Distrofii musculare oculofaringiene, distale și congenitale

(updated dec 2022)

DISTROFIA MUSCULARĂ OCULOFARINGIANĂ (OPMD)

= o miopatie rară care se caracterizează prin afectarea mușchilor oculari și faringieni, ducând la ptoză și disfagie.
Clinic
- se prezintă de obicei cu ptoză, dizartrie și disfagie + poate fi asociată cu slăbiciunea extremităților proximale și
distale.
- Debutul este, de obicei, la vârsta mijlocie, cu implicarea asimetrică a mușchilor levator palpebrae. Ulterior se
dezvoltă o slăbiciune extraoculară progresivă.
- În general, OPMD este o miopatie lent progresivă. Cu toate acestea, ptoza poate ocluzia vederea, iar disfagia severă
poate duce la pierderea în greutate și la deces dacă nu este tratată.
DDx
- OPMD se distinge de FSHD prin distribuția diferită a slăbiciunii. Slăbiciunea extraoculară este mult mai severă în
OPMD
- OPMD se deosebește de distrofia miotonică deoarece în prima nu există miotonie. Afectarea mușchilor oculari este
rareori severă în distrofia miotonică precoce.
- Diferențierea de o miopatie mitocondrială poate fi mai dificilă. Cu toate acestea, miopatiile mitocondriale au adesea
caracteristici asociate, cum ar fi retinita pigmentară, ataxia, proteine ridicate în LCR, defecte de conducere cardiacă și
întârzieri în dezvoltare, care sunt absente în cazul OPMD.
Laborator
- Biopsia musculară arată variații ale dimensiunii fibrelor și vacuole "rimed". CK seric poate fi crescut.
- Într-un studiu efectuat pe 168 de pacienți cu OPMD confirmată genetic, IRM musculară a arătat înlocuirea cu grăsime
la 97% dintre pacienții simptomatici; înlocuirea timpurie cu grăsime care implică mușchii limbii, adductorul mare și
mușchiul solear poate fi utilă în diferențierea OPMD de miopatiile mitocondriale și de alte miopatii.
Genetică
- OPMD este o miopatie genetică cu moștenire în principal AD. Prevalența OPMD AD este relativ ridicată în provincia
canadiană Quebec, unde este estimată la 1:1000 de indivizi . Prevalența OPMD AD în Franța este mai mică, de
1:100.000. Prevalența estimată a OPMD AR în Quebec și Franța este de 1:10.000. Un singur cromozom fondator pare
a fi responsabil pentru OPMD în populația franco-canadiană. Boala a fost descrisă, de asemenea, la evreii uzbeci care
trăiesc în Israel, precum și la evreii Ashkenazi și la populațiile hispanice din Statele Unite.
- Cele mai multe cazuri de OPMD sunt cauzate de o expansiune a repetiției trinucleotidice GCN (unde "N" reprezintă
orice nucleotid A, C, G sau T) în primul exon al genei PABPN1. Gena PABPN1 normală conține 10 repetări. În OPMD,
moștenirea AD apare cu alele extinse care variază între 12-17 repetări. Moștenirea AR a fost raportată cu alele care
au 11 repetări, la fel ca și cel puțin un caz de moștenire AD probabilă. Repetarea GCN este relativ scurtă, cu
expansiuni mici și relativ stabile. Proteina nucleară 1 de legare a poliadenilatului se localizează în nucleu, unde pare
să fie implicată în poliadenilarea ARNm. Deși datele nu sunt pe deplin coerente, un studiu din Franța, efectuat pe 354
de cazuri, sugerează că expansiunile mai lungi sunt corelate cu un dg. mai precoce și cu o severitate mai mare a bolii.
La un pacient japonez, OPMD a fost cauzată de o variantă patogenă PABPN1 c.35G>C, care a imitat efectul
expansiunii repetate GCN.
- O formă severă cu debut mai precoce și progresie mai rapidă a fost raportată la pacienții homozigoți ptr. gena
PABPN1.
- Au fost descrise 10 familii cu DM severă, progresivă, fenotipic foarte asemănătoare cu OPMD, dar cu debut mult mai
precoce; afecțiunea a fost cauzată de variante heterozigote de deplasare a cadrului în gena HNRNPA2B1.
Tx = de susținere.
- La un număr mic de pacienți, s-a încercat miotomia cricofaringiană cu ameliorarea disfagiei. Într-un raport
retrospectiv de 24 de pacienți, injecțiile cu toxină botulinică în m.cricofaringian au îmbunătățit deglutiția la 59%; cu
toate acestea, diverse evenimente adverse precum disfonia (24%) și deteriorarea funcției de deglutiție (14%) au
 apărut la 44% dintre acești pacienți. Abordările de prevenire a aspirației și de asigurare a unei bune alimentații pot fi
salvatoare de viață în populația de pacienți cu disfagie severă.
- Ptoza severă care ocluzionează vederea poate fi corectată chirurgical, dar, din păcate, complicațiile postoperatorii
sunt frecvente și includ infecția sau expunerea slingului, keratopatia, supracorecția sau subcorecția și lagoftalmia.
DISTROFII MUSCULARE DISTALE
Distrofiile musculare distale sunt un grup heterogen de miopatii care includ următoarele tipuri:
● Miopatie Nonaka
● DM Miyoshi 1
● DM Miyoshi 3
● Miopatie distală Welander
● Miopatie distală suplimentară (DM tibială tardivă)
● Miopatie distală cu debut tardiv de tip Markesbery-Griggs (zaspopatie)
● Miotilinopatie distală
● Miopatie distală Laing (MPD1coll)
● Miopatie distală cu disfuncție a corzilor vocale și faringiană (MPD2)
● Miopatie distală 3, finlandeză (MPD3)
● Miopatie distală Williams (MPD4)
● Miopatie distală cu pes cavus și areflexie (neuromiopatie vacuolară)
● Miopatie distală cu vacuole cu margini din cauza variantelor patogene SQSTM1

