izoformele Au fost identificate două izoforme ale receptorului androgenilor (A și

B): AR-A - 87 kDa - N-terminus trunchiat (lipsește primii 187 aminoacizi), care
rezultă din proteoliza in vitro. AR-B - 110 kDa - lungime întreagă domenii Ca și
alți receptori nucleari, receptorul de androgeni are o structură modulară și este
compus din următoarele domenii funcționale etichetate A până la F: A / B) -
Domeniul de reglementare N-terminal conține: funcția de activare 1 (AF-1) între
reziduurile 101 și 370 necesare pentru activitatea transcripțională activată cu ligand
complet funcția de activare 5 (AF-5) între reziduurile 360-485 este responsabilă
pentru activitatea constitutivă (activitate fără ligand legat) suprafață de dimerizare
care implică reziduuri 1-36 (conținând motivul FXXLF unde F = fenilalanină, L =
leucină și X = orice rest de aminoacizi) și 370-494, ambele interacționând cu LBD
într-un intramolecular interacțiune cap-coadă C) - Domeniul de legare la ADN
(DBD) D) - Regiunea balamalei - regiune flexibilă care conectează DBD cu LBD;
împreună cu DBD, conține un semnal de localizare nucleară dependentă de ligand
E) - Domeniul de legare a ligandului (LBD) care conține funcția de activare 2 (AF-
2), responsabilă pentru activitatea indusă de agonist (activitate în prezența
agonistului legat) AF-2 leagă fie motivul intramolecular N-terminal FXXFL, fie
proteinele coactivatoare (care conțin motivele LXXLL sau, de preferință, FXXFL)
Un semnal de export nuclear dependent de ligand F) - Domeniul C-terminal
Variante splice AR-V7 este o variantă de îmbinare a receptorilor androgeni care
poate fi detectată în celulele tumorale circulante ale pacienților cu cancer de
prostată metastazici. și prezice rezistența la unele medicamente. liganzii vte
Afinități ale liganzilor receptorilor androgeni selectați AR RBA compus (%)
Metribolone 100 Dihidrotestosteron 85 Acetat de cipoteronă 7.8 bicalutamidă 1.4
nilutamidă 0.9 Hydroxyflutamide 0,57 Flutamide <0.0057 Note: Țesutul prostatic
uman utilizat pentru teste. Surse: Vezi modelul. Agoniștii Androgeni endogeni (de
exemplu, testosteron, dihidrotestosteronă, androstenionion, androstenediol,
dehidroepiandrosteronă) Androgeni sintetici (de exemplu, metiltestosteron,
metandienonă, nandrolonă, trenbolonă, oxandrolonă, stanozolol) Amestecat
Modulatori selectivi ai receptorilor androgeni (de exemplu, andarină, enobosarm)
antagonişti Antiandrogeni steroizi (de exemplu, acetat de ciproteronă, acetat de
clormadinonă, spironolactonă, oxendolona) Antiandrogeni nesteroizi (de exemplu,
flutamidă, nilutamidă, bicalutamidă, enzalutamidă, apalutamidă) Antiandrogeni cu
domeniu N-terminal (de exemplu, bisfenol A, EPI-001, compuși ralaniten, JN) [55]
Ca țintă de droguri

Gena AR oferă instrucțiuni pentru a face o proteină numită receptor de androgeni.

Androgenii sunt hormoni (cum ar fi testosteronul) care sunt importanți pentru
dezvoltarea sexuală normală a bărbaților înainte de naștere și în perioada
pubertății. Receptorii de androgeni permit organismului să răspundă în mod
corespunzător la acești hormoni. Receptorii sunt prezenți în multe dintre țesuturile
corpului, unde se atașează (se leagă) de androgeni. Complexul receptor androgen-
rezultat se leagă apoi de ADN și reglează activitatea genelor sensibile la androgeni.
Prin activarea sau dezactivarea genelor, după cum este necesar, receptorul de
androgeni ajută la direcționarea dezvoltării caracteristicilor sexuale masculine.
Androgenii și receptorii androgeni au, de asemenea, alte funcții importante atât la
bărbați, cât și la femei, cum ar fi reglarea creșterii părului și antrenarea sexuală.
Într-o regiune a genei AR, un segment ADN cunoscut sub numele de CAG este
repetat de mai multe ori. Acest segment CAG se numește triplet sau repetare
trinucleotidă. La majoritatea oamenilor, numărul de repetări CAG în gena AR
variază de la mai puțin de 10 la aproximativ 36.

