Efectele radiaţiilor radioactive asupra celulelor sănătoase şi a celulelor

tumorale

Radoterapia (RT) este o disciplină specializată în utilizarea radiaţiilor ionizante în

scopuri terapeutice, la pacienţii cu cancere şi alte boli.
Radioterapia este o disciplină clinică şi ştiinţifică dedicată tratamentului
pacienţilor cu cancer cu radiaţii ionizate singure sau în asociaţi cu alte modalităţi
terapeutice, studiului bazelor fizice şi biologice ale radioterapiei şi formării
profesioniştilor în domeniu.
Prin radiaţie se înţelege producerea şi propagarea prin spaţiu sau printr-un mediu
oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaţiile ionizante sunt acele radiaţii
care sunt capabile să producă ioni la trecerea printr-un mediu.
Printre mijloacele terpeutice esenţiale în cancere, radioterapia şi chirurgia asigură
controlul loco-regional în timp ce chimioterapia se adresează metastazelor sistemice
servind ca radiosensibilizator.
Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiaţie într-un volum
tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice posibile pe ţesuturile
sănătoase de vecinătate, având ca rezultat: eradicarea tumorii, creşterea calităţii vieţii şi
prelungirea supravieţuirii cu efecte secundare rezonabile. De asemenea, pe lângă rolul
curativ, radioterapia joacă un rol paliativ în prevenţia sau paliaţia eficace sau prevenirea
unor simptome precum: durerea, restaurarea funcţiei luminale (dezobstrucţie), integritatea
scheletului şi a organelor cu morbiditate minimă.
Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional al
cancerului, 50-60% din pacienţi beneficiază de radioterapie în timpul bolii, 40-50% fiind
curabili în condiţiile în care tratamentul sistemic este ineficace în majoritatea tumorilor
solide. Există o relaţie strânsă între controlul local şi supravieţuire. Deşi nu întotdeauna
controlul local conduce la vindecare, se pot obţine supravieţuiri pe termen lung la un
număr important de pacienţi. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face posibilă existenţa
tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului şi a funcţiei sale. Comparând
chirurgia cu radioterapia, se poate observa că efecte curative mai mari sunt obţinute prin
asocierea metodelor.
Prima utilizare terapeutică a radiaţiilor datează din 1896, aproape imediat după
descoperirea radiaţiilor X. Timp de mai mult de un secol, RT a continuat să joace un rol
semnificativ în tratamentul cancerelor, beneficiind de considerabile progrese tehnice şi
concepută actual ca unul dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale
cancerului de care pot beneficia mai mult de 50% din pacienţii cu boală malignă.

1. Bazele fizico- chimice ale acţiunii radiaţiilor

Efectele biologice ale radiaţiilor atât asupra ţesuturilor sănătoase cât şi asupra
celulelor tumorale se bazează pe capacitatea acestora de a induce ionizarea atomilor sau
moleculelor materiei prin care trec.
Surse de radiaţii
Radiaţiile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie (RT)
care determină ejecţia unor electroni orbitari având ca rezultat ionizarea atomilor şi
moleculelor.
Radiaţile ionizante se pot împărţi în două mari categorii: electromagnetice şi
corpusculare.
I. Radiaţiile electromagnetice după modul de producere se împart în:
 - fotoni sau raze X, produse artificial de aparate Roengen, acceleratori liniari,
betatroane, ciclotroane.
- raze gamma, emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale (Radiu, Radon,
Poloniu) sau artificiale (izotopi radioactivi de cobalt Co 60 sau Cesiu 137).
Cea mai frecventă formă de radiaţie electromagnetică utilizată actual sunt fotonii
sau radiaţiile x. Similar cu distincţia dintre radiaţile-x şi γ, termenul de electron este
utilizat pentru a descrie radiaţia produsă de dispozitive, iar particulele ß descriu electronii
emişi de izotopii radioactivi
II. Radiaţiile corpusculare utilizate în radioterapie sunt: electronii, protonii,
neutronii, pi-mezonii, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon). Acestea sunt
utilizate în numai câteva centre specializate din lume. Protonii (p) neutronii (n),
particulele α, mezonii π şi ionii grei (nuclee de carbon, neon sau argon) sunt particule de
cel puţin 2000 de ori mai grele ca electronii.Cu excepţia neutronilor (lipsiţi de sarcină
electrică), celelalte particule pot fi accelerate prin câmpuri electromagnetice, în instalaţii
complexe.
Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identicã: este mai micã
pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma), în timp ce radiaţiile corpusculare
(neutroni alfa) determinã un numãr mai mare de ionizări. Energia cedatã de un fascicul
corespunde numãrului de ionizãri produse, în functie de care radiaţiile sunt caracterizate
prin transfer liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportată pe
unitatea de lungime a radiaţiei, echivalent cu cât de frecvent un tip de radiaţii determină
ionizări în ţesutul pe care îl traversează.
Cantitatea de energie cedată de către un fascicul de radiaţie unui ţesut se
apreciază prin calculul dozei absorbite care reprezintă cantitatea de energie absorbită
raportată la unitatea de masă. Nivelul de energie depozitat în ţesuturi este definit de
doza absorbită măsurată în unitatea numită gray ( 1 Gy = 1 joule / KG).
În prezent, unitatea de măsură utilizată este Gray-ul (1 Gy este egal cu energia
absorbită de 1 Joule/Kg). Unitatea de doză este Grayul (Gy) care este definit ca şi
cantitatea de energie de 1 Joule depozitat 1 Kg de ţesut. Doza de radiaţii corespunde
densităţii masice a energiei absorbite şi se măsoară în Gray ( Gy) unitate echivalentă cu 1
joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizări/gram apă. Vechea unitate de măsură este numită rad
este echivalentă cu 1 centigray (cGy; 1 rad = 1 cGy). Tipurile de radiaţii utilizate frecvent
în clinică sunt:
1. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Fascicolul de energie utilizat
pentru RT include radiaţiile-x, care sunt cel mai frecvent produse de un accelerator liniar
(LINAC) sau radiaţii-γ care sunt emise de isotopi radioactivi. Fotonii de diferite energii
interacţionează cu materia diferenţiat: de la energiile joase la energiile înalte, mecanismul
de acţiune variază de la efectul fotoelectric, efectul Compton al generării de perechi de
electroni.
Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie înaltă de
megavoltaj (sau milioane de electroni-volţi - MeV), energii cu mult mai mari decât cele
utilizate în radiobiologia diagnostică. În general, cu cât energia facicolului de fotoni este
mai mare, cu atât mai mare este nivelul de penetraţie în ţesuturi şi cu atât mai mare este
efectul de protecţie („skin-sparing”) a pielii de dermatită radică!
2. Fasciculele de electroni îşi dispersează rapid energia imediat ce intră în
ţesuturi. Din acest motiv, prezintă o penetraţie în proufunzimea ţesuturilor mai redusă şi ,
în general sunt utilizate pentr a trata leziunile superficiale. Efectul biologic este
dependent de energia acestora. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele
tipuri de energie: fotoni sau facicule de electroni.
3. Alte particule de radiaţii utilizate în RT includ: protonii, neutronii şi „ioni
grei,” precum anionii de carbon. Ionii grei prezintă un TLE crescut şi sunt „dens”
ionizante comparativ cu TLE scăzut ( fotoni, electroni) care sunt „ slab ionizante”.
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de
profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu
energie joasă (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate, împreună cu
fasciculele de electroni, în cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare
parte a energiei este cedată la o profunzime mică. Tumorile profunde sunt iradiate
folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj
este acela că pe măsură ce energia fascicolului creşte, penetrarea radiaţiilor X este mai
mare iar doza la nivelul pielii este mai mică.
Dispozitive de producere a radiaţiilor
Numeroase tipuri de radiaţii sunt utilizate în tratamentul tumorilor benigne şi
maligne. Cea mai frecventă formă de iradiere utilizată este iradierea externă cu fotoni
sau electroni.
Fotonii sunt radiaţii-x sau radiaţii-γ şi pot fi considerate pachete de energie care
transferă energia pe măsura ce traversează materia. Termenul de radiaţii –x este utilizat
pentru a descrie radiaţia produsă de dispozitive speciale, în timp ce radiaţiile-γ sunt
emise de izotopi radioactivi. În radioterapia actuală, radiaţiile –x utilizate sunt: de contact
(40-50 kilovoltaj potenţial sau kV), supeficiale (50-150kV), ortovoltaj (150-500kV) şi
acceleratori liniari (4-25 milioane de volţi sau V). Radiaţiile-X măsurate în kV prezintă o
utilizare limitată în tratamentul ţesuturilor superficiale precum pielea sau mucoasele.
Utilizarea energiilor de kV sunt în scădere în ultimii ani. Sunt puţine unităţi actuale care
menţin dispozitivele cu radiaţii x superficiale sau de ortovoltaj. Energiile de megavoltaj
sunt utilizate pentru a trata ţinte tumorale mai profunde (la circa 3-4 cm profunzime) cu
avantajul protejării pielii. Cea mai frecventă sursă de radiaţii γ externe este Cobaltul 60
(C0-60).
Istoric, cobaltul-60 este un radioizotop foarte important deoarece este utilizat în
teleterapie. Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat energiile de
megavoltaj. Descompunerea radioizotopului Co-60 determină formarea de radiaţii γ cu
energie de aproximativ de 1,2 megavolţi (MeV). Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca
design, foarte robuste astfel încât au revoluţionat practica radioterapiei şi au fost utilizate
timp de decade. Cobaltroanele tind să fie actual înlocuite de acceleratoarele liniare,
datorită dificultăţii de depozitare a deşeurilor radioactive şi necesităţii recalculării sursei
epuizate. Actual, cobaltul 60 mai este utilizat pentru paliaţie în radiochirurgia
stereotaxică cu gamma knife (leziuni mici cerebrale) şi brahiterapia.
Acceleratorul liniar
Radioterapia modernă este administrată printr-un dispozitiv complex numit
acceleratorul liniar. Acesta se bazează principul accelerării electronilor până la o
frecvenţă de 3000 de megacicli/secundă şi sunt apoi ţintiţi pe o ţintă de oţel de tungsten.
Electronii încărcaţi negativ sunt apoi respinşi de electronii orbitali ai ţintei de tungsten şi
fiind deflectaţi, schimbă direcţia şi pierd energie. Conform legii lui Newton de conservare
a energei, energia pierdută prin deflecţia electronului este convertită într-o altă formă de
energie, numită radiaţie x. Radiaţiile x (fotonii) obţinute sunt aruncaţi în afara capului
spre pacient. Sunt multe tipuri de colimatori (wedges, compensatori şi blocurii de plumb)
care plasaţi între accelerator şi pacient pentru a conforma (modela) fascicolul de radiaţii
în scopul principal de a ţinti ţesuturile maligne (tumora) şi a proteja în cât mai mare
măsură ţesuturile normale.
Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie între 3-45MeV cu penetraţie
profundă în ţesuturi şi electroni cu energie între 3-30MeV utilizaţi în terapia superficială
şi semiprofundă. Principiul de funcţionare constă în accelerarea multiplă succesivă a
electronilor emişi de un filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea
se face în trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecvenţă şi putere mare, în
cavităţi rezonante, până aproape de viteza luminii. Dacă fascicolul de electroni loveşte o
ţintă de tungsten se obţin fotoni X. Un alt tip de radiaţii produs de acceleratorul liniar este
faciculul de electroni, obţinut când faciculul de electroni loveşte o folie specială care
împrăştie electronii pentru utilizare terapeutică. Electronii sunt utilizaţi pentru a tumorile
cutanate superficiale (noduli de permeaţie) sau ca suplimentare în patul tumoral (ex.
cancerul mamar).