Aceste afecțiuni se caracterizează prin slăbiciune care începe distal la nivelul brațelor și/sau picioarelor și progresează
treptat pentru a afecta mușchii proximali. Aproape toate formele de miopatie distală se pot prezenta încă din deceniul al
doilea, deși debutul este de obicei între 40 și 60 de ani.

Distal muscular dystrophies/myopathies

Vȃrsta Serum Muscle

Inheritance Initial
Type medie creatine
Locus/gene weakness biopsy
debut kinase

Nonaka distal AR/ sporadic 15 to 20 Legs: anterior Uşor- Myopathic with rimmed
myopathy (hereditary 9p13.3 compartment moderat ↑, vacuoles
inclusion body de obicei <
GNE
myopathy*) 10 x N

Miyoshi muscular AR/ sporadic <20 Legs: posterior 10-100 x ↑ Myopathic, usually
dystrophy 1 (LGMD 2p13.3 compartment without vacuoles;
R2 )
¶
gastrocnemius often
DYSF
"end stage"

Miyoshi muscular AR >20 Legs: posterior 20 -50x ↑ Myopathic

dystrophy 3 (LGMD 11p14.3 compartment
R12 ) Δ
ANO5

Welander distal AD >40 Hands: fingers N/ uşor ↑ Myopathic; rimmed

myopathy 2p13 and wrist vacuoles in some cases
 TIA1 extensors

Udd distal myopathy AD >35 Legs: anterior N/ uşor ↑ Vacuolar myopathy

2q31 TTN compartment

Markesbery-Griggs AD >40 Legs: anterior N/ uşor ↑ Vacuolar and

late onset distal 10q22.3-q23.2 compartment myofibrillar myopathy
myopathy
LDB3

Distal myotilinopathy AD >40 Legs: posterior > uşor ↑ Vacuolar and

5q31 MYOT ant.compartment myofibrillar myopathy

Laing distal myopathy AD <20 Legs: anterior uşor↑ la ≤ 3 Moderate myopathic

(MPD1) 14q12 compartment; xN changes; no vacuoles
neck flexors
MYH7

Distal myopathy with AD 35 to 70 Asymmetric 1-8 x Rimmed vacuoles

vocal cord and 5q31 lower legs and
pharyngeal signs hands; variable
MATR3
(ALS21◊ ) dysphonia and
dysphagia