Efect asupra dezvoltării În unele tipuri de celule, testosteronul interacționează

direct cu receptorii androgeni, în timp ce, în alții, testosteronul este convertit prin
5-alfa-reductază în dihidrotestosteronă, un agonist și mai puternic pentru activarea
receptorului androgenic. Testosteronul pare să fie principalul hormon activator al
receptorului androgen din canalul Wolffian, în timp ce dihidrotestosterona este
principalul hormon androgenic din sinusul urogenital, tuberculul urogenital și
foliculii de păr. Prin urmare, testosteronul este responsabil în principal de
dezvoltarea caracteristicilor sexuale primare masculine, în timp ce
dihidrotestosteronul este responsabil pentru caracteristicile secundare ale
bărbaților. Androgenii provoacă epifiza lentă sau maturizarea oaselor, dar mai mult
din efectul puternic al epifizei provine de la estrogenul produs prin aromatizarea
androgenilor. Utilizatorii de steroizi de vârstă adolescentă pot constata că creșterea
lor a fost cascată de androgeni și / sau exces de estrogen. Persoanele cu prea puțini
hormoni sexuali pot fi scurti în perioada pubertății, dar pot ajunge mai înalți la
adulți, ca în sindromul de insensibilitate cu androgeni sau sindromul de
insensibilitate la estrogeni. De asemenea, studiile AR-șoareci au arătat că AR este
esențială pentru fertilitatea normală a femeilor, fiind necesară pentru dezvoltarea și
funcționalitatea deplină a foliculilor ovarieni și ovulației, care lucrează atât prin
mecanisme intra-ovariene, cât și neuroendocrine. Întreținerea integrității
scheletului masculin Prin intermediul receptorului androgen, androgenii joacă un
rol cheie în menținerea integrității scheletului masculin. Reglarea acestei integrități
prin semnalizarea receptorilor androgeni (AR) poate fi atribuită atât osteoblastelor,
cât și osteocitelor.Rolul la femei AR are un rol în reglarea funcțiilor sexuale,
somatice și comportamentale ale femeilor. Datele experimentale care folosesc
șoareci de sex feminin knockout AR oferă dovezi că promovarea creșterii cardiace,
hipertrofiei renale, creșterii osoase corticale și reglării structurii osoase trabeculare
este un rezultat al acțiunilor ADN-dependente ale AR la femei. Mai mult,
importanța înțelegerii receptorilor androgeni feminini constă în rolul lor în mai
multe tulburări genetice, inclusiv sindromul de insensibilitate androgenă (AIS).
Complet (CAIS) și parțial (PAIS), care sunt rezultatul mutațiilor din genele care
codifică AR. Aceste mutații (dintre care sunt cunoscute peste 400) provoacă
inactivarea AR datorită mutațiilor care conferă rezistență la testosteronul circulant,
cu peste 400 de mutații AR diferite raportate.

Mecanismul principal de acțiune pentru receptorii androgeni este reglarea directă a

transcrierii genelor. Legarea unui androgen de receptorul androgenic determină o
schimbare conformațională a receptorului care, la rândul său, determină disocierea
proteinelor de șoc termic, transportul din citosol în nucleul celular și dimerizare.
Dimerul receptorului de androgeni se leagă de o secvență specifică de ADN
cunoscută ca element de răspuns hormonal. Receptorii de androgen interacționează
cu alte proteine din nucleu, ceea ce duce la reglarea în sus sau în jos a transcripției
genice specifice. Reglarea sau activarea transcrierii are ca rezultat o sinteză
crescută de ARN mesager, care, la rândul său, este tradus de ribozomi pentru a
produce proteine specifice. Una dintre genele țintă cunoscute de activare a
receptorului androgenilor este receptorul factorului de creștere asemănător
insulinei (IGF-1R). Astfel, modificările nivelurilor de proteine specifice din celule
este o modalitate prin care receptorii de androgeni controlează comportamentul
celulelor.
Receptorul de androgeni este modificat prin modificare post-translațională prin
acetilare, care promovează direct transactivarea mediată de AR, apoptoza și
contactează creșterea independentă a celulelor canceroase de prostată. Acetilarea
AR este indusă de androgeni și determină recrutarea în cromatină. Situsul de
acetilare AR este o țintă-cheie a histon deacetilazelor dependente de NAD și TSA
și ARN-ul lung care nu codifică. Non-genomică Mai recent, sa arătat că receptorii
androgeni au un al doilea mod de acțiune. Așa cum s-a descoperit și pentru alți
receptori ai hormonilor steroizi, cum ar fi receptorii de estrogen, receptorii
androgeni pot avea acțiuni independente de interacțiunile lor cu ADN-ul.
Receptorii de androgen interacționează cu anumite proteine de transducție a
semnalului din citoplasmă. Legarea de androgeni la receptorii citoplasmici de
androgeni poate provoca modificări rapide ale funcției celulare independent de
modificările transcripției genice, cum ar fi modificările transportului ionic.
Reglarea căilor de transducție a semnalului de către receptorii citoplasmici de
androgeni poate duce indirect la modificări ale transcripției genice, de exemplu,
conducând la fosforilarea altor factori de transcripție.

