Fibroz chistic aspecte clinice,

diagnostic, screening.
Designul studiului populational
pentru fibroz chistic

Simona Dumitra MD, PhD

Introducere
Fibroza chistic este una din cele mai
rspndite boli monogenice recesive i
este provocat de mutaii n gena CFTR
=Cystic
Fibrosis
Transmembrane
Conductance Regulator.
Proteina codificat de aceast gen
controleaz secreia glandelor exocrine din
numeroase organe, mutaiile determinnd
ngroarea secreiilor i afectarea funciei
sistemului
bronhopulmonar, sistemului
digestiv, reproductiv.

Dorothy Hansine
Andersen
A descris pentru
prima data fibroza
chistic in 1938.

Frecvena bolii i transmitere

n populaia european fibroza chistic are
o inciden de aproximativ 1/2.500 nounscui, ceea ce ar corespunde unei
frecvene a heterozigoilor de 1/25.
Boala are o transmitere de tip autosomal
recesiv.
Riscul de recuren n familie, dup
naterea unui copil afectat , este ridicat,
de 25%.

Frecvena bolii i transmitere

Genetic molecular
Gena
CFTR
a
fost
identificat n 1989. Ea este
localizat pe cromozomul 7,
n regiunea 7q31.3.
Proteina
CFTR
este
o
protein transmembranar
care funcioneaz ca un
canal de clor dependent de
cAMP
(adenozinmonofosfatul ciclic) i este
localizat n membranele
apicale
ale
celulelor
pulmonare, ale sinusurilor,
pancreasului,
mucoasei
intestinale,
ale
vaselor
deferente i ale glandelor
sudoripare.

Mutaia F508del
Mutaia F508del (notat uneori cu F508) este
cea mai frecvent mutaie.
Frecvena ei este variabil n funcie de populaie,
variind ntre ~90% la pacienii din populaiile
Europei de nord i 50% n sudul Europei.
Diagnosticul molecular
Diagnosticul molecular poate fi realizat prin
cutarea intit a mutaiilor frecvente n populaia
de origine a pacientului sau prin secvenializarea
complet a fragmentului de ADN ce conine gena
CFTR.

Mecanism fiziopatologic
Gena defectiv

Proteina patologic

blocarea sau funcionarea improprie a canalelor de clor

la nivel celular

perturbri ale secreiilor de la nivelul diferitelor organe

si sisteme

secreii aderente, vascoase si secreia sudoral bogat

in electrolii

Consecine fiziopatologice
Afectarea pulmonar
caracterizat prin inflamaie cronic i infecii repetate, adesea cu
bacterii rezistente la antibiotice.
duce la distrugerea esutului pulmonar i insuficiena pulmonar.
cea mai frecvent cauz de deces .
Afectarea digestiv
determinat de insuficiena pancreatic
duce la malabsorbie, steatoree i ntrzierea creterii.
Afectarea hepatic poate fi important, ciroz biliar determinat
de ocluzia canalelor biliare.
Afectarea canalelor deferente se manifest prin agenezia acestora
ce duce la sterilitate la aproximativ 95% din pacieni.

Tablou clinic
Forma clasic
Triada simptomatic
Simptome respiratorii = tuse frecvent,
iritativ, cu exacerbare nocturn si la
trezire, apoi productiv, paroxistic, cu
sput
abundent,
cu
instalarea
pneumopatiei cronice i a insuficienei
respiratorii
Diaree cronic cu caracter steatoreic
Falimentul cresterii = n ciuda apetitului
pstrat si a unui aport nutriional optim,
curba ponderal este staionar sau n
scdere.

Tablou Clinic
Forma "atenuat" a fibrozei
chistice
n aceast form a bolii afectarea
diverselor organe este variabil:
numai afectare pulmonar, afectare
pulmonar i digestiv,etc.
Absena bilateral a canalelor
deferente
se manifest prin
sterilitate

Manifestari clinice in functie de

varsta
Prenatal
ECHO:dilatri ale anselor intestinale, calcificri peritoneale,
intestin fetal hiperecogen
NN si sugar: ileus meconial, icter prelungit, falimentul
creterii, gust srat al sudorii, edeme hipoproteice,
hiponetremie, alcaloz metabolic, sngerri = deficit vit K,
anemie hemolitic deficit vit. E, deficit de vitamina A,
fenomene de wheezing recurent
Copil mic - fenomene de bronhoreactivitate, polipi nazali,
sinuzite recurente, prolaps rectal, dureri abdominale cu
caracter recurent =sindrom de obstructie intestinal
distal, deshidratare prin oc la cldur n anotimpul cald
Copil mare si adolescent : hepatomegalie, hipertensiune
portal, pancreatite recurente, pubertate ntrziat,
intoleran la glucoz, diabet zaharat insulinodependent

Diagnostic
Testul
sudorii
rmne
gold
-standard-ul de diagnostic.
Confirmarea se va face prin test
genetic diagnostic molecular.
Testul genetic se poate extinde
i la membrii familiei, n vederea
depistrii heterozigoilor.