New Finnish distal AD >30 Hands or anterior 1-4 x Dystrophic; rimmed

myopathy (MPD3) 8p22-q11 lower legs vacuoles, eosinophilic
inclusions

Williams distal AD 20 to 40 Hands 1-6 x Normal, or myopathic

myopathy (MPD4) 7q32.1 FLNC changes

Distal myopathy with AD 15 to 50 Legs: lower 2-6 x Dystrophic, rimmed

pes cavus and areflexia 19p13.3 anterior and post; vacuoles
(vacuolar dysphonia and
neuromyopathy) dysphagia

Distal myopathy with AD 35 - 60 Anterior lower 1-2 x Dystrophic, rimmed

rimmed vacuoles 5q35.3 SQSTM1 legs vacuoles

ANO5: anoctamin 5 gene; DYSF: dysferlin gene; FLNC: filamin C, gamma gene; GNE: UDP-N-acetylglucosamine 2-epimerase/N-
acetylmannosamine kinase gene; LDB3: LIM domain binding 3 gene; LGMD, limb-girdle muscular dystrophy; MATR3: matrin 3
gene; MPD1: distal myopathy 1; MPD2: distal myopathy 2; MPD3: distal myopathy 3; MPD4: distal myopathy 4; MYH7: myosin
heavy chain 7 cardiac muscle beta gene; MYOT: myotilin gene; SQSTM1: sequestosome 1 gene; TIA1: TIA1 cytotoxic granule-
associated RNA binding protein gene; TTN: titin gene.
* Autosomal recessive hereditary inclusion body myopathy (HIBM or IBM2), also known as quadriceps sparing myopathy, and
Nonaka distal myopathy are allelic disorders caused by mutations in the GNE gene.
¶ LGMD type R2 (previously LGMD 2B) co-localizes with Miyoshi muscular dystrophy 1.
Δ LGMD R12 (previously LGMD 2L) co-localizes with Miyoshi muscular dystrophy 3.
◊ In some families, MATR3 mutations cause familial amyotrophic lateral sclerosis.

Distrofia musculară congenitală (CMD)

- Termenul a fost inițial aplicat la copiii care erau hipotoni și slabi la naștere și care prezentau la biopsia musculară
rezultate compatibile cu distrofia musculară. Recunoașterea multiplelor forme genetice de CMD și a variantelor mai
ușoare a extins definiția pentru a include DM cu debut în primii doi ani de la naștere (tabel)
- Artrogripoza (contractura a ≥ 2 multe articulații la naștere) este frecvent observată în perioada de nou-născut.
- Concentrația serică CK = de obicei ridicată
- biopsia musculară este caracteristic anormală, cu fibroză extinsă, degenerare și regenerare a fibrelor musculare și
proliferare a țesutului gras și conjunctiv.
- În unele cazuri, evoluția clinică este statică, dar, la majoritatea pacienților, progresează foarte lent. Cu toate acestea,
s-a observat o ameliorare reală în câteva cazuri.

Genetic classification of congenital muscular dystrophies

Disease/phenotypes Designation Gene location Gene

Protein defects

Primary merosin deficiency MDC1A 6q22-q23 LAMA2

Secondary merosin deficiency MDC1B 1q42 ?

Rigid spine syndrome (rigid spine muscular dystrophy 1) RSMD1 1p35-p36 SEPN1

Ullrich muscular dystrophy and Bethlem myopathy 21q22.3 COL6A1

21q22.3 COL6A2

2q37 COL6A3

Lamin A-related congenital muscular dystrophy 1q21.2 LMNA

Dystroglycanopathies

Congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with MDDGA series

brain and eye anomalies (type A)

POMT1-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA1 9q34.1 POMT1

eye-brain disease

POMT2-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA2 14q24.3 POMT2

eye-brain disease

POMGNT1-related muscle-eye-brain disease and MDDGA3 1p34-p33 POMGNT1

Walker-Warburg syndrome

FKTN-related Fukuyama congenital muscular dystrophy MDDGA4 9q31-q33 FKTN

 and Walker-Warburg syndrome

FKRP-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA5 19q13.32 FKRP

eye-brain disease

LARGE-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA6 22q12.3-q13.1 LARGE