II. Bazele biologice ale radioterapiei

Interacţiunea radiaţiilor X cu materia
Radiaţiile X interacţionează cu materia prin mai multe procese diferite.
Probabilitatea fiecărui tip de interacţiuni depinde de compoziţia materiei şi de energia
radiaţiilor-x utilizată. Aceste interacţiuni pot determina ca fotonii (radiaţii –x) să fie
înlăturate din fasciculul în mişcare rapidă determinând un efect de atenuare care în
termeni înseamnă scăderea intensităţii depozitării dozei. Sunt cinci posibile tipuri de
interacţiuni descrise ale radiaţiilor-x:
1) schimbarea coerentă a direcţiei fasciculului,
2) efectul fotoelectric,
3) efectul Compton,
4) producerea de perechi,
5) fotodezintgrarea.
Mecanismele şi consecinţele acţiunii radiaţiilor ionizante
Radioterapia (RT), în oricare din formele sale reprezintă radiaţie ionizantă
deoarece energia transferată prin RT ţesuturilor este suficientă să determine smulgerea
unui electron orbital din câmpul nucleului şi apariţia unui electron liber şi a unui atom
(moleculă) ionizat(ă), ambele fiind specii reactive, instabile, agresive chimic care vor
forma legături chimice cu diverşi atomi sau molecule, generând radicali liberi care vor
atăca legături ale ADN sau alte structuri cheie celulare determinând leziuni letale.
Radiaţia este administrată în celule fie sub forma de fotoni (ex. raze-x, raze gama)
sau particule protoni, neutroni, electroni). Când fotonii sau particulele interacţionează cu
materialul biologic determină ionizarea care poate interacţiona direct sau indirect cu
constituentele majore celulare. ADN cromozomial este ţinta critică pentru efectele
biologice ale radiaţiilor. Măsurarea leziunior ADN după radioterapie se corelează strâns
cu letalitatea celulară. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Dacă radiaţia este absorbită
direct de ADN, atomii din structura ADN devin ionizaţi şi pot rezulta leziuni. Acesta este
numit efectul direct al radiaţiilor. Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm, relativ
redusă în celulă, leziunile directe sunt un eveniment relativ rar. Mecanismul major direct
de lezare a ADN de către protoni şi neutroni se face datorită transferului liniar de energie
(LET-liniar transfer energy) înalt. Mai frecvent, moleculele de apă înconjurătoare ADN
(ţesuturile conţin 80% apă) sunt ionizate de radiaţii. Ionizarea apei determină radicali
liberi de hidroxil, hidrogen peroxid, electroni hidrataţi şi alţi radicali liberi de oxigen care
fiind înalţi reactivi, cu viaţă suficient de lungă să interacţioneze cu ADN din cromozomi
şi să determine leziuni. Acest mecanism este denumit lezare indirectă. Mecanismul major
alterării ADN indus de radiaţiile –x este denumit LET scăzut. Deoarece 80% din
compoziţia celulei este reprezentată de apă, sugerează că mecanismul indirect de lezare a
ADN este mai frecvent. Modificările radioinduse la nivel celular sunt rupturi uni- sau
bicatenare ale ADN, modificări de permeabilitate membranară, alteări ale reticulului
endoplasmatic sau ribozomilor.
Mecanismele directe şi indirecte de lezare a ADN determină rupturi ale legăturilor
ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului întreg sau ruptura
completă a uneia sau ambelor catene de ADN. Radiaţiile ionizante determină rupturi
simple, unicatenare (SSB- simple strands breack) sau duble, bicatenare (DSB- double
strand break) ale ADN, modificări ale glucidelor şi legăturilor ADN-proteină şi ADN-
ADN.
O ruptură dublu catenară ( DSB) nereparată poate conduce la moartea celulei!
Rupturile unicatenare sunt relativ uşor de reparat utilizând lanţul ADN opus ca
matrice.
Efectul major de distrugere celulară este provocat de rupturile dublu-catenare ( DSB).
DSB reprezintă cea mai importantă leziune care determină moartea celulei.
În celule eucariotelor, rupturile dublu-catenare (DSB) pot fi reparate prin două
procese: procesul de reparare prin recombinare homologă (HRR) ce necesită un lanţ al
ADN intact ca participant la procesul de reparare şi repararea prin alipirea terminaţiilor
neomologe ( NHEJ-nonhomologous end joining) care mediază alipirea termio-terminală.
Dacă celulele repară cu succes leziunile ADN induse de radiaţii, procesul de
proliferare se reia. Alternativ, radiaţia determină uciderea celulelor canceroase prin trei
căi:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsecă ( dependentă de p53) sau pe cale extrinsecă
2. Cauzând blocarea permanentă a ciclului celular sau diferenţieea terminală
3. Determină „moartea celulară mitotică” prin mitoze aberante rezultând catastrofa
mitotică

