ANTIBIOTICE

Istoric
•La finele secolului XVIII - descoperirea agentilor bacterieni.
•Prima posibilitate de tratare: seroterapia, preparare de seruri imune pe cai (infecția difterică, tetanică).
•Paul Ehrlich - a intuit posibilitatea tratamentului prin compusi chimici de sinteza.
•A formulat principiile de baza ale acestei terapii-
toxicitate selectivă (glonțul magic).
•Primii compusi folositi - antisepticele = erau toxice.

•Prontozilul efect curativ în tratarea infecțiilor experimentale cu S. pyogenes la șoarece.

•In vitro- nu are activitate antibacteriana.
•In vivo- sulfanil amida. A fost folosită în tratarea infecției cu S. pyogenes la om.
•A fost studiat un număr mare de compuși si a fost descoperit, în 1909, Salvarsanul (pe baza de arsenic) folosit în
terapia sifilisului. Ulterior, Neosalvarsan (1912).

•Compusi chimici- activi in TBC: PAS (acidul para-aminosalicilic), HIN (hidra- zida acidului izonicotinic),
Pirazinamida, Etambutolul, acidul nalidixic, nitrofuran, trimetoprim, chinilone (s-au numit chimio-terapice).

•Era antibioticelor: Alexander Fleming, în 1928, a descoperit penicilina - produsa de o specie de mucegai,
Penicillium notatum.
•In 1940 - 2 chimiști englezi, Florey si Chain, au realizat prepa pe scară industriala a penicilinei.
•Au aparut streptomicina,dar si alte aminoglico- zide;
•ulterior: eritromicina, cloramfenicolul, tetraciclina, vancomicina, penicilinele cu spectru larg.

Printre ultimele achiziţii: cefalosporinele de generația a 4-a si a 5-a și carbapeneme- le.

•In prezent sunt > 350 agenți terapeutici antimicrobieni

Calitatile ideale ale unui medicamnet antimicrobian

Proprietati antimicrobiene:
- • toxic pentru microorganisme, de preferat efect –cid;
- spectru antimicrobian suficient de larg;
- microorganismele să nu dezvolte mecanism e rezistenţă;
Proprietati farmacologice:
- • lipsa de activitate față de organismul gazda (toxicitate selectiva);
- persistența in organism suficient de lungă;
- buna distribuție tisulară, inclusiv în LCR;
- lipsa reacțiilor de sensibilizare (alergice);
- lipsa interacțiunii cu alte medicamente.
Conditii de ordin economic:
- Preț de cost scăzut

Clasificarea agentilor antimicrobieni

• Dupa modul de obtinere:
-antibiotice = produși naturali de biosinteză microbiană (fungi sau bacterii) sau derivați de semisinteză ai
acestora; unele s-au putut obține si prin sinteză chimică;
-chimioterapice = produse obținute exclusiv prin sinteză chimică.
•In prezent este agreat termenul de “antibiotic” indiferent de calea de obținere;
•Termenul de “chimioterapic” ramâne valabil, pentru tratamentul bolilor neoplazice.
•Dupa categoria de microorganisme asupra carora actioneaza:
-antibacteriene -pot îndeplini mai ușor conditiile de toxicitate selectivă;
-antivirale;, -antifungice;, -antiparazitare.

•Dupa efectul asupra microorganismelor:

–Cu efect – cid – omoară microoganismele
-dependent de concentrație
-dependent de timp
–Cu efect –static – le inhibă multiplicarea, coope- rând cu mecanismele de aparare ale gazdei pen- tru a realiza
efectul –cid.

•A cu efect – cid - dependent de concentrație

Ex.:cefalosporine, aminoglicozide, carbapeneme, fluorochinolone, polimixine, metronidazol, etc.
-Activitatea antibacteriană este în raport cu nivelul antibioticului, peste valoarea CMI (concentraţie minimă
inhibitorie);
-efectul bactericid este rapid.
-numărul de doze în 24 de ore este redus, iar când doza zilnică este micşorată, se recurge la creşterea intervalului
dintre administrari.

•Pentru unele bacterii, unele antibiotice au efect –static, pentru altele, efect –cid:
•Cloramfenicolul este un antibiotic bacte- riostatic, dar pentru N. meningitidis, H. influenzae, S. pneumoniae are
efect - cid.
•Invers: penicilina are efect –cid, dar are doar cu efect –static pentru
enterococi.

Clasificarea agenților antimicrobieni

Dupa mecanismul de acțiune
• la bacterii pot afecta:
– sinteza peretelui celular;
– funcțiile membranei citoplasmatice;
– sinteza proteică;
– sinteza acizilor nucleici;
– unii autori adaugă și antimetaboliții.