eye-brain disease

ISPD-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA7 7p21.2 ISPD

eye-brain disease

GTDC2-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA8 3p22.1 GTDC2

eye-brain disease

DAG1-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA9 3p21.31 DAG1

eye-brain disease

TMEM5-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA10 12q14.2 TMEM5

eye-brain disease

B3GALNT2-related Walker-Warburg syndrome and MDDGA11 1q42.3 B3GALNT2

muscle-eye-brain disease

POMK-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA12 8p11.21 POMK

eye-brain disease

B3GNT1-related Walker-Warburg syndrome and MDDGA13 11q13.2 B3GNT1

muscle-eye-brain disease

GMPPB-related Walker-Warburg syndrome and muscle- MDDGA14 3p21.31 GMPPB

eye-brain disease

Congenital muscular dystrophy-dystroglycanopathy with MDDGB series

or without intellectual disability (type B)

POMT1-related MDDGB1 9q34.1 POMT1

POMT2-related MDDGB2 14q24.3 POMT2

POMGNT1-related MDDGB3 1p34-p33 POMGNT1

FKTN-related MDDGB4 9q31-q33 FKTN

FKRP-related MDDGB5 19q13.32 FKRP

LARGE-related MDDGB6 22q12.3-q13.1 LARGE

Clasificarea inițială a CMD s-a bazat în principal pe prezența sau absența unor anomalii structurale ale SNC detectate prin
neuroimagistică sau la autopsie. Absența modificărilor structurale a distins CMD "occidentale" sau "clasice" de formele
"sindromice" de CMD, cum ar fi DM Fukuyama, sdr.Walker-Warburg sau boala mușchi-ochi-creier. Cu toate acestea,
distincția nu este în întregime precisă, deoarece au fost descrise leziuni structurale în unele cazuri de CMD clasică.
Tulburarea cognitivă este o manifestare frecventă a CMD, în special la pacienții cu leziuni cerebrale structurale, deși a fost
detectată și la pacienții cu CMD și IRM cerebrală normală.
Historical classification of congenital muscular dystrophy (CMD)

Classic CMD

Merosin deficient CMD

Primary merosin deficiency

Secondary merosin deficiency

Merosin positive CMD

Classic CMD without distinguishing features

Rigid spine syndrome

CMD with distal hyperextensibility (Ullrich type)

CMD with intellectual disability or sensory abnormalities

CMD with central nervous system (CNS) abnormalities

Fukuyama CMD

Muscle-eye-brain disease

Walker-Warburg syndrome

Sindroamele CMD sunt cauzate de modificarea post-translațională defectuoasă a α-distroglicanului (distroglicanopatii) și

a altor proteine și sunt cauzate de variante patogene în mai multe gene. Distroglicanopatiile sunt caracterizate clinic prin
implicarea mai multor sisteme de organe, malformații cerebrale severe și întârzieri în dezvoltare.

Implicarea cardiacă variază de la absentă sau ușoară la severă și este cel mai adesea asociată cu distroglicanopatii
precum tipul Fukuyama, sd.Walker-Warburg și boala mușchi-ochi-creier. Implicarea cardiacă este, de asemenea,
observată în CMD cu deficit de merosină. Într-o căutare în baza de date PubMed, Embase și Cochrane, anomaliile
cardiace, în principal disfuncția ventriculară stângă și aritmiile, au fost raportate la 41% dintre pacienții cu CMD cu deficit
de merosină.