Funcția moleculară pentru gena AR Funcția UniProtKB / Swiss-Prot: Receptorii

hormonilor steroizi sunt factori de transcripție activat de ligand care reglează
expresia genelor eucariote și afectează proliferarea și diferențierea celulară în
țesuturile țintă. Activitatea factorului de transcriere este modulată de proteine
coactivatoare și corepresoare legate, cum ar fi ZBTB7A, care recrutează NCOR1 și
NCOR2 la elementele de răspuns androgen / ARE pe genele țintă, reglând negativ
semnalizarea receptorului de androgeni și proliferarea celulelor indusă de
androgeni (PubMed: 20812024). Activarea transcrierii este de asemenea
reglementată de NR0B2. Activat, dar nu fosforilat, de HIPK3 și ZIPK / DAPK3.
ANDR_HUMAN, P10275 Funcția UniProtKB / Swiss-Prot: Izoforma 3 și
izoforma 4 au lipsa domeniului de legare a ligandului C-terminal și pot, prin
urmare, să activeze transcripția unui set specific de gene independent de hormonii
steroizi. ANDR_HUMAN, P10275 UniProtKB / Swiss-Prot EnzymeRegulation:
AIM-100 (4-amino-5,6-biaril-furo [2,3-d] pirimidină) suprimă fosforilarea mediată
de TNK2 la Tyr-269. Inhibă legarea formei fosforilate Tyr-269 la agenții de
îmbunătățire cu reacție androgenă (ARE) și activitatea transcripțională a acesteia.
ANDR_HUMAN, P10275 GENATLAS Biochimie: receptor androgenic, steroid /
hormon tiroidian, receptor superfamilie AR
Leagă ADN-ul ca homodimer. Parte a unui complex ternar care conține AR,
EFCAB6 / DJBP și PARK7. Interacționează cu HIPK3 și NR0B2 în prezența
androgenului. Domeniul de legare a ligandului interacționează cu KAT7 / HBO1 în
prezența dihidrotestosteronului. Interacționează cu EFCAB6 / DJBP, PELP1,
PQBP1, RANBP9, RBAK, SPDEF, SRA1, TGFB1I1 și RREB1. Interacționează
cu ZMIZ1 / ZIMP10 și ZMIZ2 / ZMIP7, care îmbunătățesc activitatea de
transactivare. Interacționează cu SLC30A9 și RAD54L2 / ARIP4. Interacționează
prin intermediul domeniului de legare a ligandului cu motive LXXLL și FXXLF
din NCOA1, NCOA2, NCOA3, NCOA4 și MAGEA11. Regiunea AR N-terminal-
poli-Gln leagă Ran, ceea ce duce la îmbunătățirea transactivării mediate de AR.
Legarea intervalului scade pe măsură ce lungimea poli-Gln crește. Interacționează
cu HIP1 (prin intermediul domeniului bobinei). Interacționează (prin domeniul
legării ligandului) cu TRIM68. Interacționează cu TNK2. Interacționează cu
USP26. Interacționează cu RNF6. Interacționează (reglat prin RNF6 probabil prin
polubiquitinare) cu RNF14; reglează activitatea transcripțională AR.
Interacționează cu PRMT2 și TRIM24. Interacționează cu RACK1. Interacționează
cu RANBP10; această interacțiune îmbunătățește activitatea transcripțională AR
indusă de dihidrotestosteron. Interacționează cu PRPF6 într-un mod independent
de hormoni; această interacțiune îmbunătățește activitatea transcripțională AR
indusă de dihidrotestosteron. Interacționează cu STK4 / MST1. Interacționează cu
ZIPK / DAPK3. Interacționează cu LPXN. Interacționează cu MAK. Parte a unui
complex care conține AR, MAK și NCOA3. Interacționează cu CRY1.
Interacționează cu CCAR1 și GATA2. Interacționează cu ZNF318 (Prin
asemănare). Interacționează cu BUD31 (PubMed: 25091737). Interacționează cu
ARID4A (PubMed: 23487765). Interacționează cu ARID4B (Prin asemănare).
Interacționează (prin intermediul domeniului NR LBD) cu ZBTB7A; interacțiunea
este directă și dependentă de androgeni (PubMed: 20812024). Interacționează cu
NCOR1 (PubMed: 20812024). Interacționează cu NCOR2 (P

