza II (nu se formeaz reeaua de fibrin). CLINIC: hemoragii care pot aprea nc de la natere (la secionarea cordonului ombilical), hemoragii tegumentare i mucoase, precum i hemartroze. !!!!De obicei, hemartrozele nu sunt nsoite de anchiloze datorit lipsei reelei de fibrin. Deficitul de factor XIII Deficitul de FXIII - boal ereditar foarte rar F XIII stabilizeaz dopul de fibrin- formarea legturilor ntre lanurile alfa i gamma adiacente. CLINIC: hemoragii nc din perioada neonatal i alte tulburri: vindecare ntrziat a plgilor, infertilitate la brbai, avorturi spontane etc.

 medicamente (izoniazida) care se pot lega la nivelul situsurilor de cuplare a FXIII cu fibrina i care pot mima, astfel, un deficit de factor XIII prin blocarea activitii lui enzimatice. Coagulopatiile prin defecte asociate dobndite Pot aprea n situaii patologice diverse, cum ar fi: hipovitaminoza K; insuficiena hepatic; coagularea intravascular diseminat (CID). Vitamina K Vitamin liposolubil cu rol important n hemostaz Sursele de vitamin K sunt: - aportul exogen (alimente vegetale), ca surs de vitamina K1 - aportul endogen (flora bacterian din intestinul subire i colon), ca surs de vitamina K2 Necesarul de vitamina K este de 2mg/24 de ore. Deficitul de vitamin K se manifest clinic prin sngerri la nivelul tegumentului (echimoze) i hemoragii la nivelul plgilor. Absorbia vitaminei K are loc la nivelul intestinului subire, n prezena srurilor biliare (depinde de integritatea morfologic i funcional a intestinului ), precum i in prezena lipazelor pancreatice Dup absorbie, transportul vitaminei K de la nivelul intestinului la nivelul ficatului se face pe calea sngelui din vena port. Utilizarea vitaminei K Are loc la nivelul ficatului, aici, cea mai mare parte a vit K este transformat astfel la nivelul microsomilor hepatocitari Forma naftochinonic (inactiva) trece in epoxidul de vitamina K (activ) sub aciunea carboxilaz-epoxidazei O mic parte din vitamina K este depozitat hepatic. Rolul: Este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatic a factorilor de coagulare II, VII, IX, X (factori de coagulare vitamina K-dependeni). Acesti factori necesit ioni de calciu i vitamina K pentru a cpta activitate biologic. Ei conin spre captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (secvenele de activare). In urma carboxilarii vitamino-k dependente aceste resturi se transforma in resturi Gla (acid gamma-carboxiglutamic) Hipovitaminoza K Hipovitaminoza K prin tulburri de aport tulburrile de aport de vitamina K la copilul mic tulburrile de aport de vitamina K la adult (regim alimentar carentia, antibioterapie) Hipovitaminoza K prin tulburri de absorbie intestinal (sdr. Malabsorbitie, colestaza, deficit de lipaze) Hipovitaminoza K prin tulburri de transport Hipovitaminoza K prin tulburri de utilizare afeciuni hepatice cronice (ciroza hepatic, n special ciroza biliar primitiv); formele supra-acute de hepatit viral acut. Insuficienta hepatica

 Sdr clinico-biologic caracterizat prin reducerea numarului de hepatocite active (citoliz hepatic), precum i leziuni ultrastructurale n hepatocitele restante. Tulburrile echilibrului fluidocoagulant aprute n IH din ciroza hepatic se datoreaz modificarilor 1. hemostazei primare (tulburri trombocitare), 2. hemostazei secundare (coagulopatii) 3. fibrinolizei (CID, hiperfibrinoliz primar). Cauzele afectrii echilibrului fluidocoagulant 1.Trombocitopenia (splenomegaliei i hipersplenismului) 2.Deficitul de vitamina K (deficit de activare i depozitare/ absorbie-colestaz) 3.Anomalii ale gamma-carboxilrii proteinelor complexului protrombinic (F II, VII, IX, X), indep de vit K; 4. sintezei factorilor de coagulare (fibrinogen); 5.Producia hepatic de inhibitori ai coagulrii (AT III) ce poate induce stri de hipercoagulabilitate 6.Sinteza hepatic de inhibitori ai fibrinolizei, cu activarea hiperfibrinolizei primare sau CID etc. Manifestarile hemoragice din ciroza hepatic: 1. hemoragiile subcutanate (echimoze) 2. hemoragiile digestive favorizate i de leziunile anatomice caracteristice cirozei hepatice: - varicele esofagiene aprute la pacieni cu HTP - gastrita i ulcerele peptice de la nivelul tractului gastrointestinal. Coagulopatia din insuficiena hepatic ce se caracterizeaz prin scderea c% plasmatice a factorilor de coagulare n mod gradat, corespunztor fazelor ei evolutive, poate fi explicat prin: 1. scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare 2. creterea consumului periferic al factorilor de coagulare 3. activarea fibrinolizei patologice. n condiii normale, sinteza hepatic a factorilor de coagulare variaz n funcie de timpul de njumtire (T1/2) al acestora. a) factorii de coagulare cu T1/2 sczut (rezerva functionala a ficatului este redusa) b) factorii de coagulare cu T1/2 crescut (rezerva functionala a ficatului este mai mare) n IH, pe msur ce masa parenchimului hepatic scade, primele deficite plasmatice care apar (manifestate prin hemoragii) sunt cele ale factorilor de coagulare cu T1/2 sczut. De asemenea, n IH i consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut. 1. Scderea sintezei hepatice a factorilor de coagulare n ciroza hepatic, primul deficit de sintez aprut este cel al FVII plasmatic (hipoproconvertinemie) (factor de coagulare cu T1/2 sczut). Scderea sintezei hepatice a FVII arat debutul coagulopatiei (a scderii capacitii de sintez proteic a ficatului) i este evideniat paraclinic de alungirea timpului Quick. In forme de debut ale IH, timpul Quick este moderat alungit , in forme severe se alungeste si mai mult.