Forma clasică - Identificarea variantelor patogene în gena lanțului alfa-2 al lamininei (LAMA2; merosină) a dus la
subclasificarea CMD clasică în grupe cu deficit de merosină și grupe cu merosină pozitivă. Locii cromozomiali și genele
respective care au fost identificate pentru aceste tulburări sunt enumerate în tabelul 1.
 CMD cu deficit de merosină (MDC1A; MIM 607855) se caracterizează printr-o combinație de CMD severă,
demielinizare a emisferelor cerebrale (de obicei fără anomalii structurale ale SNC) și CK ↑. Pacienții afectați prezintă,
de obicei, hipotonie neonatală severă, contracturi, dificultăți de hrănire și slăbiciune musculară care afectează
mb.superioare mai sever decât cele inferioare, ceea ce duce la o achiziție întârziată a reperelor motorii, cum ar fi
șederea și mersul independent. Slăbiciunea facială este adesea pronunțată și, în a doua decadă de viață, poate fi
observată și slăbiciunea musculară extraoculară (de obicei implicând privirea în sus). Aproximativ 20-30% dintre
pacienți dezvoltă tulburări convulsive, de obicei mai târziu în copilărie, iar 5-10% prezintă deficite cognitive.
 Gena mutantă asociată (LAMA2) a fost cartografiată pe cromozomul 6q22-23 și identificată ca fiind codificatoare a
lanțului alfa-2 al lamininei, cunoscută și sub numele de merosină. Lanțul alfa-2 al lamininei este o componentă a
complexului DAP. Variantele asociate bolii în gena LAMA2 pot cauza fie fenotipul sever al copilăriei timpurii, fie
fenotipuri mai ușoare și atipice, cunoscute în prezent sub denumirea colectivă de distrofii musculare legate de
LAMA2. Colorarea biopsiilor musculare de la acești pacienți cu Ac. antimerosină arată un model parțial sau absent al
proteinei.
 CMD pozitiv la merosină fără anomalii structurale ale creierului are de obicei un fenotip mai ușor. Acest grup este
heterogen dpdv clinic și genetic și include CMD clasică fără trăsături distinctive, sindromul coloanei vertebrale rigide
asociat cu variante patogene în gena selenoproteinei N1 (SEPN1), CMD cu articulații distale hiperextensibile (tip
Ullrich) și CMD cu dizabilitate intelectuală sau anomalii senzoriale.

Distrofia musculară congenitală Ullrich și miopatia Bethlem

Prezența multiplelor contracturi articulare proximale și a articulațiilor distale hiperextensibile la un copil cu slăbiciune
congenitală generalizată este sugestivă pentru DM congenitală Ullrich (MIM 254090). Evoluția este caracterizată de un
declin progresiv al funcției motorii și respiratorii în primul deceniu de viață, majoritatea fiind limitată la scaunul cu rotile
până la vârsta de 11 ani. Fenotipul a fost inițial asociat cu variante patogene recesive în genele colagenului de tip VI
(COL6A1, COL6A2 și COL6A3), deși ulterior au fost raportate variante dominante.
Variantele patogene în aceleași gene cauzează, de asemenea, miopatia Bethlem (MIM 158810), o afecțiune relativ mai
puțin severă care se prezintă de obicei cu slăbiciune proximală și contracturi de flexie care implică în primul rând
articulațiile distale (ex. gleznele și art.interfalangiene ale degetelor), dar care implică și genunchii, șoldurile, coatele,
umerii și gâtul. Miopatia Bethlem a fost inițial asociată cu variante patogene AD în genele COL6A1, COL6A2 și COL6A3;
au fost raportate și pacienți cu variante patogene COL6A2 heterozigote compuse și cu moștenire recesivă.

În timp ce CMD Ullrich și miopatia Bethlem au fost considerate cândva ca fiind entități separate, acum se consideră că ele
reprezintă capetele opuse ale unui spectru fenotipic. Analiza genetică a 49 de pacienți cu debutul simptomelor în primii
doi ani de viață, care aveau variante patogene în una dintre genele care codifică COL6, a arătat că variantele homozigote
cu stop-codon (nonsens) în domeniile triplei helix au dus la cele mai severe fenotipuri, în care nu s-a ajuns niciodată la
ambulaţie. În schimb, variantele dominante de novo in-frame in-frame exon skipping și glycine missense, precum și
variantele noi heterozigote compuse (nonsens/missense) au fost asociate cu un fenotip moderat-progresiv sau
intermediar.