•Prin combinarea a trei criterii:

–mecanism de acțiune,
–structura chimică si
–spectru antibaterian (specii natural sensibile)
•obținem o clasificare practică si didactică.

Antibiotice antibacteriene
• Complexitatea inter-relatiilor intre pacient (P), micro- organism (M) si medicamenTUL antimicrobian
(MA)
1= toxicitate
2= farmacocinetica
3= activitate microbicida 4= rezistenta fata de MA 5= aparare antiinfectioasa
6= infectie, distructii tisular
Relația antibiotic – bacterie in vitro
•CMI: cantitatea minimă de antibiotic care inhibă culti- varea unei tulpini bacteriene;
•CMB: cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară cel puţin 99.9% din bacteriile tulpinii testate.
•Antibioticele bactericide au raportul CMB/CMI < 4;
•Antibioticele bacteriostatice au raportul CMB/CMI > = 4

Relatia antibiotic – bacterie in vivo

•Putem defini trei categorii de bacterii:
-Sensibile (S), Rezistente (R), Intermediare (I)

Relația antibiotic – bacterie

•Relația CMI cu încadrarea tulpinilor bacteriene în una din cele trei categorii (S, R, I):
-tulpini sensibile (S): au valoarea CMI < decât nivelul mediu din focarul de infecție (n.m.f.);
-tulpini rezistente (R): au CMI > n.m.f.
-tulpini intermediare (I) au CMI apropiat de n.m.f.

Definiții- EUCAST (2019)

•S – sensibil, regim de dozare standard: un microorganism este clasificat ca „sensibil, regim de dozare
standard:”, atunci când există o probabilitate mare de succes terapeutic folosind un regim de dozare standard
al agentului.
•I - Susceptibil, expunere crescută *: Un microorganism este clasificat ca „Susceptibil, expunere crescută*”
atunci când există o probabilitate mare de succes terapeutic deoarece expunerea la agent este crescută prin
ajustarea regimului de dozare sau prin concentrația acestuia la locul infecției.
•R - Rezistent: un microorganism este clasificat ca „rezistent” atunci când există o probabilitate mare de eșec
terapeutic chiar și atunci când există o expunere crescută.
•*Expunerea este în funcție de modul de administrare, doza, intervalul de dozare, timpul de perfuzie, precum
și distribuția și excreția agentului antimicrobian.

Relația antibiotic – bacterie

•Valorile CMI care definesc aceste trei categorii de tulpini poarta numele de concentrații critice sau puncte de
ruptură.
•Acestea sunt stabilite de grupe de experti, sunt revizuite periodic în raport cu eventualele discor- dante între
rezultatele testarilor in vitro si raspun- sul terapeutic;
•discordanţele pot să apară mai ales în cazul speciilor care iși modifica gradat sensibilitatea la antibiotice.

Relația antibiotic – bacterie

•De regulă, pentru un antibiotic, există două puncte de ruptură:
-inferior (c)
-superior ( C )
-CMI < c – tulpinia sensibilă;
-CMI > C – tulpina rezistentă;
-Pentru CMI situată între cele doua limite: tulpina intermediară.
-Punctele de ruptură sunt stabilite de grupuri de experți (ex. EUCAST)
Specii sensibile = specii care şi-au păstrat nemodifiată sensibilitatea naturală sau frec- venţa tulpinilor rezistente
este < 10%

Specii rezistente = specii natural rezistente sau natural sensibile, dar tulpinile rezistente au o frecvenţă mai mare
decat 90%

Specii intermediare = specii care au o rezistenţă naturală intermediară

Specii inconstant sensibile = specii natural sensibile, dar cu tulpini rezistente a căror frecvenţă este  10%,
distribuţia tulpinilor având un aspect bimodal. Pentru aceste specii este solicitată testarea sensibilităţii in vitro.

Clasificarea antibioticelor
•Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian;
•Inhibitori ai funcției membranei citoplas- matice;
•Inhibitori ai sintezei proteice;
•Inhibitori ai acizilor nucleici.

1. Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian:

• antibiotice beta-lactamice
• antibiotice glicopeptidice
• fosfomicina
• cicloserina
• bacitracina
IA. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
-Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic;
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana citoplasmatică, proteine de legare a
penicilinelor (PLP), care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală;
- efect antibacterian: bactericide în perioada de multiplicare exponenţială;
- mecanism de rezistenţă:
-modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de rezistenţă (ex la S.pneumoniae, respectiv S.aureus);
-impermeabilitatea membranei externe sau eflux (ex laP.aeruginosa);
-sinteza de beta-lactamaze (penicilinaze), cel mai frecvent întâlnită (atât la bacterii gram-pozitive, cât şi gram-
negative, aerobe sau anaerobe).
 Antibiotice beta-lactamice
1.Peniciline
 Biosinteză (produse de Penicilium notatum, P. chrysogenum)
-reprezentanţi: benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina, procain- penicilina, benzatin-penicilina;
spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi,
spirochete, bacterii anaerobe, cu excepţia Bacteroides fragilis.
 semisinteză
a.rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
-reprezentanţi: meticilină, nafcilină, oxacilină, cloxacilină;
-spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de
penicilinază.

b.aminopeniciline (grup A)
-reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină, bacampicilină;
-spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active faţă de unii bacili gram negativi
(Haemophilus, Escherichia, Salmonella,Shigella, Proteus mirabilis).

c.peniciline cu spectru lărgit

-reprezentanţi:
•carboxipeniciline: carbenicilină, ticarcilină
•ureidopeniciline: azlocilină, mezlocilină, piperacilină
-spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Klebsiella, Enterobacter, Serratia, Proteus
indologeni, Pseudomonas.

d.peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază

-reprezentanţi: ampicilină+sulbactam, amoxicilină+acid clavulanic,
ticarcilină+acid clavulanic, piperacilină+tazobactam
Au apărut şi asocieri noi
spectru antibacterian: specii din genurile Staphylococcus, Neisseria, Moraxella, Haemophilus, Escherichia,
Salmonella, Shigella, Klebsiella

Asocieri noi:
•cefatazidim+ avibactam: utilă, pentru bacterii gram negative, MDR;
•ceftolozane* + tazobactam: utilă, faţă de beta- lacatamazele cu spectru extins, produse de bacte- rii gram
negativ.
•* cefalosporină de generatia a 5-a, activă faţă de bacterii gramnegative, care au devenit rezistente la alte
antibiotice.
2. Cefalosporine
generaţia 1
- reprezentanţi: cefalotină, cefapirină, cefazolină (parenterale) cefalexină, cefradin, cefadroxil
(orale)
- spectru antibacterian: ~ aminopenicilinelor, în plus active faţă de tulpinile de Staphylococcus
producătoare de penicilinază și față de Klebsiella , dar inactive pe Enterococcus, Haemophilus,
anaerobi.

generaţia 2
- -reprezentanţi
- •cefalosporine propriu-zise: cefuroximă, cefamandol, ceforanid, cefunocid (parenterale); cefaclor,
cefuroximă axetil, cefprozil (orale);
- •cefamicine: cefoxitină, cefotetan, cefmetazol (parenterale).
- -Spectru antibacterian: ~ cu CG1, în plus active faţă de Haemophilus, Enterobacter, Serratia, Proteus
indologeni; cefamicinele sunt active faţă de anaerobi şi sunt mai rezistente la beta-lactamaze.

generaţia 3
- reprezentanţi:
- cefotaximă, ceftizoximă, ceftriaxonă, ceftazidimă, cefoperazonă (parenterale); cefpodoximă-axetil,
cefiximă, ceftibutenă (orale);
- spectru antibacterian: ~ CG2, fiind mai active pe Enterobacteria- ceae; ceftazidima şi cefoperazona au
activitate şi pe P. aeruginosa; lipsite de activitate faţă de Listeria monocytogenes.

generaţia 4
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: ~ cu CG3, active în egală măsură faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative,
inclusiv P. aeruginosa.

Noi cefalosporine- generația a 5-a

- •Ceftobiprole – foarte util, faţă de tulpini SARM (cu putere de legare mai mare asupra PBP2a- ținta
suplimentară care explică rezistența la peniciline).
- •Ceftaroline – util faţă de Gram pozitivi, inclusiv SARM și S. pneumoniae, ca şi faţă de Gram negativi;
- •Ceftolozane, util faţă de bacterii gram negative, care au devenit rezistente la alte antibiotice.

3. Monobactam
- reprezentant: aztreonam
- structură chimică: antibiotic monociclic; spectru antibacterian: activ numai faţă de
Enterobacterobacteriales şi P. aeruginosa;
- activ faţă de tulpini producătoare de beta- lactamaze şi cefalosporinaze.

