Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Limb-Girdle Muscular Dystrophy
Limb-Girdle Muscular Dystrophy
(UPDATED JAN.2022)
Autosomal dominant
LGMD D1 LGMD1D DNAJB6 DnaJ heat shock protein family (Hsp40) member B6
Autosomal recessive
Vechea clasificare
● Definiție - În schema de clasificare pentru LGMD, care a fost dezvoltat ă în 1990, LGMD
a fost definită ca o boală musc.progresivă care debuteaz ă și afecteaz ă în mod
predominant m.pelvini și/sau ai centurii scapulare
● Nomenclatură - LGMD au fost subdivizate în funcție de moștenire în 2 grupe principale,
LGMD1 desemnând formele AD și LGMD2 - formele AR. De asemenea, a fost atribuită o
literă, pe baza ordinii de descoperire pentru fiecare nou ă gen ă cauzal ă sau locus genetic
asociat. Ca ex. disferliniopatia cauzată de variante patogene recesive în gena DYSF a
fost desemnată ca "LGMD2B", deoarece a fost a doua LGMD cu transmitere AR descris ă.
● Limitări - Cu toate acestea, această schemă de clasificare și-a atins limitele odat ă ce
numărul subtipurilor genetice de LGMD a depășit numărul de litere din alfabet. În plus,
progresele înregistrate în înțelegerea moleculară și patogenetic ă a subtipurilor LGMD au
dezvăluit inadecvări în definiția fenotipică original ă larg ă a LGMD. Aceste probleme au
condus la o revizuire a nomenclaturii LGMD și la o nouă clasificare,
Clasificare nouă
● Definiție - Un nou sistem de clasificare pentru LGMD, dezvoltat în 2018, define ște LGMD
ca fiind o afecțiune moștenită genetic care afecteaz ă în principal mu șchii scheletici și se
prezintă cu slăbiciune musculară progresivă, predominant proximal ă, datorit ă pierderii
fibrelor musculare. Subtipurile de LGMD trebuie să îndeplinească mai multe cerințe:
Descrisă în cel puțin două familii neînrudite cu persoane afectate care au reu șit s ă
meargă independent.
CK serică ↑
Demonstrează modificări degenerative pe imagistica muscular ă pe parcursul bolii
Au modificări distrofice pe histologia musculară, ducând în cele din urm ă la o
patologie în stadiu terminal pentru cei mai afectați mușchi.
● Nomenclatură - În noul sistem, abrevierea LGMD este păstrată, dar modul de mo ștenire
este desemnat prin litera "D" pentru dominant și "R" pentru recesiv, ordinea descoperirii
este desemnată printr-un număr, iar proteina afectat ă este enumerat ă. Astfel, formatul
este "LGMD, mod de moștenire (R sau D), ordinea de descoperire (num ăr), proteina
afectată". Ca exemplu, disferinopatia cauzată de variante patogene recesive în gena
DYSF și desemnată anterior ca "LGMD2B" este acum desemnat ă ca "LGMD R2 dysferlin-
related".
● Afecțiuni care nu mai sunt considerate LGMD - Ca urmare a modificărilor aduse
definiției, o serie de afecțiuni clasificate anterior ca LGMD sunt acum excluse din noul
sistem de clasificare. Aceste afecțiuni și motivul excluderii lor sunt enumerate în tabel
(tabelul 2).
● Afecțiuni incluse acum ca subtipuri de LGMD - Deși anterior erau considerate ca fiind
separate de LGMD, miopatia Bethlem și distrofia muscular ă mai u șoar ă legat ă de laminina
alfa-2 au fost incluse acum ca subtipuri de LGMD, deoarece îndeplinesc defini ția revizuit ă
Genes, protein products, and old nomenclature of other myopathies with limb-girdle MD phenotype
Autosomal dominant
Distal weakness
Autosomal recessive
Distal weakness
Caracteristici generale
Caract.generale ale tulb.care alcătuiesc LGMD sunt sl ăbiciunea progresiv ă și atrofia
musculară care implică în principal centura scapulo-humerală (tip scapulo-humeral ă),
centura pelvină (tip pelvifemural) sau ambele.