III. Bazele clinice ale radioterapei

Principii fundamentale de radiobiologie
Mecanismele care contribuie la diferenţierea răspunsului la dozele fracţionate, între
diferitele feluri de ţesuturi sunt cunoscute sub forma celor „4 R” ai radiobiologiei:
repararea, repopularea, redistribuţia şi reoxigenarea celulară.
1. Repararea celulară - capacitatea celulelor de a repara leziunile potenţial letale
induse de RT rămâne una dintre dintre cele mai importante diferenţe de bază între
ţesuturile maligne şi normale. Reparaţia leziunilor ADN apare la câteva minute-ore de la
iradiere, capacitatea de reparare nu este egală pentru toate ţesuturile; în general, cele cu
răspuns lent au capacitate de reparare mai mare decât ţesuturile maligne sau decât cele cu
răspuns rapid.
Celulele normale îşi menţin capacitatea crescută de a repara leziunile induse de RT, în
timp ce celulele maligne, în general nu prezintă această capacitate. Cu toate acestea, la
anumite praguri de doză a RT, şi ţesuturile nonmaligne pierd capacitatea de reparare,
motiv pentru care trebuie atenţie la doza critică atinsă pe ţesuturile neinvadate tumoral.
2. Repopularea - este un fenomen observat frecvent după iniţierea RT. Ţesutul
tumoral se poate repopula din fracţiunea de celule clonogene rămase viabile, observându-
se chiar o accelerare a creşterii la două săptămâni de la începerea tratamentului, prin
ameliorarea vascularizaţiei locale şi factorii de creştere tisulari pe măsură ce masa
tumorală se reduce. Toate celulele vii prezintă proprietatea de a repopula prin creştere
clonagenică. Fenomenul este numit repopulare accelerată şi este stimulat de intervenţiile
citotoxice precum radioterapia, descris în celulele maligne cu creştere rapidă şi în celulele
normale. Fenomenul s-ar datora faptului că un procent de celule sunt distruse de RT, în
timp celule restante prezintă acces la surse sancvine cu o creştere crescută a fracţei de
celule restante.
Dacă progenitorii celulari normali repopulează mai adecvat decât celulele maligne în
cursul RT atunci se poate conta pe un câştig terapeutic prin fracţionare. Ţesuturile
normale cu răspuns rapid (mucoasa respiratorie şi digestivă), se refac cu o rată de
repopulare mai mare decât cea a tumorii, această diferenţă determinând avantajul
terapeutic şi scăderea toxicităţii în tratamentele fracţionate. Astfel, timpul total de
tratament este o variabilă clinică importantă care poate afecta şansa de control local.
Când celulele canceroase repopulează mai rapid protraharea (alungirea) timpului de
tratament va fi dezavantajoasă. Practic, doza totală de RT trebuie completată cât mai
devreme posibil, evitându-se întreruperile de tratament.
3. Redistribuţia în ciclul mitotic este proprietatea prin care celulele exprimă
sensibilitate diferenţiată în funcţie de fazele ciclului celular. Redistribuirea celulară se
referă la faza ciclului celular în care celulele rezidă la un anumit timp. Tumorile se divid
în porţiuni ale ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. Notabil, RT este mai
eficace la joncţiunea dintre faza G2-M, în timp ce porţiunea S1 a ciclului celular sunt
relativ radioresponsive. Iradierea determină supravieţuirea selectivă a celulelor aflate în
fazele radiorezistente. Celulele supravieţuitoare îşi scurtează apoi trecerea prin fazele
următoare şi pot progresa spre faze mai radiosensibile. Celulele sunt mai sensibile în
mitoză şi în faza G2; Rezistenţa creşte în timpul fazei S, la maximum către S tardiv, care
este partea cea mai rezistentă a ciclului. După o fracţionare iniţială a dozei, celulele aflate
în fazele mai rezistente ale cicului celular (ex. faza tardivă a S) pot supravieţui şi apoi pot
progresa în timp către faze mai sensibile permiţând o distrugere mai mare în cursul
fracţiei următoare. Astfel, celulele din ţesuturi cu ritm crescut de creştere (ex. piele sau
mucoase) sunt mai expuse la distrugere decât cele cu ritm lent de creştere sau cele
dormante (ex. celulele din muşchi, schelet). Beneficiile şi scopurile exploatării
conceptului de redistribuţie celulară susţin conceptul fracţionării RT. Divizând doza
zilnică de RT pe mai multe săptămâni vor creşte şansele de a surprinde celulele în
porţiunea responsivă a ciclului celular, determinând o mai mare distrugere a celulelor. Ca
un corolar, agenţii citostatici pot „aresta” în anumite porţiuni ale cicluli celular (ex.
tamoxifen) cu posibilitatea teoretică de a reduce beneficiile RT, fapt neconfirmat de
studiile clinice.
Radiosensibilitatea unei celule este maximă în faza G2 (faza premitotica), minimã
în faza S (de replicare a ADN) şi intermediara în faza G1 (postmitotica). Iradierea
determina o încetinire a sintezei ADN-ului celular deci o alungire a fazei S si un blocaj
temporar a celulelor in faza G2, rezultatul fiind o încetinire a mitozei si o "sincronizare"
celularã.
Efectul biologic principal este moartea celularã care se produce în momentul
încetãrii mitozei (moartea mitoticã sau întârziatã). Celula iradiatã poate muri cu ocazia
primei mitoze, dupã iradiere sau dupã un numãr variabil de diviziuni, în raprt cu
importanta leziunilor produse, respectiv a dozei administrate.