Testul sudorii

Evalueaz concentratia de ioni de clor si sodiu in

sudoare.
Valori pozitive > 60 mMol/l la copii si peste 70
mMol/l la adolescenti si adultii tineri;
Valori echivoce intre 40 -60 mMol/l, caz in care se
repet testul.

Test fals negativ poate apare la bolnavii care in

momentul testarii prezinta hipoproteinemie sau
edeme.
Test fals pozitiv poate apare in insuficienta adrenala,
displazie ectodermala, boala celiaca, hipotiroidism,
diabet insipid, mucopolizaharidoze, infectie HIV.

Testul genetic
Este absolut obligatoriu
circumstante:

urmtoarele

tablou clinic caracteristic, dar

sudorii la limit sau negativ;
tablou clinic necaracteristic, dar
sudorii pozitiv.

cu testul
cu testul

Alte teste de diagnostic:

msurarea diferentei de potential nazal;
pentru
screening
neonatal
dozarea
tripsinei
imunoreactive;
dozarea tripsinei fecale
coprograma nivele crescute de lipide neutre;
echilibrul
acido-bazic:
alcaloz
metabolic
hiponatriemic,
hipocloremic;
hipoproteinemie;
anemie carential;
radiografia pulmonar: ingrosari peribronsice difuze,
distensie
toracic
cu
emfizem,
atelectazii
segmentare si subsegmentare, opacitati reticulonodulare confluente, bronsiectazii "in buchet "

spirografia: tulburri respiratorii obstructive cu

asocierea componentei restrictive

Elemente de alarm care impun

efectuarea testului sudorii
Manifestri sino-pulmonare
Tuse cronic
Wheezing recurent
Pneumonii recidivante
Atelectazie cu caracter fugace si
recidivant la nn si sugar
Infectii respiratorii repetate si
trenante n special cu Stafilococ
auriu si Pseudomonas
Polipoz nazal
Sinuzite recidivante

Elemente de alarm care impun

efectuarea testului sudorii
Manifestri digestive
Ileus meconial
Icter colestatic neonatal
Diaree cronic cu steatoree
Prolaps rectal recidivant
Vrsturi inexplicabile
Sindrom dureros abdominal recurent
Pancreatita recurent
Ciroz si HTP
Apendice mucoid infiltrant
Invaginatie intestinal recurent sau la
vrst necaracteristic

Elemente de alarm care impun

efectuarea testului sudorii
Istoric familial de MV
Frati decedati la varsta mic din cauze necunoscute
Gust srat al sudorii
Cristale de sare pe tegumente
Stationare ponderal sau crestere lent
Sindrom de pierdere de sare
Soc de cldur
Diatez hemoragic
Edeme
Fontanel bombat, cecitate nocturn = deficit de
vitamin A
Pubertate ntrziat
Hipocratism digital

Premizele studiului
populational
De multe ori pentru confirmarea diagnosticului,
copiii si printii lor, trebuie s mearg la centre
situate la sute de km, desi tehnica de diagnostic este
simpl .

Premizele studiului
populational
Se estimeaz un numr de 1000 copii
cu factori de risc si 1000 adulti
screenai
Screningul va fi coordonat de ctre
Clinica de Pediatrie din Arad si
efectuat de 2 medici specialiti
pediatri.
Copiii screenai vor proveni din
judeele Arad si Timi.

Premizele studiului
populational

Se va face cu
ajutorul
aparatului
Nanoduct.

Pacienti cu factori de
risc
Timisoara

Arad
Screenare
pentru FC

Pacienti cu teste ale sudorii pozitive

Szeged

Confirmare genetic-diagnostic molecular

Boala celor 65 de trandafiri

Cystic
fibrosis
are
o
pronunie
asemntoare cu cea a expresiei
sixtyfive roses.
Numele a fost creat de un bieel care i-a auzit
mama vorbind la telefon despre boala lui.

Sperana de via
Sperana de via i calitatea vieii
bolnavului cu MV s-au ameliorat
semnificativ datorit posibilitilor de
diagnostic i perfecionrii metodelor
terapeutice ale bolii.
1970 = 16 ani
2005= 32 ani
2010=40 ani

Multumesc!