Vârsta de debut variază de la copilăria timpurie pân ă la vârsta adult ă. Majoritatea
cazurilor cu debut în copilărie au o distribu ție pelvifemural ă a sl ăbiciunii. Prin
comparație, boala cu debut la adult implică de obicei at ât centura umărului, cât și cea
pelvină, cu o slăbiciune a membrelor proximale care cre ște treptat, ducând astfel la
limitarea mobilității și, în cele din urmă, la imobilizarea în scaunul cu rotile.
Slăbiciunea facială e, de obicei, ușoară și uneori total absentă. Mm.extraoculari sunt
complet cruțați.
Forța musculară distală este de obicei păstrată, chiar și în stadiul tardiv al bolii.
Implicarea cardiacă este frecventă în LGMD R4 (legată de beta-sarcoglican) și LGMD
R9 (legată de FKRP). Este neobișnuită în LGMD D1 (legată de DNAJB6), LGMD R1
(legată de calpaina-3) și LGMD R3 (legată de alfa-sarcoglican). CMD și anomaliile
sistemului de conducere cardiacă sunt cele mai frecvente tipuri de afectare cardiac.
Intelectul este de obicei normal, deși dizabilitatea intelectual ă este o caracteristic ă a
LGMD R11 (legată de POMT1) și a fost raportată în LGMD R14 (legată de POMT2).
Multe dintre subtipurile de LGMD au manif.clinice caracteristice, dar nespecifice.
Acestea sunt discutate mai jos.
LGMD R2
- al doilea cel mai frecvent subtip de LGMD în Statele Unite, reprezentând 5-35% din
toate cazurile. Studiile din China și Coreea sugereaz ă c ă este cel mai frecvent subtip
în Asia.
- Înainte de debut, dezvoltarea este normală, iar unii indivizi exceleaz ă la atletism
- Vârsta tipică de apariție între 12 și 25 de ani
- picioarele sunt de obicei afectate primele
- Implicarea distală este adesea prezentă, cu slăbiciune și atrofie timpurie a
gastrocnemienilor și incapacitatea de a merge pe degetele de la picioare.
- Atunci când afectarea este doar distală, este cunoscut ă sub numele de miopatie
distală Miyoshi.
- slăbiciunea brațului poate apărea odată cu progresia, dar nu se observ ă înariparea
scapulară.
- nu există slăbiciune facială sau disfagie.
- Implicarea cardiacă sau pulmonară este neobișnuită; atunci când apare, este de obicei
asimptomatică și tardivă în evoluția bolii
- CK seric poate fi foarte ridicat și variază între 1.000-40.000 unități/L
- Biopsia musculară prezintă caracteristici inflamatorii în minim 40% din cazuri.
- de obicei lent progresivă, cu necesitatea unui scaun cu rotile la 10-20 de ani de la
debut. Cu toate acestea, ocazional pot exista debut și o progresie rapid ă, cu pierderea
ambulaţiei în decurs de unul până la doi ani, în unele cazuri aparent declan șate de
sarcină
Tot mai multe dovezi sugerează că LGMD R2 și miopatia distal ă Miyoshi sunt mai
omogene dpdv clinic decât se credea cândva. Un raport retrospectiv a urm ărit 29 de
pacienți cu variante patogene în DYSF (inclusiv 12 cu LGMD R2 și 14 cu miopatie Miyoshi,
așa cum a fost diagnosticată prin simptomele inițiale) pentru o medie de 6,4 ani . Nu au
existat diferențe între pacienții cu miopatie LGMD R2 și Miyoshi în ceea ce prive ște rata
de progresie a bolii sau starea funcțional ă. În plus, modelul de afectare a mu șchilor la
MRI a fost același; adductorul mare și gastrocnemianul medial au fost primii mu șchi
afectați în ambele grupuri.
Colagenopatii - Miopatiile legate de colagenul 6 cuprind mai multe afec țiuni, inclusiv DM
congenitală Ullrich, care debutează de obicei în timpul copilăriei, și miopatia Bethlem,
care este mai blândă și, în general, debutează mai târziu . Revizuirea din 2018 a clasificării
LGMD a adăugat miopatia Bethlem ca subtip al LGMD, deoarece mul ți pacien ți cu
miopatie Bethlem îndeplinesc definiția revizuită pentru LGMD . Miopatia Bethlem este
predominant asociată cu boala AD din cauza variantelor patogene în COL6A1, COL6A2 și
COL6A3; au fost raportate și pacienți cu variante patogene COL6A2 heterozigote
compuse și moștenire recesivă. În clasificarea revizuită a LGMD, miopatia Bethlem este
desemnată după cum urmează:
● LGMD D5, legat de colagenul 6 (pentru moștenirea AD)
● LGMD R22, legat de colagenul 6 (pentru moștenirea AR)
Miopatia Bethlem
- este o afecțiune cu progresie lentă.