4. Reoxigenarea celulară rămâne unul din elementele cele mai critice ale efectelor
RT. Lezarea tisulară de către radiaţii depinde foarte mult de radicalii hidroxil (OH) care,
la rândul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din vecinătatea imediată.
Ionizarea indirectă apare când radiaţiile electromagneice (razele –x) intrând în ţesuturile
ţintă determină excitarea electronilor la statusul de radical liberi. Aceşti radicali liberi
afectează direct ADN tumoral determinând injurii potenţial letale. Sursa principală a
acestor electroni este concentraţia oxigenului circulant tisular iar hipoxia tisulară reduce
efectul de ucidere celulară a RT în multe porţinui ale tumorii. Celulele hipoxice sunt de
2-3 ori mai radiorezistente, fracţia de celule hipoxice din tumori variind între 1-30% pînă
la 100% din celulele din ascită.În multe localizări tumorale, incluzând colul uterin,
tumorile sferei ORL, nivelele reduse sau relativ reduse de hemoglobină reduc beneficiile
RT. Alte dovezi că radicalii liberi sunt „bombele inteligent” generate de RT sunt derivate
din observaţiile că atunci când antioxidanţii (precum megadoze de vitamina C şi E)
ingerate concomitent cu RT determină o diminuare a controlului local. Fracţionarea
permite oxigenului să difuzeze în centrul tumoral hipoxic în intervalul dintre fracţii
permiţând unui număr mai mare de celule să fie distruse de către tratamemntele
subsecvente.

Fracţionarea elimină celulele normoxice iar cele hipoxice sunt reoxigenate devenind
radiosensibile. Radiaţiile cu TLE crescut elimină efectul oxigen distrugând atât celulele
oxigenate cât şi pe cele hipoxice.
Fracţionarea
Două trăsături princpale pot influenţa eficacitatea dozei de radiaţii: fracţionarea şi
timpul total necesar pentru completarea curei de radioterapie.
Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Orice iradiere se defineşte
prin :
a. doza totalã, exprimatã în Gray ( Gy) ce exprimă cantitatea de energie absorbită
de mediul iradiant sau densitatea masicã a energiei absorbite.
b. etalarea, care reprezintă durata totalã a radioterapiei, exprimatã în zilele de la
debutul la sfârsitul radioterapiei. Etalarea joacă un rol esenţial în toleranţa imediată a
radioterapiei: la doze egale, reacţiile acute la radioterapie vor fi cu atât mai reduse cu cât
etalarea este mai lungă. Etalarea clasicã a unui tratament radioterapic constã în
administreaza unei doze totale de 40 Gy în 4-5 săptămâni.
Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc, favorizând ţesuturile a caror
proliferare este mai rapidã şi care repopuleazã repede zona iradiatã.
c. fractionarea reprezintã numărul de fracţiuni (şedinţe de iradiere) in care este
divizată doza totală. Fracţionare a standard în radioterapie este de definită ca
administrarea unei doze de la 1,8 la 2,25Gy pe zi. Această fracţionare permite o şansă
relativ bună de control local şi diminuarea leziunilor ţesuturilor normale (în funcţie de
volumul tumoral). Prin modificarea schemelor de fracţionare se pot ameliora rezultatele
la pacienţii cu RT curativă sau se poate simplifica tratamentul pacienţilor care primesc
terapie paliativă.
Două forme de modificare a fracţionării dozei au fost testate la pacienţii în curs de
tratament curativ: fracţionarea accelerată şi hiperfracţionarea. Fracţionarea în mai multe
şedinte permite o reparare parţială a leziunilor subletale produse de fiecare şedinţă.
Aceasta antrenează o protecţie a celulelor sănătoase, ce pot tolera o mai importantă
acumulare a leziunilor datorită mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace.
Ţesuturile sănătoase se repară mai rapid datorită fenomenelor de restauraţie.
Fracţionarea accelerată constă din administrarea unei doze standard administrate
pe întregul câmp, dimineaţa şi administrrea unui al doilea tratament pe un câmp limitat
(boost field) după-amiaza (concomitent booost). Metoda se poate aplica în cancerele
sferei ORL şi scurtează tratamentul de la 7 săptămâni la 5 săptămâni. În acclerarea
fracţionată, scopul este completarea iradierii înainte de apariţie a fenomenului de
proliferare celulară tumorală accelerată.
Hiperfracţionarea este definită de utilizarea a mai mult de o fracţie pe zi, cu o
doză per fracţie care este mai mică de cât cea standard. Hiperfracţionarea este aşteptat să
producă mai puţine complicaţii tardive pentru aceleaşi efecte acute atât în ţesuturile cu
rată rapidă de diviziune cât şi în vele normale. Hiperfracţionarea “pură“ ar consta din
administrarea unei doze de 1Gy de două ori pe zi, astfel încât doza totală pe zi este de 2
Gy echivalentă cu frcţionarea standard. În practică, hiperfracţionarea, constă din
administrarea dozei uzuale de 1,2Gy ceea ce comparativ cu fracţionarea standard
înseamnă doze mai mari administrate înaceiaşi perioadă de timp. Efectul gerneral este
creşterea txicităţii aute acute şi a răspunsului tumoral fără creşterea efectelor tardive ceea
ce conduce la creşterea ratelor de vindecare. Şi hiperfracţionarea este indicată în
cancerele sferei ORL.
Hipofracţionare se referă la administrarea unui număr mai mic de fracţii mai mari
decât cele standard. Hipofracţionarea este de aşteptat să determine o toxicitate tardivă
mai crescută cu acelaşi efect antitumoral. Hipofracţionarea a fost utilizată clasic pentru
cazurile paliative cu scopul unei toxicităţi tardive crescute, mai puţin importantă la
pacienţii cu speranţă de viaţă redusă.
Riscul major îl constituie riscul complicaţiilor tardive majore.
Radioterapia hipofracţionată este preconizată în tratamentul paleativ în timp ce
radioterapia standard este recomandată pentru tratamentele cu scop curativ.

