Medicamente antipireticeanalgezice i

antiinflamatoare

Fosfolipaza
-----

Steroizi

Acid arahidonic (AA)

Ciclooxigenaza

Lipooxigenaze
Inhititori de lipooxigenaz

AINS -----

-----

Prostaglandine (PgH2)
PgF2

PgE2

PMN

PgI2
Limfokine

algezie

pirexie

vasodilataie

Evenimentele rspunsului inflamator i mecanismele anti-inflamatoare

Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)
AINS au trei aciuni majore, toate fiind
datorate n special inhibrii ciclooxigenazei
acidului arahidonic n celulele inflamatorii
(izoenzima COX-2), rezultanta fiind
scderea sintezei prostanoizilor.

Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)
O aciune anti-inflamatorie nseamn:
nseamn
(1) Scderea prostaglandinelor vasodilatatoate
(PgE2, PgI2) - nseamn mai puin
vasodilataie i indirect, mai puin edem.
(2) Inhibarea activitii moleculelor de
adeziune.
(3) Este, de asemenea redus, acumularea
celulelor inflamatorii.

 COX:
COX
COX-1:
COX-1 enzim constitutiv - este
implicat n homeostazia tisular.
COX-2:
COX-2 enzim inductibil - este
responsabil de producia de mediatori
prostanoizi ai inflamaiei.

Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)
Un efect analgezic:
analgezic generarea sczut de
prostaglandine nseamn mai puin
sensibilizare a terminaiilor nervoase
nociceptive la mediatorii inflamatori cum
ar fi bradikinina i 5-hidroxitriptamina.
nlturarea cefaleei se datoreaz, probabil,
scderii vasodilataiei mediate de
prostaglandine.

Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)
Un efect antipiretic:
antipiretic acesta este datorat parial
descreterii mediatorului prostaglandinic care este
responsabil de setarea hipotalamic nalt a
controlului temperaturii n febr.
Pirogeni endogeni (IL-1,TNF, IFN, IL-6)
BBB
CNS (PEG, Na+/Ca2+, cAMP, CRH)
febr

Clasificare
Inhibitori COX ne-selectivi
Selectivitate
Inhibitori COX selectivi

Structur chimic

Salicilai
Acetaminofen
Indometacin
.a.

Medicamente anti-inflamatorii
nesteroidiene (AINS)
Exemple importante sunt: aspirina,
ibuprofen, naproxen, indometacin,
paracetamol (ultimul agent are efecte
analgezice i antipiretice dar slab aciune
anti-inflamatoare).

Salicilai: Aspirin
Salicilaii (Aspirin = acid acetilsalicilic, derivat
acetilat), au fost izolai pentru prima oar n 1829 de
ctre Leroux, din scoara de salcie.
Pot determina inactivarea ireversibil a ciclooxigenazei, acionnd att pe COX-1 ct i COX-2.

Aspirin
Salicilaii sunt administrai oral i sunt absorbii
rapid; sunt metabolizai 75% n ficat.
Excreie:
ie 85% n urina alcalin
5% n urina acid

Efecte farmacologice
(1) Aciune antipiretic: este rapid eficient la
pacienii febrili, dei are efect slab asupra
temperaturii normale a corpului.
(2) Efecte anti-inflamatoare: aplicaia clinic
primar este n tratamentul afeciunilor
musculo-scheletale, cum ar fi artrita
reumatoid, RAA, osteoartritele i
spondilita anchilozant.

Efecte farmacologice
(3) Efecte analgezice:
(a) este obinuit eficient pentru dureri de
intensitate sczut i moderat. Durerea somatic
este nlturat mai bine dect durerea visceral.

Efecte farmacologice
(b) nlturarea durerii att prin mecanisme
periferice ct i centrale.
----Periferic,
inhib sinteza de Pg n esuturile
---inflamate, prevenind astfel sensibilizarea
receptorilor pentru durere att pentru stimuli
mecanici ct i chimici.
----Central,
centrul analgezic exist n strns
---proximitate cu regiunea antipiretic, n
hipotalamus. Aciunea analgezic nu este asociat
cu alterri mentale (cum ar fi hipnoza), sau
modificri n sensibilitate altele dect durerea.

Efecte farmacologice
(4) Efecte respiratorii:
(a) Dozele mari determin stimularea medular care
conduce la hiperventilaie i alcaloz respiratorie.
Compensarea apare rapid deoarece rinichiul este
capabil s creasc excreia de bicarbonai,
producnd o alcaloz respiratorie compensat.
(b) Dozele toxice sau administrarea ndelungat
poate deprima mduva ceea ce poate determina o
acidoz respiratorie necompensat.

