Curs 6:

Explorarea metabolismului
fierului, hemului i cuprului

2012-2013

Coninutul cursului 6:
Explorarea metabolismului fierului
Distribuia i circuitul fiierului n organism
Teste de laborator utile n explorarea metabolismului
fierului.
Deficiena de fier: aspecte clinice, cauze, modificarea
parametrilor de laborator
Suprancrcarea cu fier: aspecte clinice, cauze.
Modificarea parametrilor de laborator.
Porfiria. Intoxicaia cu Pb.
Distribuia i circuitul curului n organism.

Deficiena i suprancrcarea de fier: aspecte clinice,

cauze, modificri ale parametrilor de laborator.

I. Explorarea metabolismului fierului

2012-2013

Distribuia fierului

Distribuia fierului la adult: 4 g:

3g: hemoglobin, mioglobin, enzime;

1g: depozitat n feritin, hemosiderin.

Aport zilnic: 4 mg.

Fierul liber este toxic

Distribuia fierului:

n snge fierul este legat de o protein = transferin

Fierul este depozitat n feritin i hemosiderin

Surse alimentare de
fier: carne,
organe, pete,
albu, piper,
spanac, nuci.
7 mg Fe/ 1000 kcal
diet;

Hemoproteine:

1.
2.
3.

Hemoglobina
Mioglobina
Leag oxigenul mai rapid dect Hb.
Coninutul de mioglobin crete
odat cu efortul fizic i scade n atrofia
muscular.
Leziunile musculare elibereaz
mioglobina prin rhabdomioliz,sau prin
sindrom de strivire, infarct miocardic.
Heminele celulare (Fe3+) citocromi,
citocromoxidaze n mitocondrii, rol n
respiraia celular.

Inactivarea cu cianuri sau oxid de carbon

duce la consecine letale. Citocromii
P450, P448 (localizai n microzomi)
rol n hidroxilarea unor medicaments,
detoxificare i biotransformare.

Absorbia fierului la nivel intestinal

asigur un necesar de 4 mg Fe/zi

Fierul Heminic (Fe2+, prezent n carne)

este absorbit mai bine dect fierul
nonheminic (Fe3+, prezent n vegetale).
Fosfaii din produsele lactate, oxalaii din
vegetale verzi reduc absorbia fierului.
Vitamina C transform Fe3+ in Fe2+,
favoriznd absorbia.

Proteine secifice implicate n transportul

fierului la nivel intestinal = transferina
intestinal: scderea fierului induce
creteri ale transferinei intestinale i
transport al fierului n plasm. Creterea
Fe duce la scderea transferinei
intestinale, crescnd apoferitina care va
lega fierul n forme non-absorbabile.

Transportul fierului
Transferina transport
fierul extracelular (Fe +
Siderofilina). Siderofilina
este o beta-globulin.
Transferina poate conine 12-3 atomi de Fe3+.
Receptorii pentru
transferin sunt bine
reprezentai la nivelul unor
organe: ficat, placent,
eritroblati/ reticulocite.
Receptorii pentru
transferin cresc n
deficienele de fier i scad
n suprancrcarea cu fier.

Depozitarea fierului: n ficat, mduv, splin

60% - Feritin grup de proteine hidrosolubile, de

form sferic, cu un miez plin de incluziuni cu fier.

scade prima n deficienele de fier,

crete n suprancrcarea cu fier, n procese
inflamatorii asociate cu leziuni hepatice).

Apoferitina feritin fr incluzii cu fier

30% - Hemosiderin condensri de complexe

fier-protein, insolubile. Creterea hemosiderinei
este asociat cu suprancrcarea cu fier ( coloraia
Pearls sau cu albastru de Prusia).

Reglarea metabolismului fierului

Hepcidina peptide format din 25-amino acizi; este reglatorul principal al

metabolismului fierului n organism.

Este sintetizat n ficat (d) i eliberat n plasm; se leag de un canal transportator
celular de fier feroportina cauznd internalizarea i degradarea lui, scznd
efluxul de fier din enterocite (a) i din macrofage (c) n plasm.

A. Rolul hepcidinei n homeostazia fierului

O cretere a fierului n plasm

cauzeaz o cretere a produciei

de hepcidin (sgeata galben).

Valori crescute ale hepcidinei

inhib eliberarea fierului n

plasm dinspre macrofage,
hepatocit i duoden.