- Debut de obicei în copilăria timpurie, deși a fost raportată și apari ția la vârsta adult ă
până în deceniul 7
- se caracterizează prin slăbiciune proximală, uneori cu sl ăbiciune truncal ă, și
contracturi în flexie care implică în primul rând articulațiile distale (ex. gleznele și
art.interfalangiene ale degetelor), dar care implic ă și genunchii, șoldurile, coatele,
umerii și gâtul.
LGMD R12
- subtip comun de LGMD în rândul persoanelor de origine nord-europeană
- debut mai târziu, de obicei între 20 și 50 de ani, slăbiciune proximal ă a picioarelor cu
progresie lentă, adesea cu atrofie musculară asimetric ă care afecteaz ă în principal
mm.cvadriceps și biceps
- niveluri serice ridicate de CK care variază între 2000-7000 unit ăți/L
- Femeile au în general manifestări mai ușoare decât bărbații
- O minoritate de pacienți pot dezvolta cardiomiopatie cu FEVS redus ă, dar implicarea
pulmonară este rară
- Majoritatea pacienților rămân ambulatori, dar, odată cu progresia bolii în decurs de 20
până la 40 de ani, unele persoane afectate vor avea nevoie de bastoane, umbl ătoare
sau scaun cu rotile
- La RMN-ul muscular, există modificări degenerative grase care implic ă predominant
m.gastrocnemius medial, solear, coapsa posterioară și biceps brahial
Alte fenotipuri cauzate de variantele patogene în ANO5 includ miopatia distală Miyoshi,
niveluri serice persistent ridicate ale CK asociate cu intoleran ță la efort și/sau mialgie
fără slăbiciune semnificativă, hipertrofie a gambei f ăr ă sl ăbiciune semnificativ ă și
hiperCKemie minim simptomatică sau asimptomatică
EVALUARE ȘI DIAGNOSTICARE
Când se suspectează LGMD – Dg. este suspectat la pacienții care prezint ă sl ăbiciune
progresivă și atrofie musculară care implică în principal centura scapulară, centura
pelviană sau ambele, în special dacă există antecedente familiale ale unei afec țiuni
similare. Un algoritm online (ALDA - Automated LGMD Diagnostic Assistant) furnizat de
Jain Foundation e un ghid util pt. dg. celor mai frecvente prezent ări ale subtipurilor
LGMD.
Studii de laborator
Obținem CK serică pentru toți pacienții cu suspiciune de miopatie. Concentra ția seric ă de
CK este de obicei modest crescută în LGMD. Cu toate acestea, ea poate fi foarte ridicată
în anumite LGMD, inclusiv în sarcoglicanopatii; disferlinopatii; LGMD R9, legat ă de FKRP
(anterior LGMD2I); și boala musculară ondulatorie ( rippling muscle disease) datorată
caveolinopatiei.
Imagistica musculară
- poate ajuta la definirea modelului de afectare a mu șchilor și este, de asemenea, util ă
în cazul în care există suspiciune de miopatie inflamatorie. IRM poate demonstra zone
de inflamație musculară, edem cu miozită activă, fibroz ă, înlocuire grasoas ă și
calcificare. Ca exemplu, RMN-urile picioarelor pacien ților cu sarcoglicanopatii
dezvăluie de obicei înlocuirea cu grăsime și fibroză în adductorii coapsei, fesieri și
muşchii posteriori ai coapsei, cu un gradient proximal spre distal de afectare a
vastului lateral. Spre deosebire de biopsia musculară, IRM poate evalua zone mari de
mușchi (ex.ambele coapse), evitând astfel problemele legate de eroarea de
eșantionare.
- limitarea IRM este că modificările musculare pot fi nespecifice și este posibil s ă nu
distingă modificările DM de cele care apar în miopatia inflamatorie, rabdomioliz ă sau
miopatia metabolică. În plus, denervarea poate prezenta, de asemenea, edem
muscular la IRM care nu se poate distinge radiografic de cel al miozitei.