Markerul este asociat cu activitatea receptorului de androgeni. Se studiază

identificarea unei predispoziții genetice la tulburările dependente de hormoni de
spermatogeneză, oligospermie, azoospermie, aspermie, feminizare și cancer de
prostată
Gena AR conține repetări ale a trei nucleotide (triplete) de CAG (citozină-adenină-
guanină), numărul acestora poate varia semnificativ (de la 8 la 25). Tripleta CAG
codifică aminoacidul glutamină, iar când numărul de repetări CAG de nucleotide
se modifică, cantitatea de aminoacid glutaminic din proteină se modifică,
respectiv.

Asociatia markerului cu boala Infertilitate masculină Atrofie musculară bulbară

spinală, tip Kennedy Cancerul de prostate

Receptorii de androgeni se găsesc în celulele testiculelor, prostatei, pielii, celulelor

sistemului nervos și altor țesuturi. Receptorii androgeni, ca și alți hormoni steroizi,
aparțin familiei receptorilor intracelulari.

Gena AR (ing. Receptor androgenic), localizată în regiunea Xq 11-12, codifică

secvența de aminoacizi a proteinei receptorului androgenic, care este activată prin
acțiunea testosteronului și dihidrotestosteronei și este un factor de transcriere

Gena AR este formată din opt exoni. Acești exoni codifică patru domenii proteice:
un domeniu care activează transcrierea prin interacțiunea cu alți coreceptori (exon
1), un domeniu de legare la ADN (exonii 2 și 3), un domeniu buclă format din
două elemente de deget zinc (exon 4) și Domeniul de legare a hormonilor (exonii
5-8). Gena AR se caracterizează prin prezența în primul exon a unei secvențe de
repetări CAG (citozină-adenină-guanină), numărul cărora poate varia semnificativ
(de la 8 la 25) la diferite persoane

Tripleta CAG codifică aminoacidul glutamină, iar când numărul de repetări CAG
de nucleotide se modifică, cantitatea de aminoacid glutaminic din proteină se
modifică, respectiv.
Într-o serie de studii, s-a arătat că un număr mai mic de repetări CAG corespund
unui grad mai mic de modificări conformaționale ale receptorului și, ca urmare, un
grad mai mare de comunicare în complexul hormon-receptor care duce la activarea
transcripției, iar cu o creștere a numărului de repetări CAG, activitatea
transcripțională a AR scade

Limitele normei pentru determinarea riscului unei predispoziții genetice la

încălcarea dependenței de hormoni a spermatogenezei sunt de 20-23 repetări CAG.
Conform unor surse, o gamă de 20-26 de repetări este considerată o normă relativă.

O scădere a numărului de repetări asociate cu o creștere a activității

transcripționale a AR este asociată clinic cu un risc crescut de a dezvolta cancer de
prostată, o vârstă anterioară a manifestării bolii, severitatea acesteia și o
probabilitate crescută de metastaze.
• Principala funcție a receptorului de androgeni este ca un factor de
transcripție care leagă ADN-ul care reglează expresia genelor; cu toate
acestea, receptorul de androgeni are și alte funcții. Genele reglate de
androgeni sunt critice pentru dezvoltarea și menținerea fenotipului sexual
masculin.
• Receptorul de androgeni este modificat prin modificare post-translațională
prin acetilare, care promovează direct transactivarea mediată de AR,
apoptoza și contactează creșterea independentă a celulelor canceroase de
prostată. Acetilarea AR este indusă de androgeni și determină recrutarea în
cromatină. Situsul de acetilare AR este o țintă-cheie a histon deacetilazelor
dependente de NAD și TSA și ARN-ul lung care nu codifică. Non-
genomică Mai recent, sa arătat că receptorii androgeni au un al doilea mod
de acțiune. Așa cum s-a descoperit și pentru alți receptori ai hormonilor
steroizi, cum ar fi receptorii de estrogen, receptorii androgeni pot avea
acțiuni independente de interacțiunile lor cu ADN-ul. Receptorii de
androgen interacționează cu anumite proteine de transducție a semnalului
din citoplasmă. Legarea de androgeni la receptorii citoplasmici de androgeni
poate provoca modificări rapide ale funcției celulare independent de
modificările transcripției genice, cum ar fi modificările transportului ionic.
Reglarea căilor de transducție a semnalului de către receptorii citoplasmici
de androgeni poate duce indirect la modificări ale transcripției genice, de
exemplu, conducând la fosforilarea altor factori de transcripție.
În bacterii, transcrierea este catalizată de o singură ARN polimerază. Este format
din partea principală a celor cinci subunități (α2ββ'ω) și subunitatea σ (factorul
sigma), care determină legarea la promotor și este singurul factor de inițiere a
transcrierii. În Escherichia coli, de exemplu, cea mai frecventă formă de factor
sigma este σ70. Celulele eucariote conțin cel puțin 3 ARN polimeraze, iar plantele
conțin 5, care necesită un set de factori pentru inițiere și alungire. ARN polimeraza
II este principala enzimă din celulele eucariote care catalizează transcrierea
ARNm-urilor care codifică proteinele (și unele alte ARN-uri).