II. Bazele clinice ale radioterapiei

Evaluarea răspunsului la tratament- radiosensibilitatea si radiocurabilitatea
Odată ce RT este terminată, sau în cursul tratamentului, evaluarea răspunsului
tumoral este de dorit. Totuşi, eficacitatea distrugerii celulare induse de radiaţii nu este în
relaţie directă cu rata de regresie tumorală datorită heterogenicităţii cienticii
subpopulaţiilor tumorale. Termenii de radiorezistenţă şi radiosensibilitate sunt frecvent
utilizaţi. Termenul de radiosensibilitate semnifică sensibilitatea nativă a celulelor la
radioterapie.
Radioresponsivitatea desemează efectul de regresie clinică rapidă a tumorii după
doze moderate de radioterapie; aceasta poate fi în functie de de radiosensibilitatea
celulelor dar şi de cinetica tumorală (existenţa relaţiei dintre rata de proliferare şi
răspunsul ţesuturilor normale la radioterapie).
Radiocurabilitatea presupune existenţa relaţiei tumoră–ţesut normal de asemenea
natură încât doze curative de radioterapie să poată fi aplicate obişnuit fără a determina
leziuni importante ale ţesuturilor normale (de exemplu în cancerele de laringe, col uterin,
sân şi prostată faţă de boala Hodgkin şi seminoamele testiculare).
Doza pentru controlul clinic al unei tumori corespunde dozei necesare pentru a
obtine in 90% din cazuri sterilizarea definitiva a tumorii. Aceasta depinde de urmatorii
factori :
a) volumul tumoral (cu cât volumul este mai mare sunt necesare doze mai mari )
b) caracterul macroscopic al tumorii; tumorile vegetante sunt mai radiosensibile fata de
cele infiltrante
c) tipul histologic precizarea gradului de diferentiere histologica (G). Astfel, in functie de
tipul histologic exista o radiosensibilitate intrinseca. In baza observatiilor clinice, o
ierarhizare în ordinea radiosensibilitatii tesuturilor este: hemopatiile maligne (leucemii,
limfoame, boala Hodgkin) seminoame si disgerminoame, sarcomul Ewing, carcinoamele
microcelulare pulmonare, carcinoamele epidermoide cutanate, adenocarcinoamele
(endometru, san, digestiv, glande endocrine), sarcoamele de parti moi, osteosarcoamele si
melanomul malign. Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in
functie de tipul histologic
Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea tumorilor
______________________________________________________________________
Tip histologic Doza medie pentru sterilizare tumorala în 90% din cazuri (Gy)
________________________________________________________________
Leucemia acuta 15-25
Boala Hodgkin 25-35
Limfom non-hodgkin 35-45
Seminom 25-35
Carcinom epidermoid 50-70
Adenocarcinom 50-80
Carcinom urotelial 50-75
Glioblastom 60-80
Sarcom parti moi 55-80
Melanom 60-85
________________________________________________________________
Tipul histologic, volumul tumoral şi caracterul macroscopic oferă posibilitatea
orientării asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat în practica curenta. In mod,
curent doza poate varia intre 25-75 Gy.
Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile germinale
testiculare seminomatoase, limfoame de malignitate înaltã, epitelioame cutanate, tumori
mici ale sferei ORL.
Din nefercire, rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local sunt
uneori dezamãgitoare în ciuda reputaţiei de radiosensibilitate locală ( exemplu: cancerele
de col uterin, cancerul esofagian, microcelular pulmonar).
Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum adenocarcinoamele
digestive, cancerele bronsice non-microcelulare, glioblastoamele cerebrale, sarcoamele
adultului, osteosarcoamele, melanomul şi tumorile testiculare nonseminomatoase.
Ocazional se pot obtine sterilizãri locale chiar si in tumorile reputate ca
radiorezistente când iradierea este administrata în scop paleativ.
Diferenţele de radiocurabilitate între tumori cu aceeaşi origine histologica sunt
datorate şi altor factori precum: volumul tumoral, gradul de oxigenare, gradul de
diferentiere histologica si altor parametri biologici necunoscuti.

4. Utilizarea clinică a radiaţiilor

Clasificarea metodelor radioterapeutice
A. Radioterapia externă:
a. radioterapie superficială – energie mică (50-150 keV)
b. radioterapie convenţională – energii între 150-500 keV;
c. radioterapie de mare energie:
i. telegammaterapie (60Co, 137Ce) - radiaţii γ de 1,17-1,20 MeV;
ii. accelerator liniar - radiaţii X cu energie 4-40 MeV;
- fascicule de electroni 6-20 MeV
 iii. ciclotron – radiaţii corpusculare (protoni, deuteroni, nuclee Heliu etc.);
B. Brahiterapia:
a. de contact:
i. endocavitară (col uterin);
ii. endoluminală (bronşii);
iii. intraluminală (intravasculară);
b. interstiţială – implantarea de surse radioactive în ţesuturi;

C. Radioterapia metabolică: injectarea endovenoasă a unor radionuclizi legaţi de o

moleculă care se fixează preponderent în ţesutul ţintă (neoplasme tiroidiene).

5. Aplicaţiile clinice ale tipurilor de radioterapie.

A. Radioterapia externă
Reprezintă iradierea unui ţesut cu un fascicul de radiaţie emis de o sursă aflată la
o distanţă oarecare de acesta.
În prezent, în clinică, se folosesc radiaţii de diferite energii în funcţie de
profunzimea la care se găseşte volumul-ţintă (tumora). Astfel, fasciculele de fotoni cu
energie joasă (50-150 keV) sau medie (125-500 keV) sunt utilizate în cazul tumorilor
localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei este cedată la o profunzime
mică. Tumorile profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV).
Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela că pe măsură ce energia fascicolului
creşte, penetrarea radiaţiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai mică.
Electronii sunt actual cea mai frecventă formă de radiaţie pentru tumorile
supeficiale. Electronii sunt produşi de un accelerator standard liniar şi pot penetra la circa
6 cm în profunzime şi din acest motiv sunt foarte eficace în tratamentele suprficiale
precum: cancerele de piele, după lumpectomie în cancerele mamare sau adenopatiile
loco-regionale superficiale (ex. ganglionii inghinali în cancerul vulvar). Deoarece
profunzimea penetrării în profunzime poate bine controlată de facicolul de iradiere, este
posibil a se trata o mică parte a sânului, protejând plămânul sau adenopatiile latero-
cervicale dar nu şi coloana vertebrală care se găseşte la câţiva centimetri mai profund.
Principala formă de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii.
B. Brahiterapia (sinonim cu curieterapia)
Brahiterapia (grecescul. brahy-distanţă scurtă) este o formă de tratament care
utilizează plasarea directă a unor surse radioactive sau materiale în interiorul tumorii
(brahiterapia interstiţială) sau în interiorul corpului sau a cavităţilor chirurgicale (permite
plasarea surselor materiale radioactive cu semiviaţă scurtă) sau temporar (într-una sau
mai multe aplicaţii). Practic brahiterapia constă din utilizarea în scop curativ a unor surse
radioactive plasate în contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare în plină tumoră
(brahiterapia interstiţială), sau în contact cu tumora prin aplicatoare (sonde, mulaje)
endocavitare (uterin, vagin, bronşii, esofag, rect căi biliare), respectiv pe suprafaţa
leziunii (coroidă, cutanat)-curieterapia de contact. Sursele utilizate sunt materiale
radioactive care emit în jur (prin dezintegrare) radiaţii γ cu energii cuprinse 0,66-1,07
MeV. Brahiterapia poate fi administrată prin implant permanent sau temporar.
Brahiterapia se poate aplica ca metodă unică sau asociată cu radioterapia externă.
Avantajul brahiterapiei este acela că doza de la sursă scade rapid (proporţional cu
pătratul distanţei). Această tehnică oferă potenţialul administrării unor doze mai crescute
în tumoră decât radioterapia externă. Dezavantajele includ faptl că sursele sunt plasate în
corpul pacientului crează disconfort şi doza administrată în tumoră este heterogenă.
 Brahiterapia interstiţială
Sursele radioactive selectate sunt inserate în ţesuturi de exemplu: cavitatea orală,
piele anus. Sursa cea mai frecvent uutilizată este iridium 192. Iridium este introdus ca fire
sun aranjate în sisteme precum manchester sau Paris, ultimul prezentând un avantaj mai
mare pentru radionuclid. Scopul este tratamentul tuturor părţilor din volumul de iradiat în
cadrul dozei de 10% din doza precrisă. Această formă de brahiterapie poate fi
subimpărţită în două tipuri: a) permanentă, în care sursele selectate rămân în interiorul
corpului pacientului şi b) temporară în care sursele sunt înlăturate din organism după
tratament. Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de părţi moi,
carcinoaele scuamoase ale cavităţii oorale. În tratamentul cancerului de prostată,
seminţele radioactive (ex. iodina 125) de mărimea bobului de orez rămân în zona de
iradiat (prostată) permanent. Cu timpul, poate apare migrarea granulelor radioactive.
C. Radioterapia cu izotopi (metabolică)
Utilizează izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezintă afinitate de fixare
selectivă a acestora. Dezintegrarea subsecventă a izotopilor şi eliberarea de radiaţii
determină efectele clinice terapeutice urmărite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopică includ: administrarea I.V. de
Stronţiu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase din cancerele de prostată, Iod-131
oral pentru tratamentul cancerelor tiroidiene diferenţiate şi a hipertiroidiilor. Izotopul
Fosfor-32 este utilizat pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative.
Combinarea modalităţilor terapeutice
A. Iradierea şi chirurgia
B. Iradierea şi chimioterapia
C.Terapia sistemică ţintită cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide therapy)

