Sunteți pe pagina 1din 68

SCLEROZA MULTIPLA

SI
OCHIUL
ACTUALITATI
Conf.dr. Cuciureanu Dan
UMF Gr. T. Popa Iasi

Boala neurologica, invalidanta, a adultului, cu spectru temporal in


continua extensie, scleroza multipla este consecinta unui atac imun
autoindus asupra substantei nervoase centrale si se manifesta
printr-o multitudine de simptome clinice dintre care cele oculare
ocupa un loc importanat.

Orice abordare a bolii, chiar prin prisma disciplinelor de granita,


cu care neurologul trebuie sa faca echipa, necesita o trecere in
revista a principalelor aspecte etiopatogenice, clinico-paraclinice si
terapeutice, cu o sustinuta necesitate de reinoire a cunostintelor
cumulate caci exista o reala preocupare continua a lumii stiintifice
fata de acest flagel.

Distribuia inegal a SM a fost sesizat nc de acum 100 de ani. n


toat aceast perioad a fost evident faptul c frecvena sa variaz
foarte mult nu numai n diferite pri ale lumii dar i n interiorul
aceleiai ri.

Charcot n 1887 observa frecvena crescut a SM n Frana n


comparaie cu Anglia i Germania.

n 1922 Davenport realiza primul studiu epidemiologic, relevnd


faptul c boala afecteaz descendena scandinav i finlandez mai
mult dect alte grupri etnice, concluzie confirmat i de Bailey n
studiile sale asupra soldailor americani din primul rzboi mondial.

Abia n 1938 Steiner realizeaz pentru prima dat legtura dintre


prevalena SM i factorii geografici.

Ulett (1946) face un pas mai departe stabilind o posibil legtur


ntre frecvena crescut a bolii i latitudinea nordic cu climat rece.

Studiile privind distribuia general a prevalenei SM n lume, relev


existena, a trei regiuni geografice [Kurtze 1998]:
1. Regiuni cu prevalen mare: 30cazuri la 100 000 locuitori
(nordul Americii, Europei, sudul Australiei i Noii Zeelande)
2. Regiuni cu prevalen medie: ntre 5-29 cazuri la 100 000 de
locuitori
3. Regiuni cu prevalen mic: 5 cazuri la 100 000locuitori (Asia,
Africa)
n Europa: Anglia 195, Danemarca 112, Norvegia 132, Finlanda 93,
Germania 108, Elveia 110, Austria 42, Spania, 65, Frana 58,
Polonia 62, Cehia 71, Ungaria 79, Grecia 29, Rusia 22-55, Canada
100, USA 26-49 media pentru albi, Cuba 5-10, Italia 40-90, Sardinia
152, India 28, Japonia 4, China 2, Australia 33, cu variaii n
interiorul aceleeai tri. Insulele Orkney 309, insulele Shetland 184.
n Romnia n 1977 prevalena era de 27 cazuri la 100 000 locuitori
n jud. Arge i 42 n Bucureti (Popescu D citat de Rossati), iar n
1982 prevalena medie, incomplet preluat din spitale era de 26
(Petrescu A, 1994)

Ce determin aceast distribuie neuniform a bolii?

Metaanaliza critic a literaturii a dus la revizuirea unor vechi


concepte, ipoteza actual admis susinnd rolul preponderent al
factorilor genetici n dobndirea bolii, n timp ce debutul clinic al
acesteia pare a fi mai susceptibil la factoriii de mediu dect la
influena genetic.
Prevalena este influenat de o serie de factori de risc,
factori presupui a interveni n achiziia bolii:
1. Factori de mediu fizic: latitudine, climat, compoziia apei i a
solului, ageni fizici i chimici
2. Factori de mediu social: clasa social, nivelul educaional,
condiii de sntate, emigrri i navet, expuneri ocupaionale
3. Susceptibilitatea etnic-genetic
4. Vrsta, sexul
5. Factori biologici: hormonali, imunologici, traumatisme,
intervenii chirurgicale, diet.