Pe msur ce fierul este

consumat din plasm, pentru

sinteza de hemoglobin, nivelele
de fier se reduc i producia de
hepcidin va scdea (mecanism
de feedback).

B. Rolul hepcidinei n anemia din inflamaie

IL-6 i alte citokine stimuleaz

sinteza de hepcidin (sgeata

galben), ducnd la creteri ale
hepcidinei n plasm.
Concentraii crescute ale

hepcidinei vor inhiba efluxul de

fier din macrofage, ficat i
duoden.
Scderea fierului plasmatic va

fi cauza eritropoezei deficitare,

pe seama deficitului de fier.

C. Rolul hepcidinei n hemocromatoza ereditar

Hemocromatoza este cauzat de deficiena

de hepcidin sau rezistena la hepcidin.

Deficiena de Hepcidin este cauzat de

mutaii n gena hepcidinei sau a unor gene
reglatoare ale reglatorilor hepcidinei.
Rezistena la Hepcidin este o form rar
de hemocromatoz i rezultatul unor mutaii
n receptorii pentru hepcidin sau n proteina
transportatoare - canal feroportina.

Valori sczute ale hepcdinei sau absena

efectului hepcidinei datorat rezistenei,
permite absorbia necontrolat a fierului,
ducnd la valori crescute ale fierului seric,
saturaie crescut a transferinei i acumulare
de fier nelegat de transferin. Excesul de fier
se depune pe organele vitale, cauznd
leziuni organice.

Eliminarea fierului:

1 mg Fe se pierde zilnic la
nivel intestinal, datorit
proceselor fiziologice
descuamri la nivel intestinal,
excreia biliar, hemoragii
oculte.

Femeile (18-55 ani) pierd 25

mg Fe cu 50 ml snge, lunar.

Explorri de laborator ale metabolismului fierului

1. Fierul seric i urinar:
Fe seric: 50-150 microgram/dl. Fe seric reprezint Fe legat la transferin.
Fe urinar: pentru diagnosticul suprancrcrii cu fier sau pentru monitorizarea tratamentului cu
deferoxamin (Desferal) fierul urinar crete dup administrare.
Scderi: anemia feripriv
Creteri: anemia hemolitic, suprancrcarea cu fier.
2. Feritina
util pentru a explora depozitele solubile de fier. Feritina sub 20 g/l indic o deficien naintea
instalrii anemiei feriprive.
Suprancrcarea cu fier: >500 g/l talasemii, leucemii
.
3. Transferina crescut fiziologic la copii i gravide (trim 3).
4. Capacitatea Total de Legare a Fierului reflect coninutul de transferin n ser
Creteri:
Deficiena de fier- graviditate, anemia feripriv
Hemoragii
Policitemii
Scderi: n excesul de fier, boli inflamatorii cronice
Talasemii
Cancer, boli hepatice, artrit reumatoid
Creteri FALSE: administrare de cloramfenicol, fluoruri.

Modificari ale metabolismului fierului

Deficiena de fier
Deficiena dobndit de
transferin: atransferinemia
congenital
Suprancrcarea cu fier

Hemosideroza
Hemocromatoza

Deficiena de fier

Cauze:
Diet inadecvat (finoase)
Absorbie deficitar: rezecie gastric, rezecie intestin subire, diaree cronic,
malabsorbie
aclorhidria= factor de risc pentru malabsorbioa fierului
Anemia feripriv i deficiena de fier:
Anemia feripriv: hematii hipocrome, microcite, anulocite (n stadii avansate de
deficien de fier). nainte de a scdea Hb, fierul este utilizat pentru sinteza Hb.
- Deficiena de fier---afecteaz enzimele celulare care conin fier:

mitochondrial alfa-glicerofosfat oxidase: deficiena lor duce la creterea acidului

lactic n muchi---senzaie de oboseal muscular.
monoaminoxidase (MAO) explic scderea catabolismului catecolaminelor.
Acumularea lor duce la iritabilitate.
- Deficiena de fier i expunerea la frig: hormonii tiroidieni nu vor crete corespunztor,
ducnd la o termogenez deficitar (senzaie permanent de frig)
- Deficiena prelungit de fier---anemie microcitar---atropia mucoasei digestive: lingual,
faringian, esofagian---disfagie sideropenic = senzaie de arsur + jen la
deglutiie. (Sdr Plummer-Vinson). Aclorhidria mucoasei gastrice cedeaz la
tratamentul cu Fe.