Efecte farmacologice
(5) Efecte cardiovasculare:
(a)Dozele terapeutice nu au efecte cardiovasculare
semnificative. Oricum, a crescut utilizarea
profilactic a aspirinei pentru prevenirea
evenimentelor tromboembolice n circulaia
coronar sau cerebral. Studiile au demonstrat c o
astfel de utilizare determin supravieuirea (pe
termen lung) i reduce frecvena unui al doilea
infarct miocardic.

Efecte farmacologice
(5) Efecte cardiovasculare:
(b) Dozele mari pot determina vasodilataie
perifericm prin efect direct asupra muchiului
neted.
(c) Dozele toxice deprim direct circulaia prin
paralizia centrului vasomotor. Edemul pulmonar
ne-cardiogenic poate apare, la pacienii n vrst,
dup terapia pe termen lung cu salicilai.

Efecte farmacologice
(6) Efecte gastro-intestinale:
(a) Poate determina disconfort epigastric, greuri i vrsturi
prin iritarea mucoasei gastrice i stimularea
chemoreceptorilor din zonele trigger din SNC.
(b) Poate determina ulcer gastric (n relaie cu doza), sngerri
i gastrit eroziv deoarece inhib formarea PgE2,
prostaglandin care inhib secreia acid gastric i are un
efect citoprotector. Sngerarea gastric indus de salicilai
este nedureroas i poate conduce la anemie feripriv.

Efecte farmacologice
(7) Efecte hepatice:
(a) afectare hepatic dependent de doz. Obinuit,
asimptomatic, nivelele plasmatice crescute ale
transaminazelor sunt indicatorul esenial de
agresare hepatic.
(b) mai severe i asociate cu encefalopatie este
observat n sindromul Reye.
Reye
!!Utilizarea salicilailor la copii cu viroze sau
grip este contraindicat.

Efecte farmacologice
(7) Efecte hematologice:
(1) Inhib agregarea plachetar prin scderea
produciei de TxA2 (tromboxan A2)
(2) n doze mai mari de 6 grame/zi, aspirina
reduce nivelele plasmatice ale protrombinei.

Efecte farmacologice
(8) Efecte renale: pot consta n retenia de sare i ap
datorit reducerii debitului sanguin renal.
(9) Efecte metabolice: pot produce hiperglicemie i
glicozurie dac sunt administrai n doze mari.
(10) Efecte endocrine: n doze foarte mari, pot
stimula secreia steroid de ctre cortexul
suprarenal.

Utilizri terapeutice
(1) Aspirina este utilizat n situaii restricionate
pentru nlturarea simptomatic a febrei. Datorit
incidenei crescute a sindromului Reye la copii,
dup administrarea de aspirin pentru nlturarea
febrei virale, este recomandat ca n orice tip de febr
s se administreze paracetamol (dac medicaia este
necesar).
(2) Este un analgezic util pentru anumite categorii de
durere: cefalee, artrit, dismenoree .a.

Utilizri terapeutice
(3) Rmne standardul, drogul de prim linie
n terapia artritei reumatoide; poate determina
nlturarea simptomelor febrile din
reumatismul acut.
acut
(4) Unii clinicieni recomand doze mici de
aspirin, zilnice, pentru profilaxia
trombembolismului, accidentelor vasculare
sau infarctului miocardic (datorit activitii
antiplachetare).

Efecte adverse
(1) Salicilism: apare obinuit dup administrarea repetat
de doze mari.
Manifestrile caracteristice includ:
----cefalee, confuzie mental, letargie i stare de ru.
----tinnitus i dificulti de auz.
----hipertermie, transpiraii, sete, hiperventilaie, vrsturi
i diaree.
(2) Bronhospasm la astmaticii sensibili la aspirin.

Efecte adverse
(3) Tulburri gastrointestinale.
(4) Prelungirea timpului de sngerare sau
reducerea nivelelor de protrombin.
(5) Altele: erupii cutanate, efecte hepatice,
sindrom Reye.

Tratamentul intoxicaiei cu
Aspirin
(1) Provocarea vrsturilor i/sau lavaj
gastric.
(2) Perfuzii adecvate pentru corectarea
balanei electrolitice anormale i
deshidratrii.
(3) Alcalinizarea urinii (=> eliminare mai
rapid a aspirinei).
(4) Dializ, dac este necesar.