Scopurile radioterapei
Utilizarea clinică a rardioterapiei este un proces complex care implică numeroşi
profesionişti şi o varitater de funcţiuni interconectate. Scopul terapiei trebuie definit la
debutul tratamentului.
Curativ - când radioterapia este aleasă pentru a maximaliza şansa de control tumoral
fără a determina o toxicitate inaceptabilă. Radioterapia este adesea utilizată cu intenţie
curativă pentru tumorile localizate; decizia de a utiliza chirurgia sau RT implică factori
care depind de tumoare (ex. dacă tumora este rezecabilă fără un compromis serios al
funcţiei ?) şi de pacient (este pacientul un bun candidat pentru intervenţia chirurgicală?).
Radioterapia poate contribui la vindecarea pacienţilor când este utilizată ca adjuvantă,
atunci când riscul de recidivă după chirurgia curativă (radicală sau conservativă) este
crescut (tumori mari, cu invazie ganglionară). Radioterapeuţii trebuie să fie capabili să
cântărească riscurile complicaţiilor acute şi cronice cu scopul de eradica boala malignă.
În terapia curativă, unele efecte secundare, deşi indesirabile sunt acceptabile. Este
important de a considera radioterapia curativă în conceptul de conservare de organ (ex.
asocierea chimio-radioterapei pentru a înlocui laringectomia totală în tratamentul
cancerelor laringiene avansate).
Paliative- în situaţia absenţei speranţei de vindecare, de supravieţuire pe termern lung;
astfel tratamentul se va concentra pe combaterea simptomelor care provoacă disconfort
sau a aunor condiţii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea de
autoîngrijire a pacientului. În tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare
majore. Uneori, în paliaţia tumorilor solide este necesară utilizarea unor doze crescute de
radioterapie (75-80% din dozele curative) pentru a obţine controlul tumorii şi o
supravieţuire mai lungă. Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie în paliaţie
(ex. pacienţii cu hemoragii la nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu).
Rolul paliativ al RT est bine ilustrat în tratamentul metastazelor osoase dureroase şi cu
risc de fractură ca şi în scop de: citoreducţie a masei tumorale, obţinerea unei perioade
fără simptome (durere, obstrucţie, hemoragii), supravieţuire prelungită, confortabilă.
Radioterapia în practica clinică
A. Radioterapia singură
Cele mai frecvente indicaţii ale radioterapiei curative sunt:
-boala Hodgkin, stadiile I şi II A;
-cancerele laringelui;
-cancerele de col uterin;
-cancer de prostată;
-tumorile seminomatoase testiculare stadiile I şi IIA;
-cancerul rectal şi canal anal;
-cancerul pielii ( cu excepţia melanoamelor).
Principalele recomandări ale curieterapiei ce permite administrarea unei doze
crescute într-un volum tumoral redus, într-un timp scurt (2-7 zile) sunt:
-cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin);
- cancerele mamare după tratamentul chirurgical consevator;
- cancerele ORL (limbă, planşeu bucal, orofaringe);
- cancerele de vezică urinară;
- cancerele pielii în anumite zone;
- cancerele bronşice endoluminale;
- cancerele esofagiene.
B. În asociaţie cu chirurgia: -preoperator; postoperator; pre-,postoperatorie şi
intraoperatorie.
Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvantă)
Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt:
- sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele mai susceptibile
de a fi dizlocate şi însămânţate cu ocazia intervenţiei chirurgicale.
- reducerea riscului diseminării tumorale în cursul intervenţiei chirugicale.
- reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite rezecţia ulterioară.
Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt:
- modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic şi aprecierea mai
dificilă a factorilor prognostici: pacientul este iradiat înaintea unei stadializari posibile la
momentul explorării chirurgicale.
- întârzierea intervenţiei chirugicale cu riscul de a lăsa să evolueze leziunea tumorală
nedetectabilă la bilanţul iniţial şi aflată în afara câmpurilor de iradiere.
- creşterea riscului complicaţiilor postoperatorii: întârzierea cicatrizării plăgilor
postoperatorii, fibroza, limforagie postradică; dacă intervalul de timp între radioterapie şi
chirurgie depăşeşte 2 luni modificările vasculare sunt definitive şi fibroza postradică
reprezintă un factor defavorabil pentru intervenţie. Este demonstrat astăzi că o doză de
40-45Gy preoperatorie, nu împiedicã mult gestul chirurgical, deşi uneori implică o
întârziere a cicatrizării.
Radioterapia postoperatorie (adjuvantă)
Prezintã o serie de avantaje precum: indicaţie mai precisã, în funcţie de datele
explorării chirurgicale şi anatomopatologice, volumul tumoral de iradiat este mai bine
definit prin constatările chirugicale şi uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri
metalice), se poate administra după cicatrizarea plăgii şi exclude acel grup de pacienţi ce
nu ar prezenta un beneficiu datorită absenţei radiosensibilităţii sau indicaţiei radioterapiei
postoperatorii.
Dezavantajele acestei proceduri sunt: absenţa efectului asupra însămânţării
celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea vascularizaţiei tumorale şi
creşterea riscului de radiorezistenţă, posibilitatea riscului complicaţiilor postradioterapie
pelvină şi abdominală (alterări sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaţiei venoase
limfatice şi suferinţa trunchiurilor venoase).
Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie constă în iradierea, cu abdomenul deschis, pe masa
de operaţie a unor tumori profunde după expunerea chirugicală. Radioterapia
intraoperatorie a fost redescoperită odată cu utilizarea energiilor înalte cu electroni sau
fotoni şi necesită un echipament particular: sală de operaţie apropiată de sala de iradiere,
condiţii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anestezişti, radioterapeuţi.
Indicaţiile sale rămân încã experimentale pentru cancerele de stomac şi rect.
C. În asociaţie cu chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei în tumorile solide poate fi:
1. Secvenţială, în care creşte atât controlul local, cât şi cel sistemic: neoplasm
mamar, carcinom pulmonar cu celule mici şi tumorile pediatrice, în limfoame în scopul
creşterii controlului local.
2. Concomitentă, favorabilă în cancerul anal, vezical, localizări ORL şi
sarcoamele de părţi moi;
Radiosensibilitatea
Radiosensibilizatorii se referă la creşterea răspunsului clinic a unei tumori prin
utilizarea unor combinaţii de agenţi administraţi concomitent cu RT. Aproape fiecare
citostatic citotoxic prezintă capacitatea de a sensibiliza tumorile la acţiunea RT, dar noiii
agenţi moleculari (molecular targeted therapy) şi unele citostaticelre nu cresc răspunsul la
chimioterapie. Cele mai potente citostatice cu efect de radiosensibilizare sunt:
antraciclinele, sărurile de platină, posibil taxanii şi gemcitabina. Mecanismul prin care
chimioterapia ar induce sensibilizarea la RT ar fi determinată prin incorporarea
pirimidinelor halogenate în ADN tumoral care împiedică repararea injuriilor induse de
RT. Studiile experimentale au indcat numai substituţii succesive la nivelul ADN poate
induce acest tip de injurii, astfel că cel mai eficace efect de radiosensibilizare aparecând
agentul sistemic este administrat concomitent cu RT, timp de mai multe cicluri înaintea
RT. Administrarea concomitentă a chimio-radioterapei se asociază şi cu efecte toxice
secundare pe ţesuturile normale. Mai multe studii au demonstrat o creştere a morbidităţii
fără un beneficiu clinic evident.