Distroglicanopatiile
Sunt asociate cu variante patogene în diferite gene care cauzează modificarea post-translațională defectuoasă a alfa-
distroglicanului. Ele sunt heterogene dpdv genetic și fenotipic. În nomenclatura actuală, aceste fenotipuri sunt denumite
seria "MDDG" și includ un spectru de boli care variază de la formele ușoare până la cele severe de CMD până la formele
ușoare de DM a centurilor membrelor. Distroglicanopatiile se caracterizează printr-o varietate de anomalii de dezvoltare
a creierului, identificate cel mai bine la IRM, inclusiv lisencefalie, chisturi cerebeloase, hipoplazie pontină și concavitate
posterioară a trunchiului cerebral (arcuire).
Distrofia musculară congenitală - distroglicanopatie cu anomalii cerebrale și oculare (tip A sau MDDGA) include
fenotipurile mai severe cunoscute istoric ca sd.Walker-Warburg și distrofia musculară congenitală Fukuyama, precum și
un fenotip mai ușor numit boala mușchi-ochi-creier. Distrofia musculară congenitală-distroglicanopatie cu sau fără
dizabilitate intelectuală (tip B sau MDDGB) este, de asemenea, heterogenă dpdv genetic. Fenotipurile de tip B de
distrofie musculară congenitală-distroglicanopatie sunt mai puțin severe decât cele de tip A, dar mai severe decât cele de
tip C (distrofie musculară cu centură a membrelor-distrofie-distroglicanopatie).
Fenotipurile distrofiei musculare congenitale - distroglicanopatie denumite istoric Fukuyama, Walker-Warburg și boala
mușchi-ochi-creier (toate considerate acum de tip A) sunt analizate în secțiunile care urmează.

Tipul Fukuyama (MIM 253800)

- se numără printre cele mai frecvente afecțiuni AR din Japonia (0,7-1,2/10.000 de nașteri) și se caracterizează prin
hipotonie, slăbiciune generalizată, întârziere severă a dezvoltării, convulsii febrile și/sau epilepsie, microcefalie și
niveluri serice crescute de CK
- EEG este anormală și prezintă activitate epileptiformă. Disgenezia corticală este detectată prin CT sau IRM. Leziunile
specifice sunt pahigiria și polimicrogiria în regiunile temporală și occipitală. În substanța albă apar hiperintensități T2
tranzitorii, iar în substanța albă pot să apară hipoplazie a punţii și chisturi cerebeloase.
- Implicarea oculară este limitată la miopie simplă, fără modificări structurale. Într-un registru din Japonia al pacienților
cu Fukuyama CMD, miopia a fost cea mai frecventă anomalie diagnosticată (9%), urmată de strabism (6%).
- În general, 16% dintre pacienți au avut nevoie de asistență respiratorie, iar acest procent a crescut odată cu vârsta.
- Disfuncția cardiacă a fost diagnosticată la 16%
- disfagia a fost observată la 22%
- Locusul pentru gena DMC de tip Fukuyama (MDDGA4) mutantă (gena FKTN) este localizat pe cromozomul 9q31-33.
Proteina respectivă, fukutin, este secretată în afara celulei și poate fi o componentă a matricei extracelulare care
întărește mb.musculare. Studiile patologice ale creierului au sugerat că fukutin e un constituent al membranei
bazale.
- Variantele patogene ale FKTN au fost, de asemenea, asociate cu cardiomiopatie dilatativă severă însoțită de o formă
ușoară de DM a centurilor membrelor. În plus, variantele patogene FKTN au fost identificate la copii cu fenotip LGMD
și inteligență și structură cerebrală normale, denumite distrofie musculară-distroglicanopatie (membrele-înglobate)
de tip C4 (MDDGC4).

Sindromul Walker-Warburg (WWS) = Displazia cerebro-oculară

- este un tip de DMC asociat cu displazie oculară, hidrocefalie și malformații cerebrale.
- Anomaliile oculare includ cataracta, hipoplazia nervului optic, opacifierea corneei și displazia sau dezlipirea de retină.
- CK seric ușor-moderat ↑
- rezultatele electrodiagnosticului sunt miopatice.
- RMN-ul cerebral arată substanță albă hipodensă, cerebel și punte hipoplazice, dilatare ventriculară (+/- hidrocefalie)
și dezvoltare corticală anormală cunoscută sub numele de malformație cerebrală de tip cobblestone (numită și
lisencefalie de tip II). Alte malformații includ chistul Dandy-Walker, uneori asociat cu encefalocelul posterior.
- Supraviețuirea mediană este de numai patru luni.
- Fenotipul Walker-Warburg este asociat cu variante patogene în genele POMT1, POMT2, FKTN, FKRP, POMGNT1,
LARGE, ISPD, GTDC2 și DAG1. Aceste variante patogene determină glicozilarea defectuoasă a complexului alfa-
distroglican. În terminologia actuală, WWS asociat cu variantele patogene POMT1 (MIM 236670) este desemnat ca
distrofie musculară-distroglicanopatie (congenitală cu anomalii cerebrale și oculare) tip A1 (MDDGA1).
- Alte variante patogene în gena POMT1 sunt legate de un fenotip mai ușor de distrofie musculară congenitală cu
microcefalie și dizabilitate intelectuală, dar fără manifestările oculare sau malformațiile cerebrale structurale ale
WWS. În plus, variante patogene ale genelor POMT1 și POMT2 au fost identificate la copii cu subtipuri de DM
autozomal recesivă a centurilor membrelor (MDDGC1 și MDDGC2).