Evoluia anemiei feriprive:

Scderea Feritinei
Scderea Fe seric
Crete CTLF= capacitatea total de legare a Fe
Anemia scderea hemoglobinei
Hematii hipocrome, microcitoz

Tratament: Fe oral, iv (n malabsorbie).

Deficiena de transferin atransferinemia congenital

= anemia hipocrom, microcitoz cu valori foarte sczute ale

transferinei (0-40 mg/dl n comparaie cu 200-400 mg/dl la grupul de
control).

Este rezistent la terapia cu fier. Remediu dup perfuzii cu plasm

sau cu transferin purificat.
Au fost identificai i i Ac anti transferin.

Suprancrcarea cu fier

HEMOSIDEROZA apare la pacieni

politransfuzai, sau n infecii cronice. Fierul este
incorporat n macrofage.

HEMOCROMATOZA fierul este internalizat n

macrofage i depozitat n ficat, pancreas, glande
endocrine.
Leziunile oxidative ale proteinelor membranare vor
duce la slerozarea organelor suprancrcate cu fier.
Cauza: absorbie excesiv de fier, necontrolat,
de cauze genetice.
ACERULOPLASMINEMIA deficiena (AR) a
ceruloplasminei.

II. Porfiria

Porfiria
n

= grup de boli dobndite sau motenite cauzate de deficiena unor

enzime implicate n biosinteza hemului (also called porphyrin
pathway)

Majoritatea porfiriilor sunt transmise AD; din aceast cauz nivelul

enzimelor este redus la 50% fa de normal.
Tratamentul const n administrarea de hemin, producndu-se un
feedback negativ pentru sinteza hemului.
Clasificare: - n funcie de locul supraproduciei i acumulrii de
intermediari de sintez ai hemului:
- Porfitii acute (hepatice)
- Porfirii cutanate (eritropoetice)
Manifestri clinice: neurologice i/sau cutanate

Biosinteza hemului

CH3
S CH2 protein

CH3 HC

H3C
N

Fe

CH3
N

OOC CH2 CH2

CH S CH2 protein

CH2

CH3

CH3

CH2
COO

Heme c

CH2

protoporphyrin IX

CH2

CH

CH3

CH

CH CH2

H3C
NH
N

++

Fe

heme
CH3

CH CH2

H3C

2H

Fe

HN

H3C

CH3

CH2

CH2

CH2
COO-

H3C

Ferrochelatase

CH3

CH2

CH2

CH2

CH2

CH2

COO-

COO-

COO-

Fe2+ este adugat la protoporfirina IX via ferocheletazei, rezultnd hemul.

Sinteza hemului n seria eritrocitar

85% din sinteza hemului are loc n eritroblati

Este finalizat n reticulocite i hematii
Reglarea sintezei Fe la nivelul enzimelor -FEROCHELATAZA i PORFOBILINOGEN DEAMINAZA

Sinteza hemului n FICAT

Ficatul este sursa major extra-eritrocitar de sintez a hemului
In ficat hemul este sintetizat pentru a fi utilizat la sinteza

citochromului -P450, implicat n detoxificarea (medicamentelor,

toxinelor, etc).
Reglarea sintezei - la nivelul ALA sintetazei, respectiv formarea

5-ALA (acidului 5 aminolevulinic), care este factorul limitativ n

sinteza hemului la nivel hepatic.

Porfiria acut

-cauzat de deficiena enzimei porfobilinogen deaminaza, implicat n conversia

porfobilinogenului n uroporfirinogen III.
PBG i 5-ALA cresc n plasm i n urin.
ALA sintetaza este crescut datorit faptului c datorit deficienei enzimei (PBG
deaminaza), sinteza nu e urmat de o cretere a produciei de hem, care s inhibe
sinteza hemului la nivelul ALA sintetatazei. Rezultat: cretere masiv a produilor
intermediari/ precursori ai hemului (porfirine).
Clinic:

- dureri abdominale
- vom / constipaie
- depresion
- disfuncii neurologice: nevrite periferice, paralizii respiratorii, deces.

Laborator: - hiposodemie (consecina vomelor repetate, insuficien renal)

Culoarea brun nchisa a urinei (urina se ntunec progresiv la lumin)

Neuro-visceral

Erythropoeitic

Photosensitivity

Erythropoeitic

Porfiria cutanat

Semne:
fotosensibilitate, piele fragil, flictene, edeme, necroze,
pigmentri.
Baze metabolice: fotosensibilitatea se datoreaz
acumulrii porfirinelor n piele. Cauza: deficiena
uroporfirinogen decarboxilaza, implicat n conversia
uroporfirinogen III n coproporfirinogen III.
Laborator:
Crete uroporfirinogen III n urin.