Efectele secundare ale radioterapiei

Ţesuturile organismului sunt structuri complexe alcătuite din mai multe tipuri de
celule care depind unele de altele din punct de vedere funcţional. Numărul de celule ale
unui ţesut oarecare este menţinut relativ constant prin intermediul unor mecanisme
complexe care reglează moartea şi regenerarea celulară. Sensibilitatea unui ţesut la
iradiere depinde de organizarea tisulară, cinetica celulară şi gradul de diferenţiere a
celulelor. În funcţie de aceşti trei parametrii ţesuturile se clasifică în trei categorii:
• Ţesuturile de clasă I – leziunile lor produc moartea sau sechele severe.
• Ţesuturile de clasă II – asociate cu morbiditate moderată.
 • Ţesuturile de clasă III – leziunile sunt rapid reparate, sechelele fiind minime.
Probabilitatea de distrugere a unui ţesut (normal sau tumoral) creşte odată cu doza
aplicată, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui ţesut şi efectele secundare variază
în funcţie de tipurile celulare din care este format. Celulele tumorale radiosensibile sunt
distruse la doze mai mici decât celulele normale, datorită ratei de multiplicare mai
crescute la nivelul acestora şi ineficienţei mijloacelor de reparare celulară. Rezultatele
radioterapiei depind de „indexul terapeutic” care reprezintă diferenţa dintre efectul letal
al radiaţiei la nivelul tumorii şi toleranţa tisulară, adică diferenţa dintre probabilitatea de
control a tumorii şi complicaţiile terapiei. Toleranţa la iradiere a ţesuturilor normale se
defineşte ca doza de radiaţie care determină o probabilitate acceptabilă a complicaţiilor.
Ţesut normal Efecte acute Simptome şi Tratament
semne
Piele/fanere eritem eritem talc
descuamare uscată/ prurit steroizi topici
umedă durere antibiotice topice
epilare (suprainfecţii)
Mucoasa oro- mucozită disfagie igiena orală
faringiană hipersecreţie gel xilocaină,
odinofagie, analgezice
halitoză cu antibiotice pentru
suprainfecţii suprainfecţii
Esofag esofagită disfagie xilocaină
odinofagie analgezice
antibiotice
Plămân pneumonită tuse, observaţie
dispnee corticosteroizi în stări grave
durere pleurala
Intestin gastroenterită greţuri, antiemetice
vărsături antidiareice
crampe, dieta
diaree
Vezica urinară cistită disurie analgezice locale
polakiurie

Cronologic, efectele radioterapiei au fost împărţite în acute (primele 6 luni),

subacute (următoarele 6 luni) sau tardive, în funcţie de tipul la care acestea sunt
observate. Aceste efecte secundare depind de proprietăţile cinetice ale celulelor (refacere
rapidă sau lentă) şi doza de iradiere administrată.
Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine unor tumori după
aplicarea unor doze tumoricide se clasifică în funcţie de momentul apariţiei în trei clase:
a. Efectele acute apar în timpul iradierii sau imediat după tratament (survin la interval
mai redus de 90 de zile), în special la nivelul ţesuturilor cu multiplicare rapidă: mucoasa
oro-faringiană (mucită, eritem), mucoasa digestivă (diaree, dureri abdominale, vărsături),
ţesut hematopoietic (anemie, neutropenie, pancitopenie), fanere (alopecie). În multe
cazuri vindecarea leziunilor acute este incompletă fiind urmate de sechele permanente.
Deşi în prezent, prin utilizarea noilor mijloace de radioterapie, reacţiile cutanate şi
mucoase sunt mai rare şi mai puţin severe, supravegherea pielii rămâne o sarcină
importantă a asistentei medicale care îngrijeşte pacienţii iradiaţi. Două efecte secundare
nu sunt datorate modelului asociat distrucţei celulare: greţurile şi astenia.
b. Efectele intermediare survin la câteva săptămâni după iradiere şi sunt în general
permanente.
c. Efectele tardive se datorează distrugerii celulelor funcţionale cu multiplicare lentă.
Efectele tardive ale radioterapiei sunt în relaţie doza totală de radiaţii primită şi pot apare
cel mai devreme la câteva luni sau mai târziu după iradierea iniţială. Acestea urmează
unor reacţii subacute, specifice fiecărui organ sau ţesut lipsite de manifestări clinice şi se
manifestă prin necroză, fibroză, ulceraţie, formare de fistule sau insuficiente de organ.
Mecanismele patogenice ce stau la baza acestor modificări sunt alterările stromei
vasculo-conjunctive, urmate de perturbări trofice şi scăderea numărului celulelor
parenchimatoase (funcţionale) şi înlocuirea acestora cu ţesut conjunctiv fibros.
Tratamentele complicaţiilor tardive postradice disponibile sunt puţin eficace. O clasă
particulară de efecte tardive sunt cele mutagene/ cancerigene, radioterapia fiind
încriminată în producerea unor cancere secundare ce survin după un interval liber de la
iradiere (leucemii acute, mielodisplazii, sarcoame, limfoame etc.). Sechelele pe termen
lung după radioterapie sunt mai severe la copil şi se manifestă prin tulburări de creştere
care au la bază modificări osoase, cartilaginoase, endocrine şi ale sistemului nervos
central.