Boala muşchi-ochi-creier
- are un fenotip mai blând decât WWS
- deosebit de răspândită în Finlanda.
- de obicei hipotonie, miopie progresivă severă din copilărie și întârziere în dezvoltare.
- Retina palidă, electroretinograma joasă sau plată și insuficiența vizuală legată de degenerarea retinei se dezvoltă
odată cu înaintarea în vârstă.
- Convulsiile sunt frecvente
- afectarea cognitivă este adesea severă.
- La aproximativ cinci ani, majoritatea pacienților prezintă un declin motor și dezvoltă contracturi și spasticitate
- CK seric ↑, EMG arată constatări miopatice, iar EEG este întotdeauna anormală.
- RMN-ul cerebral arată o lisencefalie în formă de pavaj, deși este mai puțin severă decât în WWS; trunchiul cerebral în
boala MEB este caracteristic plat. Se pot observa, de asemenea, ventriculomegalie și hipodensități ale substanței
albe. Potențialele evocate vizuale sunt întârziate și gigantice (>50 microvolți) la majoritatea pacienților [95].
- Biopsia musculară arată de obicei modificări distrofice, deși acestea pot fi minime. Imunohistochimia arată o
distrofină normală și alte proteine asociate distrofinei, cu excepția alfa-distroglicanului deficient.
- Fenotipul clinic poate fi cauzat de variantele genetice patogene ale POMGNT1, FKRP, POMT2, POMT1, FKTN și
LARGE. În terminologia actuală, boala mușchi-ochi-creier legată de POMGNT1 (MIM 253280) este desemnată ca
distrofie musculară -distroglicanopatie (congenitală cu anomalii cerebrale și oculare) tip A3 (MDDGA3).

Diagnostic
- Pentru pacienții cu o prezentare clinică suspectă de CMD, sugerăm o evaluare care include IRM cerebral,
ex.oftalmologic și teste genetice moleculare cu tehnici de secvențiere de generație următoare. O biopsie musculară
pentru histologie și imunocolorare este indicată dacă testarea genetică moleculară este negativă, dar biopsia
musculară nu este necesară dacă se pune un dg. genetic.
- Copilul cu orice tip de CMD se prezintă de obicei în perioada de nou-născut ca un copil flasc, adesea cu artrogripoză.
Caracteristicile clinice sunt similare cu cele ale unui sugar cu miopatie congenitală severă, o afecțiune care este mai
frecventă decât distrofiile musculare congenitale rare
- IRM cerebral este util pentru a căuta leziuni structurale sau anomalii ale substanței albe care însoțesc unele DMC.
- Examinarea ochilor este importantă pentru a exclude o anomalie oculară.
- Sugarul cu o CMD are niveluri serice de CK variabil crescute.
- Testarea genetică moleculară permite confirmarea multor forme de CMD, iar testarea este disponibilă pentru
aproape toate genele asociate cu CMD; aceasta a înlocuit biopsia musculară în majoritatea cazurilor. Cu toate
acestea, în multe cazuri nu se poate face un dg.genetic, chiar și cu ajutorul tehnicilor de secvențiere de generație
următoare, ceea ce sugerează că rămân de identificat cauze genetice suplimentare ale CMD.
- Diagnosticul poate fi, de asemenea, susținut de biopsia musculară care evidențiază modificări distrofice extinse sau
un model miopatic. La sugarii lipsiți de merosină, examinarea imunohistochimică a mușchilor cu Ac.antimerosină
relevă de obicei absența completă sau parțială a acestei proteine în sarcolema fibrelor musculare.
- Pacienții cu distrofie musculară congenitală legată de LMNA pot prezenta modificări inflamatorii proeminente la
biopsia musculară și astfel pot fi dg. greșit ca având o miopatie inflamatorie. Într-o serie de 20 de pacienți cu
miopatie inflamatorie cu debut precoce (vârstă ≤2 ani), variantele patogene heterozigote LMNA au fost identificate la
11 (55%).