4. Carbapeneme
- reprezentanţi: imipenem+cilastatin (susține nivelul seric si previne nefrotoxicitatea), meropenem,
ertapenem, doripenem;
- spectru antibacterian: deosebit de larg, faţă de bacterii gram-pozitive şi gram-negative, aerobe şi
anaerobe, fiind mai rezistente la acţiunea beta- lactamazelor; ertapenem este lipsit de activitate faţă de
P.aeruginosa (eficiente, meropenem si doripenem) și Enterococcus spp.
- nu au activitate împotriva Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus rezistent la meticilină și
Stenotrophomonas maltophilia.
 - Mecansime de resistență: SARM- rezistență prin PBP2a, în timp ce pentru Enterococcus faecium,
rezistență prin PBP5. Rezistența poate apărea și prin pierderea activității porinice (P. aeruginosa).

5. Glicopeptide
- -reprezentanţi: vancomicină, teicoplanină, dalbavancin, oritavancin, telavancin;
- structură chimică: complex solubil glicopeptidic cu gr.mol. mare;
- mecanism de acţiune diferit de beta-lactamine: ataşare la porţiu- nea terminală a lanţului pentapeptidic
(D-ala – D-ala), blocând încorporarea de noi subunităţi în macromolecula de peptidoglican, cu efect
bactericid în faza exponenţială de creştere;
- spectru de activitate: bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive;
- BGN sunt natural rezistente la glicopeptide!!!!
- mecanism de rezistenţă: înlocuirea printr-o deviaţie metabolică a D-ala – D-ala, cu un compus, cu
afinitate scăzută pentru glicopeptid
Noi gligcopepdite
• Dalbavancin (Dalvance©, Xydalba©) - aprobat de catre FDA în 2014.
derivat de teicoplanină;
nu este activ asupra SARM, rezistent la vancomicină.
• Oritavancin (Orbactive©) – aprobat în 2014 de către FDA.
• Derivat de vancomicină (se administrează în doză unică).
• Telavancin (Vibativ ©) (derivat semisintetic de vancomicină)
IB. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici sau arabinogalactanului

 Izoniazida
- -structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN);
- -mecanism de acţiune: inhibă sinteza acizilor micolici, cu efect bactericid faţă de bacili extra- şi intra-
celulari
- spectru de acțiune: complexul Mycobacterium tuberculosis
- mecanism de rezistenţă: modificare, prin mutaţie, a enzimelor implicate în sinteza acizilor micolici.

 Pirazinamida
- -structura chimică: analog structural al nicotinamidei;
- -mecanism de acţiune: ~ izoniazidei, cu efect bactericid numai intracelular, la pH acid; inactivă faţă
de M.bovis;
- spectru de activitate şi mecanism de rezistenţă: ~ izoniazidei

 Etambutol
- mecanism de acţiune: inhibă sinteza arabinogalactanului, cu
- efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare;
- spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexulM.avium-intracellulare;
- mecanism de rezistenţă: modificarea prin mutaţie a enzimelor implicate în sinteza arabinogalactanului.

II. Antibiotice care alterează funcţiile membranei citoplasmatice

- reprezentanţi: polimixina B, polimixina E (colistin)
- structură chimică: polipeptide bazice cu greutate moleculară mare;
- mecanism de acţiune: distorsionează structura mem- branei citoplasmatice, cu perturbarea funcţiilor
acesteia; efect bactericid în toate fazele de creştere;
- spectru antibacterian: bacili şi cocobacili gram-nega- tivi aerobi-facultativ anaerobi;
- dobândirea rezistenţei era rar întâlnită (este în creștere în ultimii ani).
IIIa. Antibiotice arte inhibă sinteza proteinelor - antibiotice care
interacţionează cu subunitatea 30S ribozomală

 Aminoglicozide
- reprezentanţi: streptomicină, neomicină, kanamicină, tobramicină, spectinomicină, gentamicină,
sisomicină, amikacină, netilmicină;
- structură chimică: două sau mai multe aminozaharuri legate prin legături glicozidice de inelul
aminociclitol;
- mecanism de acţiune: transport transmembranar dependent de oxigen; fixarea ireversibilă pe
subunitatea 30S determină inhibarea sintezei proteice prin citirea greşită a codului genetic, cu efect
bactericid;
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ anaerobi şi specii Staphylococcus;
- gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt active faţă de P.aeruginosa; au efect sinergic cu
peniciline sau glicopeptide, faţă de Enterococcus;
- streptomicina este activă faţă de Mycobacterium, Yersinia pestis, Francisella tularensis;
- spectinomicina poate fi folosită în infecţii gonococice cu tulpini penicilino-rezistente;
- mecanisme de rezistenţă:
- impermeabilitatea structurilor de înveliş (rezistenţă de nivel jos);
- modificarea afinităţii ţintei ribozomle;
- inactivarea enzimatică (acetil-transferaze, adenil-trans-feraze sau fosforilaze) este cel mai frecvent
mecanism de rezistenţă.

 Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, oxitetraciclină, clortetraciclină,rolitetraciclină, doxiciclină, minociclină;
- structură chimică: conţin în formulă 4 inele benzen;
- mecnism de acţiune: efect bacteriostatic prin blocarea legării ARNt, la complexul ARNm-ribozomi;
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii gram-pozitive şi gram-negative, aerobe
(excepţie P.aeruginosa) şi anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii;
- mecanisme de rezistenţă:
- impermeabilitatea învelişurilor bacteriene,
- eflux,
- modificarea ţintei ribozomale.

IIIb. Antibiotice care interacţionează cu subunitatea 50S ribozomală

 Fenicoli
- -reprezentanţi: clormfenicol, tiamfenicol;
- -structura chimică: conţine în formulă inelul nitrobenzen;
- -mecanism de acţiune: se fixează la subunitata 50S blocând ataşa-
- Rea unor noi amioacizi la ARNt, efectul fiind cel mai frecvent bacteriostatic (-cid pentru N.
meningitidis, S. pneumoniae, H. influenzae);
- spectru antibacterian: asemănător cu cel al tetraciclinelor, fiind remarcată activitatea faţă de bacterii
intracelulare şi anaerobi;
- mecanisme de rezistenţă:
- impermeabilitatea învelişurilor bacteriene,
- inactivare enzimatică.
  Macrolide
- -reprezentanţi
•cu 14 atomi C: eritromicină, roxitromicină, claritromicină, diritromicină;
•cu 15 atomi C: azitromicină;
•cu 16 atomi C: spiramicină, josamicină, rokitamicină;
- structură chimică: conţin inelul lactonic macrociclic cu 14, 15 sau 16 atomi C, la care sunt ataşate
zaharuri prin legături glicozidice;
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin mecanism ~ cu icolii;
- - spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi bacili gram-pozitivi aerobi şi anaerobi,
dar şi faţă de Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Legio- Nella pneumophila,H.influenzae,
Specii Campylo- bacter, Helicobacter, micoplasme, chlamidii; claritromicina este activă în plus faţă
de complexul M. avium-intracellulare;
- mecanisme de rezistenţă:
-modificarea ţintei ribozomale, cu scăderea afinităţii pentru
-antibiotic;
-eflux;
-mai rar prin inactivare enzimatică

 Ketolide
- -în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- -structura chimică: derivat de eritromicină;
- -mecanism de acţiune: ~ cu eritromicina, dar cu acces la noi situsuri de fixare, efectul fiind
bacteriostatic;
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai active pe bacterii gram-pozitive;
- mecanism de rezistenţă: prin modificarea afinităţii ţintei ribozomale.

 Lincosamide
- reprezentanţi: lincomicina, clindamicina;
- mecanism de acţiune, efect antibacterian, mecanis-
- me de rezistenţă: asemănătoare cu macrolidele;
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii gram-pozitive, mai ales faţă de Staphylococcus şi
anaerobi; bună penetrabilitate în os.

 Sinergistine (streptogramine)
- reprezentanţi: pristinamicină, virginamicină, quinupristină/dalfopristină*;
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o lactonă macrociclică;
- mecanism de acţiune şi spectru antibacterian: ~ cu macrolidele;
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar asociaţia este bactericidă;
- includ în spectru şi tulpini multirezistente de S. pneumoniae,
- Enterococcus faecium sau S.aureus.

- Oxazolidinone
- clasă nouă în dezvoltare, în prezent cu un singur reprezentant:linezolid;
- mecanism de acţiune: inhibă sinteza proteică prin legare lasubunitatea 50S; efect bacteriostatic;
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte
antibiotice;
- mecanism de rezistenţă: nu se cunoaşte.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
- Quinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon; fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin
unul sau mai mulţi atomi de fluor;
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care intervin în replicarea ADN:
topoizomeraza II (ADN- giraza) şi topoizomeraza IV;
- mecanisme de rezistenţă: diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin impermeabilitate
sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut;
- modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel variabil;

- Quinolone și fluorochinolone
generaţia 1
- reprezentanţi: acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic, cinoxacina;
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobacteriaceae.

generaţia a 2-a
- reprezentanţi: norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina,pefloxacina;
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P. aeru- ginosa, coci şi cocobacili gram-negativi,
unele bacterii gram- pozitive (stafilococi şi streptococi beta-hemolitici), specii Mycoplasma
Chlamydia.

generaţia a 3-a
- reprezentanţi: levofloxacina, sparfloxacin, grepafloxacin spectru de activitate: ~ cu generaţia 2, în
plus active faţă de S. pneumoniae şi mai active faţă de Mycoplasma şi Chlamydia.

generaţia a 4-a
- reprezentanţi: trovafloxacina;
- spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă pe bacterii anaerobe. Efect toxic hepatic
(retras de pe piaţă)
- Noi: clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, moxifloxacin, prulifloxacin.