Paracetamol
Efecte farmacologice:
farmacologice
Paracetamol are aciuni analgezice i antipiretice dar
numai efecte slabe anti-inflamatoare.
are
Pare s fie un inhibitor al sintezei de prostaglandine la
nivelul creierului, astfel explicnd activitatea sa
analgezic i antipiretic.
Este mult mai puin eficient dect aspirina ca inhibitor al
sistemului enzimatic al biosintezei periferice de
prostaglandine, sistem care joac un rol important n
inflamaie.

Paracetamol
Efecte farmacologice:
Exercit deloc sau puine efecte farmacologice
asupra sistemului cardiovascular, respirator sau
gastro-intestinal, asupra reglrii acido-bazice sau
asupra funciei plachetare.

Utilizri terapeutice
Paracetamol se dovedete o alternativ
eficient cnd este contraindicat aspirina
(de ex., la pacienii cu ulcer peptic sau
hemofilie) sau/i atunci cnd aciunea
antiinflamatoare a aspirinei nu este necesar.

Efecte adverse
La doze terapeutice, paracetamol este bine tolerat;
oricum, efectele adverse includ:
-----Roeaa
pielii i febr medicamentoas.
---------Situaii
rare de discrazii sanguine.
---------Necroz
tubular renal i insuficien renal.
---------Com
hipoglicemic.
---- La supradoze, poate determina hepatotoxicitate cu
necroz hepatic centrolobular.

Indometacin

Efecte farmacologice:

(1)
(2)
(3)
(4)

Inhib nonselectiv COX.

Inhib fosfolipaza A i C.
Reduce migrarea PMN.
Scade proliferarea celulelor T i B.
(de 10-40 ori mai puternic antiinflamator dect aspirina)

Indometacin

Utilizri terapeutice:
Datorit toxicitii sale i efectelor secundare,
nu este utilizat de rutin pentru analgezie sau
ca antipiretic.
Utilizrile majore ale indometacinului sunt n
tratamentul:
- artritei reumatoide,
- spondilitei ankilopoetice,
- osteoartritelor,
- atacurilor acute de gut.

Indometacin

(1)
(2)
(3)
(4)

Efecte adverse:
Tulburri gastro-intestinale;
Efecte pe SNC: 25%-50%
Reacii hematologice;
Reacii de hipersensibilizare: astm
(pacienii sensibili la aspirin pot
evidenia reacie ncruciat la
indometacin).

Naproxen i Ibuprofen
Au aciune prominent anti-inflamatoare.
Utilizri terapeutice: artrit reumatoid,
osteoartrit, spondilit anchilozant,
tendinite acute, dismenoree .a.
Efecte adverse: efecte gastro-intestinale,
probleme dermatologice, trombocitopenie.
utilizate n tratamente de lung durat
deoarece sunt mai bine tolerate.

Inhibitori selectivi de COX-2

Celecoxib, Meloxicam i Rofenxib
mai selectivi pentru COX-2 dect COX-1.
Efectele adverse sunt mai reduse dect cu
alte AINS.
Studiile pe termen lung, semnificative clinic,
ale incidenei ulcerelor gastro-intestinale i
sngerrilor, nu sunt nc definitivate.

Utilizrile clince ale AINS

Pentru analgezie n contextul existenei durerii
(de ex. cefalee, dismenoree, dureri de spate,
metastaze canceroase osoase, dureri postoperatorii):
Medicamente de preferat pentru analgezia pe termen
scurt sunt aspirin, paracetamol i ibuprofen; mai
puternice, cu aciune de lung durat (diflunisal,
naproxen, piroxicam) sunt utile pentru durerea cronic.
Necesarul de analgezice narcotice poate fi marcat
redus prin utilizarea AINS la unii pacieni cu metastaze
osoase sau dureri preoperatorii.

Utilizrile clinice ale AINS

Pentru efectele antiinflamatorii n situaii acute
sau cronice (de ex. artrita reumatoid i
dezordini secundare ale esutului conectiv, gutei
i bolilor euturilor moi).
Pentru multe AINS, dozele necesare pentru tulburrile
inflamatorii cronice sunt obinuit mai mari dect pentru
simpla analgezie i tratametul poate fi necesar a fi
continuat pentru perioade lungi; tratamentul poate fi iniiat
cu un agent cunoscut ca avnd o inciden sczut a
efectelor secundare. Dac se dovedesc nesatisfctoare, se
vor utiliza ageni mai puternici.

Utilizrile clinice ale AINS

Pentru scderea temperaturii. Paracetamol este de
preferat deoarece nu determin efecte secundare
gastro-intestinale i, spre deosebire de aspirin, nu
a fost asociat cu sindromul Reye (la copii).
Se noteaz o variaie individual substanial a
rspunsului clinic la AINS i o considerabil i
impredictibil preferin a pacientului pentru un
medicament sau altul.