Management
Nu există un tx definitiv pentru aceste tulburări. Cu toate acestea, complicațiile multiorganice sunt frecvente, iar
îngrijirea multidisciplinară care pune accentul pe supraveghere și intervenții prompte poate fi benefică pentru copiii
afectați.
Recomandările de monitorizare pentru CMD, efectuate de obicei cel puțin o dată pe an, constau în următoarele:
- Evaluarea cardiacă la dg. pentru toți sugarii cu CMD și ECG și ecocardiografie periodică pentru cei cu sau cu risc de
afectare cardiacă.
- Testarea funcției pulmonare în poziție șezândă și în decubit dorsal
- Polisomnografie pentru cei cu tulburări de somn sau teste de funcție pulmonară <65% din valoarea prognozată
- Parametrii nutriționali și măsurătorile de creștere
- Evaluarea înghițirii și a slăbiciunii bulbare
- Gama de mișcări și evaluări ortopedice

Principiile generale de management includ următoarele

● Măsuri de control al greutății și de evitare a obezității
 ● Terapie fizică pentru îmbunătățirea mobilității și evitarea contracturilor
● Dispozitive de asistență mecanică pentru a crește mobilitatea și ambulaţia
● Intervenții chirurgicale pentru complicații ortopedice
● Atunci când e benefică, utilizarea tusei asistate, a ventilației neinvazive sau a traheostomiei și a ventilației
mecanice
● Sprijin social și emoțional

REZUMAT
● Distrofia musculară oculofaringiană (OPMD) = o miopatie rară, lent progresivă, caracterizată prin afectarea mușchilor
oculari și faringieni, care duce la ptoză, disartrie și disfagie. Cele mai multe cazuri sunt cauzate de o expansiune cu
repetiție trinucleotidică GCN (unde "N" reprezintă orice nucleotid A, C, G sau T) în primul exon al genei PABPN1.
Tratamentul este de susținere.
●Distrofiile musculare distale - Aceste afecțiuni reprezintă un grup heterogen de miopatii, așa cum sunt enumerate în
tabel. Ele se caracterizează prin slăbiciune care debutează distal la nivelul brațelor și/sau picioarelor și progresează
treptat pentru a afecta mușchii proximali.
● Distrofii musculare congenitale (CMD) - Această categorie include o serie de afecțiuni determinate genetic, în care
distrofia musculară este evidentă la naștere sau în primii doi ani de viață. Clasificarea inițială a CMD s-a bazat în principal
pe prezența sau absența anomaliilor structurale ale SNC detectate prin neuroimagistică sau la autopsie. Absența
modificărilor structurale a distins CMD "occidentale" sau "clasice" de formele "sindrofice" de CMD, cum ar fi distrofia
musculară Fukuyama, sindromul Walker-Warburg sau boala mușchi-ochi-creier. Cu toate acestea, distincția nu este în
întregime precisă. CMD sindromice sunt cauzate de modificarea post-translațională defectuoasă a alfa-distroglicanului
(distroglicanopatii) și a altor proteine și sunt cauzate de variante patogene în mai multe gene.
Pentru pacienții cu o prezentare clinică suspectă de CMD, sugerăm o evaluare care include IRM cerebral, examen
oftalmologic și teste genetice moleculare cu tehnici de secvențiere de generație următoare. O biopsie musculară pentru
histologie și imunocolorare este indicată în cazul în care testul genetic molecular este negativ. Nu există un tratament
definitiv pentru aceste tulburări. Cu toate acestea, complicațiile multiorganice sunt frecvente, iar îngrijirea
multidisciplinară care pune accentul pe supraveghere și intervenții prompte poate fi benefică pentru copiii afectați, așa
cum s-a descris.