In dezvoltare
- •Delafloxacin – compus anionic, în curs de testare;
- •JNJ-Q2 – trialuri de fază II, finalizate pentru tratarea infecţiilor cu SARM;
- •Nemonoxacin
- •Zabofloxacin

- Rifampicina
- mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare la ARN-polimeraza ADN-dependentă;
- efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului genetic;
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci gram-pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi,
Chlamy- dia;
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-polimerazei.

- Sulfamide
- reprezentanţi: numeroşi compuşi, dintre cei mai cunoscuţi sulfadiazina, sulfizoxazol, sulfametoxazol,
ftalil-sulfa- tiazol, sulfone;
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog structural al acidului p-aminobenzoic;
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea acidului folic, interacţionând cu
dihidropteruat-sintetaza;
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi bacili gram-negativi (cu excepţia
Pseudomonas aerugi- nosa), Actinomyces israelii, dar nu şi faţă de alte bacterii anaerobe, Chlamydia;
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de Mycobacterium leprae;
- -mecanisme de rezistenţă: modificări de per- meabilitate, modificarea afinităţii enzimei pentru
antibiotic, hiperproducţie de enzimă.

 Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi trimetroprim, compus care blochează aceeaşi cale
metabolică, dar într-un stadiu mai tardiv decât sulfamidele, interacţionând cu dihidro- folat-reductaza;
efectul asociaţiei este sinergic, bactericid.

 Metronidazol
- -structură chimică: derivat de nitroimidazol;
- -mecanism de acţiune: produşii intermediari rezultaţi din acţiunea nitrat-reductazei bacteriene, activaţi
în condiţii anaerobe, interacţionează cu ADN-ul bacterian; efect bactericid;
- spectru antibacterian: activ faţă de bacterii anaerobe şi microae- rofile și unele infecții parazitare.

 Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon;
- structură chimică: derivaţi de furani;
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici şi a proteinelor;
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobac- teriaceae, coci gram-pozitivi din
genurile Staphylococcus, Enterococcus.
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei

1.Oportunitatea tratamentului antibacterian

• criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare, meningite purulente, endocardite acute sau
subacute, celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii cardiace, stări febrile la neutropenici,
cu proteze cardiace, articulare, şunturi, catetere venoase;
• criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcitoninei, CRP, fibrinogen, V.S.H.;
• izolarea şi identificrea agentului etiologic.

2.Criterii în alegerea antibioticului adecvat

• sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic;
• sediul infecţiei;
• particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare organice, stări alergice, stări de imunodepresie;
• criterii ecologice;
• criteriu economic.

3.Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice

• criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale;
• criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen;
- specifice: negativarea examenelor bacteriologice.

Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului cu antibiotice

• testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie clinică;
• lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii active;
• selectarea unor mutanţi rezistenţi;
• pacient imunodepresat;
• metoda de testare nu furnizează informaţii reale:
-condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu cele in vivo;
-fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode uzuale.
Rezistența la antibiotice

•Rezistența microbiologică- rezistență microbiană absolută, care apare la testarea in vitro, antibioticul este
ineficient în a stopa multiplicarea bacteriei, sau aceasta are loc la concentrații mari (toxice) de antibiotic.
•Rezistența clinică- fenomen mai complex, depinde de reactivitatea gazdei, atingerea concentrației active de
antibiotic în focar, etc.
•Pseudorezistența – este temporară, reversibilă, apare doar in vivo (cauze: terapie incorectă, concentrație activă
insuficientă, bariere seroase, țesuturi nevascularizate, inactivarea antibioticelor, pH nefavorabil etc.)

•Rezistență naturală- determinată genetic

•Rezistență dobândită

•Rezistența naturală este proprietatea intrinsecă a speciei, deci totală (fixă genetic).
•Exemple:
–Rezistența anaerobilor (Bacteroides, Clostridium) și aSerratia, la aminoglicozide;
–Salmonella – rezistență la penicilină G;
–Proteus- natural rezistență la tetraciclină;
–Pseudomonas aeruginosa – rezistent la cloramfeniciol;
–Mycobacterium bovis- la pirazinamidă.