În bacterii, mRNA după transcriere nu este modificat în niciun fel, iar traducerea
poate apărea direct în timpul transcrierii. În celulele eucariote, mRNA este
modificat în nucleu - un capac 5'este atârnat pe el și o coadă 3'-poliA este
sintetizată, apare splicing. Apoi mRNA poate intra în citoplasmă, unde va avea loc
traducerea

inițiere Inițierea transcrierii este procesul de legare a unei ARN polimerază

dependentă de ADN de un promotor și formarea unui complex stabil pentru a
continua transcrierea. Inițierea transcrierii poate fi împărțită în mai multe etape [2].
ARN polimeraza (împreună cu factorii de inițiere a transcrierii în eucariote) se
leagă la promotor pentru a forma un complex închis. În această formă, o dublă
helixă de ADN este localizată în interiorul complexului.

Conversia într-un complex deschis. Helixul ADN se topește la o distanță de

aproximativ 13 perechi de nucleotide de la punctul de pornire al transcripției, adică
catenele ADN sunt separate unele de altele. O secțiune de catene de ADN separate
este numită vezică transcripțională. Separarea lanțurilor oferă acces la o catena
ADN care nu codifică. Primele două ribonucleotide se aliniază cu ADN-ul șablon
și se combină. Mai mult, extensia ARN apare când ribonucleotidele sunt atașate la
capătul 3 'al lanțului. Combinația primelor 10 nucleotide este un proces ineficient,
prin urmare, transcrierea în acest stadiu se desface adesea, o transcriere scurtă este
eliberată și sinteza începe din nou. O astfel de alunecare a polimerazei se numește
transcriere abortivă.

Bacteriile au două mecanisme de terminare a transcrierii: un mecanism ro-

dependent în care proteina Rho ([ro]) destabilizează legăturile de hidrogen între
matricea ADN și ARNm, eliberând molecula de ARN. ro-independent, în care
transcrierea se oprește atunci când molecula de ARN nou sintetizată formează o
buclă tulpină, în spatele căreia există mai multe uracile (... UUUU), ceea ce duce la
deconectarea moleculei de ARN de la matricea ADN. Încetarea transcrierii în
eucariote este mai puțin studiată. Se încheie cu tăierea ARN, după care enzima
adaugă mai multe adenine (... AAAA) la capătul său 3 ', stabilitatea acestui
transcript depinde de numărul acestora [4].

Momentul de tranziție al ARN polimerazei de la inițierea transcrierii la alungire nu

este precis determinat. Trei evenimente biochimice principale caracterizează
această tranziție în cazul ARC polimerazei Escherichia coli: separarea factorului
sigma, prima translocare a moleculei enzimei de-a lungul matricei și stabilizarea
puternică a complexului de transcripție, care, pe lângă ARN polimeraza, include o
catena ARN în creștere și ADN transcris. Aceleași fenomene sunt, de asemenea,
caracteristice ARN polimerazelor eucariote.

Mărimea: 920 aminoacizi Masa moleculara: 99188 Da Structura cuaternară: Leagă

ADN-ul ca homodimer. O parte a unui complex ternar care conține AR, EFCAB6 /
DJBP și PARK7

Androgenii sunt importanți pentru reglarea activității și sensibilitatea la hormonii

sexuali, menținerea greutății corporale și determinarea fizicului la ambele sexe