Efectele tardive ale radioterapiei

Ţesut normal Efecte tardive Doza maximă tolerată (Gy)
Creier Necroză 50
Ochi (cristalin) Cataractă 10
Ochi (retină) Retinopatie 50
Glandă salivară Xerostomie 32
Mandibula Osteoradionecroză 60
Măduva spinării Paralizie 50
Plămân Pneumonită/ fibroză 17
Cord Pericardită 40
Esofag Strictură 55
Ficat Hepatită 30
Rinichi Nefrită 25
Intestin subţire Stricturi 45

Tratamentele de asociaţie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales concomitentă)

cresc riscul complicaţiilor precoce si tardive. De asemenea, riscul complicaţiilor digestive
este mai important dacă pacientul a suferit una sau mai multe intervenţii chirurgicale
anterioare.
Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei
Ţesut normal Efecte acute Simptome şi Tratament
semne
Piele/fanere eritem eritem talc
descuamare uscată/ prurit steroizi topici
umedă durere antibiotice topice
epilare (suprainfecţii)
Mucoasa oro- mucozită disfagie igiena orală
faringiană hipersecreţie gel xilocaină,
 odinofagie, analgezice
halitoză cu antibiotice pentru
suprainfecţii suprainfecţii
Esofag esofagită disfagie xilocaină
odinofagie analgezice
antibiotice
Plămân pneumonită tuse, observaţie
dispnee corticosteroizi în stări grave
durere pleurala
Intestin gastroenterită greţuri, antiemetice
vărsături antidiareice
crampe, dieta
diaree
Vezica urinară cistită disurie analgezice locale
polakiurie
Rect proctită tenesme anticonstipante
analgezice
Măduvă osoasă citopenie astenie transfuzii,
hemoragii reducerea timpului şi
neutropenie volumului de iradiere
febrilă

Efectele acute
a. Radiomucozita. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din stratul
bazal al mucoasei aero-digestive începând cu săptămâna II de iradiere. Se manifestă
clinic prin eritem, edem al mucoasei, ulceraţii acoperite de membrane care determină
durere, odinofagie interferând astfel cu nutriţia pacientului. Efectele mucozitei pot fi
amplificate prin suprainfecţia fungică sau bacteriană. Tratamentul acestei complicaţii este
dificil şi trebuie asociat unei igiene corespunzătoare a pielii şi mucoaselor iradiate

Tratamentul topic al radiomucozitelor.

Soluţie bicarbonat de sodiu 1lingură(20g)/L Gargarisme 4-6 ori/zi
apă
Soluţie salină 1lingură(20g)/L Gargarisme 4-6 ori/zi
apă
Gelclair gel Badijonare 4-6 ori/zi
Benadril soluţie 12,5mg/5ml Badijonare 4-6 ori/zi
Xilocaină 2% Badijonare la 2-3 ore
Hidrocortizon cremă 1% Aplicaţii pe pielea iradiată

b. Inflamaţia glandelor salivare (sialadenite, parotidite radice). Pot apare în timpul

tratamentului şi dispar în câteva zile. Se pot administra aspirină sau antiinflamatoare
nesteroidiene.

Efectele tardive
a. Disgeuzia. Pierderea completă sau parţială a percepţiei gustului alimentelor
apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan după o lună
de la încetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.
 b. Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, în special a glandei parotide,
şi se manifestă prin secreţia unei salive vâscoase, aderente. Tratamentul constă în
prevenirea suprainfecţiilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de „salivă
artificială” (Salivart, Xero-LubeMoi-stir) şi substanţelor stimulante ale glandelor salivare
(bromhexin, pilocarpină).
c. Osteoradionecroza. Este o complicaţie severă care apare după 3 luni de la
terminarea tratamentului, prin tulburările de vascularizaţie ale osului iradiat. Se manifestă
prin durere, eritem şi edem local iar diagnosticul se precizează imagistic.
d. Fibroza articulaţiei temporo-mandibulare. Fibroza muşchilor masticatori se
manifestă prin trismus de diferite grade. Exerciţiile de întindere a masticatorilor pot
prevenii această complicaţie.
Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicată, modul de fracţionare şi de
volumul pulmonar iradiat.
a. Pneumonita acută de iradiere. Se manifestă ca un proces pneumonic (febră, tuse cu
expectoraţie, dispnee şi hemoptizie). Apare la 1-3 luni după RT cu doze mai mari de 20
Gy aplicate unui întreg plămân sau doze de 40 Gy aplicate în volume mai mici. Aceste
efecte sunt accentuate în cazul asocierii CHT concomitente. Tratamentul constă în
administrarea de corticosteroizi şi antibiotice pentru prevenirea suprainfecţiei bacteriene.
b. Esofagita acută. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de 50
Gy. Se manifestă prin disfagie, dureri retrofaringiene, pirozis, care debutează la 2
săptămâni de la debutul iradierii, mai ales în cazul asocierii chimioterapiei. Opţiunile
terapeutice sunt limitate şi constă în administrare de Sucralfate, blocante H2, omeprazol,
antiacide şi metoclopramid.
c. Fibroza pulmonară. Se dezvoltă insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat
devenind manifestă după 1-2 ani de evoluţie. Simptomatologia este proporţională cu
extinderea fibrozei, fiind minimă dacă aceasta afectează mai puţin de 50% din
parenchimul unui pulmon. Nu există un tratament specific, deosebit de importantă fiind
evitarea suprainfecţiilor.
d. Stricturile esofagiene. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagită acută care
apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adresează cazurilor severe şi constă în
dilataţii endoscopice.

Evaluarea răspunsului la tratament

După ce RT este terminată sau în cursul tratamentului este necesară evaluarea
răspunsului.
Organizarea serviciilor de radioterapie
Serviciile de radioterapie sunt centre specializate formate din saloane cu paturi,
cabinete pentru consultaţii clinice şi spaţii special amenajate în care sunt amplasate
aparatele de radioterapie. Aceste instalaţii sunt montate în încăperi special construite în
funcţie de caracteristicile surselor radioactive astfel încât radiaţiile emise să nu se poată
răspândii în afara lor. Sunt considerate zone controlate, aflate sub incidenţa unor legi
speciale şi sub supravegherea autorităţilor de control în domeniul radiaţiilor nucleare.
În aceste incinte nu pot lucra decât medici radioterapeuţi, fizicieni medicali şi
asistenţi operatori radioterapie special pregătiţi în domeniul radioterapiei şi
radioprotecţiei. Personalul care lucrează în aceste laboratoare este considerat expus
profesional la radiaţii ionizante, iar doza de radiaţie la care este expus este măsurată lunar
cu ajutorul unor fotodozimetre individuale. Este interzis accesul sau munca în aceste
medii controlate a femeilor însărcinate. Asistentele medicale care lucrează în aceste
servicii sunt scoase din mediu imediat după confirmarea unei sarcini. De asemenea, în
serviciile cu risc înalt de iradiere personalul va fi rotat periodic pentru a limita riscul de
expunere la radiaţii, iar timpul de lucru va fi scurtat.
Radioterapia a progresat enorm de la descoperirea radiaţiilor-X în urmă cuu 100
de ani. Descifrarea proprietăţilor fizice şi chimice ale radiaţilor au condus la progrese
mari în câmpul radioterapiei, făcând posibilă vindecarea a mii de pacienţi pretutindeni şi
evitarea consecinţelor mutilante ale radioterapiei. Introducerea computerelor şi a
planningului terapeutic 3-D au determinat la accelerarea acestor progrese în ultimile
decade. Indexul terapeutic a crescut prin creşterea dozelor şi protejare ţesuturilor
sănătoase. Inovaţiile recente precum terapia sistemică cu radionuclizi, noi modalităţi de
brahiterapie precum escaladarea dozelor prin tehnica IMART oferă speranţe pentru noi
ameliorări la pacienţii cu cancer. Studiile clinice care au investigat aceste strategii de
combinare a modlităţilor de utilizare radiaţiilor la pacienţii cu cancer. Studiile clinice care
au investigat aceste strategii de dezvltare în combinarea tratamentelor, particular cu
chimioterapia citotoxică şi cu biologia moleculare vor asigura progresul continuu în
domeniul radioterapiei în anii următori.