•Rezistența dobândită – caracter fenotipic corelat cu o schimbare a materialului gene- tic

(rar, prin mecanisme non-genetice).
•Este caracter de tulpină.

Rezistenţa la antibiotice
-După origine – genetică – nongenetică

Rezistenţa nongenetică:
-Bacteriile în fază - logaritmică – cele mai sensibile;
-staţionară – mai puţin sensibile;
-stare latentă, devin ”dormante” – total rezistente, până la reactivarea infecţiei.
-Bacteriile care pierd ţinta antibioticului, devin la nivel populaţional rezis- tente (e.g. forme L, rezistente la
penicilină).

Rezistenţa genetică:
1.Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţinta moleculară a antibioticului sau
-recombinare între catene ADN diferite; cauză rară.
2.Extracromosomală – plasmidică;

-Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R- frecvent rezistența este codficată pentru mai
multe antibiotice.
-Genele plasmidice codifică enzime care inactivează antibioticele
-Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
-transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic, noi şi noi gene de rezistenţă la antibiotice;
-un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic;
-sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul dintre antibioticele pentru care un plasmid poartă
gena de rezistenţă, se amplifică fondul plasmi- dic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene (îşi manifestă
rezistenţa şi la alte antibiotice);
- o bacterie care poartă un plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie mai lung şi în absenţa presiunii
selective poate să ajungă în dezavantaj selectiv ;
(fenomen denumit, deamplificarea fondului de rezistenţă plasmidică

Transpozonii, posedă în regiunea centrală una sau mai multe gene care codifică anumite caractere (ex.
rezistenţa la antibiotice), flancate de SI (secvențele de inserție) (vezi Sem I).

(slide 77 facultativ, vezi curs)

-Sub presiunea selectivă a antibioticelor și ai altor factori (aditivi alimentari, poluanţi ai ambien- tului) în
populaţiile unor comensali ai microbiotei indigene s-a constituit un fond de rezistenţă plasmidică de care
beneficiază şi unele bacterii patogene.
-Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a fost găzduit de enterobacteriaceele comensale ale
colonului.

Rezistenţa încrucişată la antibiotice

-Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi mecanism de acţ fie:
-din cauza configuraţiei chimice asemănătoare –ex. aminoglicozide
-au un nucleu activ comun – ex. tetracicline
-prezintă un receptor comun – ex. peniciline, macrolide.
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin:
-Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare pentru a inhiba
populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L.
-Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează reciproc.
-Nu se asociază două antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune!

Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN

-Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic, prin limitarea utilizării (în special în spitale sau
pentru hrana animalelor).

Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice

-De la spectrul natural de sensibilitate al microorganismelor s-a ajuns astăzi la fenotipuri de rezistenţă
(inclusiv rezistență multiplă – MDR sau extinsă - XDR).
-Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea şi monitorizarea terapiei antibacteriene
-antibioticoterapie de primointenţie (empiric) în funcţie de examenul clinic:
-administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei;
-spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul
– boală infecţioasă clasică, de ex. scarlatina, erizipel, febra tifoidă;
- patologia infecţioasă actuală este dominată de sindroame plurietiologice
(ex. sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibiotico-
terapia;
 - putem recurge la antibiotice de rezervă, dacă fenotipurile actuale de rezistenţă o impun e.g. infecţii
nosocomiale (IAAM)/ domiciliare
Precauţii – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele patologice
necesare diagnosticului bacteriologic!
- antibioticoterapie de secundointenţie – în funcţie de antibiogramă.
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii
- tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa: ex. sepsis la gazda imunocompromisă,
meningite purulente;
-tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structu- rile vasculare);
-obţinerea efectului -cid în bacteriemie sau sepsis;
-reducerea dozei unui antibiotic toxic;
-prevenirea selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului antibiotic de durată (ex.
TB).
Mecanisme de acţiune:
-Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
- indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient
antibiotic administrat singur;

- aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte dintre antibioticele
administrate separat;

-sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia dintre |A

-blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g. Sulfametoxazol+TMP;
-blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea antibiotic – ex.
beta-lactamine+aminoglicozide;
-un medicament este protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul asociat ex.
inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam
– protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina;

-antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ antibiotic din
asociaţie, administrat separat;
-e.x. antibiotic -static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina)+ cid (penicilina)

Dezavantejele asocierii:
-Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
-Cost crescut
-Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă

Precauţii:
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se sumează – e.g. 2 aminoglicozide (AG) sau AG + polimixină.
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe baza comportamentului microorganismului faţă de
fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie clinică.