2. Creterea consumului periferic al factorilor de coagulare Consumul periferic al factorilor de coagulare este crescut n IH datorit decompensrii vasculare ce caracterizeaz ciroza hepatic Decompensarea vascular hipertensiunie portala care determin urmtoarele tulburri fiziopatologice: 1. scderea ntoarcerii venoase la nivelul cordului 2. trecerea unor endotoxine de la nivelul intestinului direct n circulaia sistemic (prin unturile porto-cave) determin leziuni endoteliale care activeaz coagularea. 3. Activarea fibrinolizei patologice Mecanismele de activare a fibrinolizei patologice n IH sunt: a) Intensificarea procesului de transformare a plasminogenului n plasmin; scderea metabolizrii hepatice a activatorilor fibrinolizei si scderea sintezei de antitrombin III cu rol inhibitor asupra trombinei b) Scderea sintezei hepatice a inhibitorilor plasminei. scade sinteza inhibitorilor plasminici (alfa 2-antiplasmina). Cantitile crescute de plasmin circulant agraveaz coagulopatia. Plasmina lizeaz FI, FII, FV, FVIII. Plasmina acioneaz asupra fibrinei, rezultnd PDF cu efect inhibitor asupra trombinei. CID CID este un sindrom clinico-biologic plurietiologic, uneori de mare gravitate, determinat de activarea coagulrii la nivelul microcirculatiei, n teritorii vasculare ntinse. n CID apare un dezechilibru ntre proprietile procoagulante (care predomin) i cele anticoagulante ale endoteliilor vasculare de la nivelul microcirculaiei, datorit existenei unor leziuni endoteliale ntinse (cu 2 efecte) Leziunile endoteliale au 2 efecte: 1. stimularea coagulrii; activarea CID pe cale intrinseca si extrinseca 2. reducerea proprietilor anticoagulante ale endoteliilor. Mecanismele care confer endoteliilor proprieti anticoagulante sunt: a) antitrombina III; b) fibrinoliza; c) Pg cu efect antiagregant; 1. Stimularea coagularii in CID Activarea CID pe cale intrinseca Leziunile endoteliale intinse apar in situatii patologice de gravitate mare: - Stari de soc decompensat cu acidoza metabolica grava - Septicemii - eliberare cantitati de endotoxine - Boli infectioase grave cu aparitia de CIC Aceste leziuni endoteliale au 2 caracteristici: - Sunt prezente in teritorii microvasculare intinse - Pot avea gravitati diferite (minime/severe): - MINIME: - Celulele endoteliale (normale dpdv structural) prezinta tulburari functionale. - Hipoxia locala gravametabolismul energetic celular productia de ATP capacitatea celulelor de amentine polaritatea N a mb

endoteliale endotelii electronegative pe surafete mari fixarea fact de contact ai coagularii pe calea intrinseca (FXII, FXI, HMWK, PK) SEVERE: - Celulele endoteliale sunt distruse si colagenul (electronegativ) este expus activand mai multi factori de contact ai coagularii, aderarea, agregarea si eliberarea plachetara

Activare CID pe cale extrinseca Are loc datorita eliberarii in circulatie a FIII (tromboplastina tisulara); organe cu continut crescut de FIII: plamanul, creierul, placenta Fiziologic: FIII produs de cel endoteliale este expus pe mb si realizeaza legaturi cu FVII activand calea extrinseca care este controlata prin inhibitori Patolgie: eliberare masiva de FIII dezechilibru intre activatori si inhibitori pe calea extrinseca 2. Reducerea proprietatilor anticoagulante ale endoteliilor Mecanismele ce confera endoteliilor proprietati anticoagulante: 1. ATIII se fixeaza la suprafata endoteliala la nivelul proteoglicanilor si reprezinta cofactor pentru trombina 2. Fibrinoliza- realizata in special de activatorul tisular al plasminogenului. In conditii patologice se rupe mb endoteliala, acesta se elibereaza si se intensifica fibrinoliza 3. PG cu efect antiagregant- cel endoteliale sintetizeaza PG I2 (prostaciclina); lezarea acestora sintezei de prostaciclina cu favorizarea agregarii plachetare trombi in microcirculatie 3. Fiziopatologie i manifestri clinice - hemoragii explicate prin: - activarea exagerat a coagulrii care duce la formarea de microtrombi si coagulopatie de consum - trombocitopenie (prin consum crescut) - activarea fibrinolizei (fibrinoliz secundar); - apariia n microcirculaie a trombilor care explic fenomenele de hipoxie i prezena zonelor de necroz n parenchimul organelor (insuficiene multiple organice); - anemia hemolitic microangiopatic aprut datorit distrugerii eritrocitelor la trecerea lor prin teritorii vasculare cu depuneri de fibrin (distrugere de eritrocite prin efect mecanic); - stare de oc datorit eliberrii de bradikinin (rezultat al activrii excesive a coagulrii) cu efect vasodilatator.