Testarea genetică
- Pentru pacienții suspectați de LGMD, testarea genetic ă larg ă (mai degrab ă dec ât
biopsia musculară) a trecut în prim-planul investiga țiilor de dg. Testarea genetică
amplă trebuie obținută cu un panel genetic LGMD sau neuromuscular, care analizeaz ă
mai multe gene asociate cu LGMD și alte distrofii/miopatii musculare. Secven țierea
întregului exom sau secvențierea întregului genom poate fi utilizat ă dac ă secven țierea
panelului de gene nu este diagnostică
- Această abordare înlocuiește testarea unei singure gene, care necesit ă ca rezultatele
clinice să indice un anumit subtip de LGMD, ghidat de modelul de mo ștenire, vârsta de
debut, modelul de slăbiciune musculară și caracteristicile asociate, cum ar fi
implicarea cardiacă sau respiratorie. Testarea unei singure gene poate fi direc ționat ă
către CAPN3 (calpainopatii); DYSF (disferlinopatii); COL6A1, COL6A2 și COL6A3
(colagenopatii); SGCA, SCGB, SGCG și SGCD (sarcoglicanopatii); ANO5
(anoctaminopatii); FKRP (distroglicanopatii); și alte gene LGMD. Testarea genetic ă
pentru FKRP este indicată la toți pacienții cu un fenotip DMD/DMB și f ăr ă muta ții
detectabile ale genei distrofinei, iar testarea pentru LMNA este indicat ă la pacien ții cu
un fenotip de DM Emery-Dreifuss.
Biopsia musculară = adecvată dacă testele genetice și proteice pentru LGMD sunt
neinformative sau indisponibile. O biopsie muscular ă relev ă modific ări distrofice cu
degenerare și regenerare a fibrelor musculare, scindare a fibrelor, nuclei interni, fibroz ă,
moth-eaten, and whorled fibers.
- IHC - În cazurile de LGMD, un dg.specific de biopsie (ex. α-sarcoglicanopatie) poate fi
obținut prin testarea imunohistochimică cu Ac. împotriva distrofinei, distroglicanilor α
și β, merosinei (LGMD R23 legată de laminina alfa-2), disferlinei, sarcoglicanilor (alfa-,
beta-, gamma- și delta-) și a altor proteine legate de LGMD . În timp ce anticorpii
împotriva majorității proteinelor sunt disponibili în comerț, testarea IHC a biopsiei
musculare a fost înlocuită de disponibilitatea testelor ADN pentru majoritatea
subtipurilor LGMD.
Atunci când o biopsie care sugerează un proces miopatic este însoțită de un test ADN
normal și de o IHC normală pentru toate proteinele men ționate mai sus, poate fi
necesară testarea pentru miotilină (miopatie miofibrilară), telethonin (legat ă de LGMD
R7 telethonin), TRIM32 (legată de LGMD R8 TRIM 32), titin (legat ă de LGMD R10 titin)
sau alte gene LGMD (tabel)
- Secvențierea ARN-ului muscular - Dacă secvențierea de generație urm ătoare și biopsia
musculară convențională sunt nedeterminate, încercăm să facem secven țierea ARN
muscular într-un laborator de cercetare sau comercial, în ciuda costului ridicat, dacă
se poate obține aprobarea asigurării. Secven țierea ARN muscular poate detecta
variantele patogene cauzate de pseudoexoni, exoni omi și din cauza: alternative
splicing, deleții/duplicări de exoni, mutații la scară mică, modific ări post-transcrip ție,
variante structurale, fuziuni de gene și alte modificări.
DIAGNOSTIC DIFERENȚIAL
Există un ddx larg pentru slăbiciunea musculară cu preponderen ță proximal ă. Lista
include afecțiuni musculare moștenite, afecțiuni musculare dob ândite și afecțiuni
nemusculare. Rețineți că multe afecțiuni (DMD, DMB, miopatiile dobândite toxice,
metabolice, endocrine și autoimune și afecțiunile nemusculare, cum ar fi miastenia gravis
și atrofia musculară spinală) sunt mai răspândite decât LGMD și ar trebui excluse din timp
în evaluarea pacienților cu suspiciune de LGMD!