Mecasnisme de rezistență naturală

a. •Modificarea (scăderea) permeabilității peretelui celular.
b. •Excluderea activa a antibioticului.
c. •Modificarea/absenţa biochimică a ţintei de atac.
d. •Substituirea ţintei de atac.
e. •Inactivarea enzimatica a antibioticului

a) Permeabilitatea scazută a structurilor de învelis- exemple

•Rezistenta micobacteriilor fata de o serie de antibiotice active asupra bacteriilor neacido- alcoolo-
rezistente.
 •Rezistenţa bacteriilor gram (-) faţă de glicopeptide.
•Rezistenţa P. aeruginosa faţă de unele antibiotice active asupra unor bacili gram (-).

Modificarea permeabilităţii peretelui celular

•“Blindajul celulei bacteriene” este conse- cința acestui fenomen.
•Ex: rezistenta dobândita față de carbapene- me a unor tulpiuni de P. aeruginosa prin modificarea numerică
sau funcțională a unor porine.

•La alte bacterii gram (-), modificări ale pori- nelor şi LPS afecteaza patrunderea în celula a unor antibiotice cum
sunt tetraciclinele, chino- lonele, sulfamidele, trimetoprimul, etc.
•Intervine, cel mai frecvent, în asociere cu alte mecanisme de rezistență, contribuind la crește- rea nivelului de
rezistență.

b) Excluderea activa a antibioticului

- In acest fel antibioticul nu are acces la nivelul țintei deoarece bacteria respectiva sintetizează o pompă
membranară care elimină antibio- ticul extracelular (mecanismul prin “eflux”);
- Functionează față de: tetracicline, macrolide, fluorochinolone, meropenem.

c) Modificarea biochimică a țintei de atac

- Conduce la scaderea gradului de afinitate față de antibiotice (“camuflajul ţintei”).
- Exemple:
- rezistanţa faţă de macrolide pentru unele bacterii poate fi explicata prin sinteza unei metilaze
care modifica subuni- tatea 50S ribozomala;
- sinteza unei dihidropteroat –sintetaze sau a unei dihidro- folat-reductaze modificate,
determină rezistenţa faţă de sulfamide, respectiv trimetoprim.
- Sinteza unor PLP modificate de către tulpini de S. penumoniae sau specii de Staphylo- coccus
antrenează o diminuare a afinităţii acestora pentru beta-lactamice;
- Rezistenţa faţă de rifampicina se datorează modificării ARN-polimerazei, iar cea pentru
- fluorochinolone, ADN-girazei A si topoizo- merazei IV.

d) Absenţa ţintei de atac

•Exemple:
•rezistenţa micoplasmelor faţă de antibiotice care inhibă sinteza peretelui celular;
•rezistenţa bacteriilor Gram (+) şi a anaero- bilor faţă de aztreonam (grupa monobac- tam).
Substituirea țintei de atac
•Ţinta de atac este înlocuită, graţie unei deviaţii metabolice cu o altă moleculă, nevulnerabilă (eschivare
metabolică).
• Exemple:
* Tulpinile de Enterococcus rezistente la vancomicină produc o D-alanin-D-lactat-sintetază care intervine
în sinteza unui precursor pentapeptidic care prezinta o afinitate scăzută faţă de antibiotic.

e) Inactivarea prin enzime constitutive

Ex:Rezistenţa Klebsiella pneumoniae, Klebsi- ella oxytoca, Yersinia enterocolitica faţă de aminopeniciline.

•Intervine în rezistența unor bacterii față de:

–aminoglicozide (prin acetil-transferaze, adenil-transferaze, fosforilaze);
–cloramfenicol (prin cloramfenicol-acetil- transferaze).
• Intervine în rezistanța față de beta-lactamice (peni- ciline) prin beta-lactamaze
(penicilinaze) (beta-lactama- zele desfac inelul beta-lactam, fiind foarte eficiente - hidrolizează
mai multe mii de molecule de substrat/ secundă).
• La bacteriile gram (+) sunt eliminate extracelular, dar la cele gram (-) sunt reţinute în spaţiul
periplas- mic.
• Sinteza lor poate fi constitutivă sau inductibilă (este stimulată de prezenţa unor beta-
lactamice).
• Pentru rezistența la antibiotice se vor reține cele 2 mari categorii (naturală și căștigată/
dobândită) și mecanismele acestora (cu exemple date pentru fiecare mecanism ne vom întâlni la
capitolele viitoare ale Bacteriologiei speciale).