Intoxicaia cu Plumb
Complicaiile intoxicaiei cu Pb:
A: margine gingival;
B: encefalopatie (copii) ;
C: anemie (eritropoez redus i hemoliz);
D: punctaii bazofile ale eritrocitelor;
E: acidoz renal tubular;
F: colici intestinale.
G: neuropatie periferic (aduli) ;
H: depozite de Pb la nivelul epifizelor (copii)

Tratament: EDTA, agent chelator, leag Pb

Intoxicaia cu Pb

Scderea PBG
Pb inhib: ALA sintetaza, ferochelaza

III. Explorarea metabolismului cuprului

Deficiena de ceruloplasmina

Aceruloplasminemia este o afeciune

dobndit autosomal recesiv (AR)
cauzat de mutatii n gena ce
ruloplasminei.

Caracteristici: neurodegener
escen la nivelul retinei (prin depunerea
de Fe la nivelul retinei), creierului.

Fe se acumuleaz n pancreas, ficat,

creier.

Boala Wilson toxicitatea cauzat de suprancrcarea cu Cu

Boala Wilson dobndit AR caracterizat prin acumularea

Cu n creier, ficat .a.

Clinic: Ciroz, degenerescena ganglionilor bazali, disfuncii
neuronale (micri involuntare, tremurturi, rigiditate muscular,
contracii musculare spastice, disfuncii psihice, disfagie.
Caracteristic: inel Kayser-Fleischer.
Copiii afectai se pot nate prematur. Simptomele aprute n
copilrie sunt rezultatul absorbiei intestinale anormale i
deficienei secundare la nivelul unor enzime mitocondriale
dependente de Cu.

Explorri de laborator n boala Wilson

Defect n sinteza ceruloplasminei i/sau

defect n incorporarea Cu n ceruloplasmin

Scderea Ceruloplasminei (sub 15 mg/dl)
Biopsia hepatic i dozarea Cu n esut uscat

Boala Menkes deficiena de cupru

Bola Menkes clinic: convulsii, temperatur anormal a corpului, aspect particular al prului
(fr culoare, sau ca gri ca i oelul, friabil).

Neurodegenerare a materiei cenuii din creier.

Arterele din creier apar rsucite i cu perei secionai longitudinal, ce pot duce la rupturi sau
blocaje ale arterelor.
Osteoporoza ce poate duce la fracturi.

Determinarea raportului ntre acidul homovanillic / acidul vanillilmandelic e indicat ca

metod de screening. Tratament - cupru administrat subcutanat sau intravenos.

Genetic = Mutaie n gena ATP7A cauzeaz boala Menkes. Cu se acumuleaz n unele

esuturi - intestin subire, rinichi, n timp ce creierul i alte esuturi au nivele foarte sczute
de cupru. Aportul sczut de Cu poate reduce activitatea unor numeroase enzime care coniin
Cu necesare meninerii structurii i funciei unor organe: os, piele, vase sanguine, sistem
nervos.

Boala e dobndit AR, legat de cromozomul X.

Cisplatin is the queen of

chemotherapy among over 700
FDA-approved drugs with
applications in more than 50% of
human cancers, including the
lucrative non-small cell lung cancer

Cisplatin, cisplatinum, or cisdiamminedichloroplatinum(II)

(CDDP) is a platinum-based
chemotherapy drug used to treat
various types of cancers, including
sarcomas, some carcinomas (e.g.
small cell lung cancer, and
ovarian cancer), lymphomas, and
germ cell tumors. It was the first
member of a class of anti-cancer
drugs which now also includes
carboplatin and oxaliplatin. These
platinum complexes react in vivo,
binding to and causing
crosslinking of DNA which
ultimately triggers apoptosis
(programmed cell death).

Uptake of the anticancer drug

cisplatin mediated by the copper
transporter Ctr1 in yeast and
mammals. Ishida, Seiko;
Lee, Jaekwon; Thiele, Dennis J.;
Herskowitz, Ira
Proceedings of the National
Academy of Science, vol. 99, Issue
22, p.14298-14302

Copper transporter Ctr1