Anamneza poate contribui la diferențiere; miopatiile dob ândite au de obicei un debut acut
sau subacut, în timp ce miopatiile genetice au de obicei o evolu ție cronic ă. Testele care
pot ajuta la diferențierea miopatiilor toxice, endocrine și autoimune sunt trecute în
revistă mai sus.
Boala mușchilor ondulatori (Rippling muscle disease - RMD) este o afec țiune genetic ă AD
alelică cu un fenotip care se suprapune peste cel al LGMD. În timp ce unii pacien ți cu
RMD au mutații în gena CAV3, au fost raportate și cazuri sporadice mediate imunitar
asociate cu miastenia gravis. Boala RMD debutează de obicei în copilărie sau adolescență
cu mialgii, crampe și rigiditate indusă de exerci ții fizice, dar rareori se prezint ă la vârsta
adultă. Cei mai frecvent afectați mușchi sunt cvadricepsul și bicepsul brahial. Hipertrofia
musculară asociată, în special a gambelor, este frecventă. Percu ția direct ă a mu șchiului
produce valuri continue de contracții musculare ondulatorii, care se r ăspândesc în
mușchi, uneori cu o contracție musculară rapid ă distinctiv ă și, la unii pacien ți, cu o
umflătură dureroasă a mușchiului. Percuția mușchiului poate produce, de asemenea, o
contracție foarte asemănătoare cu miotonia de percu ție. Ondula ția muscular ă este înso țit ă
de tăcerea electromiografică a acului. În absența antecedentelor familiale de RMD, poate
fi necesară o evaluare pentru miastenia gravis, în special dac ă testarea genetic ă pentru
mutațiile CAV3 este negativă. La pacienții cu rigiditate sever ă și crampe dureroase, tx cu
dantrolen sodic sau benzodiazepine poate fi util.
Deși moștenirea este AD, lipsa unui istoric familial nu exclude diagnosticul de RMD.
Testele de laborator arată o creștere de 3-25x a CK, iar biopsia muscular ă demonstreaz ă
constatări miopatice nespecifice cu colorații normale ale sarcoglicanului, merosinei și
distrofinei. Cu toate acestea, colorația pentru caveolina 3 poate fi redus ă sau absent ă în
sarcolemă, iar microscopia electronică arată o densitate diminuat ă sau pierderea
caveolelor în membranele musculare. Testele genetice confirm ă dg.
● Boala Pompe - Formele juvenile și adulte ale bolii Pompe se caracterizează prin
miopatie scheletală, de obicei la nivelul centurii membrelor și o evolu ție prelungit ă care
duce la insuficiență respiratorie. Boala Pompe a fost clasificat ă anterior ca o LGMD
(desemnată LGMD2V), dar este exclusă în noul sistem de clasificare. Ea este cauzată de
variante patogene în gena GAA. Secvențierea genei este testul preferat pentru a confirma
diagnosticul, care poate fi făcut și prin demonstrarea unei activit ăți reduse a α-
glucozidazei acide în leucocite, fibroblaste sau mu șchi. (A se vedea "Deficitul de alfa-
glucozidază acidă lizozomală (boala Pompe, boala de stocare a glicogenului II, deficitul
de maltază acidă)").
● Miopatii legate de RYR1 - Variantele patogene în RYR1 au fost implicate ca fiind cauza
unei game largi de fenotipuri și tulburări, inclusiv o serie de miopatii congenitale (boala
nucleului central, boala multiminicore, miopatia centronuclear ă și congenital fiber type
disproportion), un fenotip LGMD, miopatia distală și susceptibilitatea la hipertermie malign.
Diagnosticul se face prin analiză genetică. (A se vedea "Miopatii congenitale" și
"Susceptibilitatea la hipertermie malignă: Evaluare și management" ).
Tulburări nemusculare
● Miastenia gravis - Caracteristica cardinală a MG este slăbiciunea fluctuant ă a mu șchilor
scheletici. Implicarea membrelor în miastenia generalizat ă produce în mod obi șnuit o
slăbiciune proximală similară cu alte boli musculare. Spre deosebire de LGMD, ptoza,
diplopia și slăbiciunea facială sunt caracteristici comune, de și nu universale ale MG. Cu
toate acestea, ocazional, pacienții prezintă doar sl ăbiciune proximal ă a membrelor. În
special, sdr.miastenice congenitale pot avea un model de sl ăbiciune la nivelul centurii
membrelor, în special cele care se prezintă după copilărie (ex. sd.de miastenie Dok-7) .
MG trebuie confirmată, dacă este posibil, prin teste imunologice și/sau electrofiziologice.
Testele genetice sunt necesare pentru a confirma dg. sdr. miastenice cong.
MANAGEMENT
= suportiv; nu sunt disponibile tx care s ă modifice boala. Obiective: men ținerea mobilit ății
și a independenței funcționale, gestionarea complica țiilor asociate și maximizarea calit ății
vieții. Pentru a oferi o îngrijire optimă se rec. tx multidisciplinar care s ă implice terapie
fizică și ocupațională, respiratorie, logopedică și de degluti ție, cardiologie, pneumologie,
ortopedie și genetică în centre cu experiență în domeniul tulb. neuromusculare.
REZUMAT ȘI RECOMANDĂRI
● LGMD include o serie de tulburări cu etiologii heterogene. Este definit ă ca o afec țiune mo ștenit ă
genetic care afectează în primul rând mușchii scheletici și se prezint ă cu sl ăbiciune muscular ă
progresivă, predominant proximală, datorată pierderii de fibre musculare.
●LGMD sunt moștenite în mod AR sau AD. Într-un nou sistem de clasificare, abrevierea LGMD este
păstrată, dar modul de moștenire este desemnat prin litera "D" pentru dominant și "R" pentru
recesiv, ordinea descoperirii este desemnată printr-un num ăr, iar proteina afectat ă este
enumerată. Astfel, formatul este "LGMD, moștenirea (R sau D), ordinea descoperirii (num ăr),
proteina afectată"
● Împreună, grupul de afecțiuni care constituie LGMD = a patra cea mai frecvent ă cauz ă genetic ă de
slăbiciune musc., cu o prevalență minimă estimată între 10-23/100.000. Vârsta de debut a variaz ă
de la copilăria timpurie până la vârsta adultă.
● Slăbiciunea în LGMD poate afecta centura umărului (tip scapulo-humeral ă), centura pelvian ă (tip
pelvifemural) sau ambele. Slăbiciunea facială este de obicei u șoar ă și, în unele cazuri, total
absentă. Mușchii extraoculari sunt complet cru ța ți în LGMD. For ța muscular ă distal ă este, de
obicei, păstrată, chiar și în stadiul tardiv al bolii. Intelectul este de obicei normal.
●Multe dintre subtipurile de LGMD au caracteristici clinice distincte, de și nespecifice.
●Pentru pacienții suspectați sugerăm testarea genetică înainte de a ob ține o biopsie muscular ă.
Testarea genetică amplă trebuie obținută cu un panel genetic LGMD sau neuromuscular, care
analizează mai multe gene asociate cu LGMD și alte distrofii/miopatii musculare. O biopsie
musculară este adecvată dacă testele genetice și proteice pentru LGMD sunt neinformative sau
indisponibile. Biopsia musculară poate fi, de asemenea, utilizat ă pentru secven țierea ARN-ului
muscular dacă rezultatele testelor genetice sunt negative sau ambigue.
● O serie de afecțiuni caracterizate prin slăbiciune muscular ă cu preponderen ță proximal ă sunt mai
răspândite decât LGMD și ar trebui excluse la începutul evalu ării. Lista include distrofinopatiile
(DMD, DMB), afecțiunile musculare dobândite, cum ar fi miopatiile toxice, endocrine și autoimune,
și afecțiunile nemusculare, cum ar fi miastenia gravis și atrofia muscular ă spinal ă. Boala Pompe
trebuie, de asemenea, exclusă, deoarece e tratabilă.
● Managementul este de susținere; nu sunt disponibile tx care s ă modifice boala. Obiectivele
terapiei includ menținerea mobilității și a independen ței func ționale, gestionarea complica țiilor
asociate și maximizarea calității vieții. Tx multidisciplinar care implic ă terapie fizic ă și
ocupațională, terapie respiratorie, logopedie și terapie de degluti ție, cardiologie, pneumologie,
ortopedie și genetică este recomandat pentru a oferi o îngrijire optim ă.