Prevalena bolii, la scar planetar:

pare a crete odat cu deprtarea de ecuator,


cu un maxim de intensitate n zonele temperate,
iar n zonele cu aceeai temperatur ea crete cu latitudinea att
n emisfera nordic ct i n cea sudic.

Acest gradient N-S este mai evident n USA, Europa, Australia.


Dean i Kurtze studiind imigranii din America de Sud, au ajuns la
concluzia c:
persoanele emigrate din rile cu frecven mare a SM n ri cu
frecven mic aduc cu ele riscul mare al bolii dac emigreaz dup
pubertate n timp ce cele ce emigreaz nainte de pubertate preiau
riscul mic al rii de destinaie (Dean G., 1994, Kurtzke F., 2000). Pe
baza acestei observaii este astzi general admis faptul c boala
este dobndit ntr-o perioad critic situat naintea instalrii
pubertii, ca rezultat, parial, al expunerii la factori etiologici de
mediu, necunoscui.

Exista o predispoziii la boal, ce poate fi definit ca fiind:

o stare nonpatologic, potenial declanatoare a bolii, similar cu


deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza sau porfiria, a crei
componente au fost parial identificate. Rspunsul intens la stimulri
antigenice, prezena benzilor oligoclonale n lcr, existena unor
infiltrate inflamatorii limfocitare asimptomatice n vasele mici ale
substanei albe cerebrale sunt elemente obiective ce ar defini
predispoziia la SM (Compston DAS, 1998).

Noiunea este considerat a fi primul pas n patogeneza SM i


rezult dintr-o stimulare nespecific, probabil viral, ntocmai ca la
oricare infecie sau vaccin. interaciune complex ntre factorii
genetici i de mediu, transmiterea bolii fiind de natur
poligenic, nonmendelian.
[Poser, 1994, Casetta, 1997, Ebers, 1998].

Lydwina of Schieden, Dutch patron Saint of


Ice Skaters
1400

cea mai timpurie


descriere scris,
cunoscut, a unei
persoane cu MS
coinciznd ca:
vrst de debut,
simptomatologie i
evoluie a bolii

Sir Augustus dEst


(nepotul regelui George al III-lea),
(1794-1848)

n jurnalul su i descrie
boala pe o perioad de
26 de ani, (1822-1848);
declinul scrisului fiind
evident.

Robert Carswell
(1793-1857)

n Atlas de patologie
(1838), realizeaz primul
pas n recunoaterea
leziunilor anatomopatologice fr a face
ns corelaie clinic cu
tabloul bolii:

"a peculiar diseased


state of the chord and
pons Varolii,
accompanied with
atrophy of the
discoloured portions"

Jean Cruveilhier
(1791 1874)

descrie leziuni anatomopatologice sugestive i


reuete s nregistreze
primul, istoricul unei
paciente care se va dovedi
c are leziuni neuronale;

"had been ill six years


without cause she
noticed that the left leg
resisted her will to such a
degree that she fell in the
street

Friedrich von Frerichs


(1819-1885)

identific simptome
specifice (nistagmusul
triada Charcot);

caracterul remisiv al
bolii;

existena tulburrilor
mentale.

Jean Martin Charcot


(1825 - 1893)

1868 - realizeaz prima


descriere tiinific
complet a MS i
a modificrilor anatomopatologice cerebrale
(placi),
dnd numele bolii;

1878 descoperirea mielinei dr. Ranvier;

1916 dr. James Dawson (Edinburgh)


demonstreaz prin studii microscopice
inflamaia perivascular i lezarea tecii de
mielin;

1919 - constatarea modificrilor, nenelese


nc, n lcr;
1925 - prima nregistrare electric a
transmiterii impulsului nervos (Lord Edgar
Adrian) cu demonstrarea faptului c nervul
demielinizat nu transmite impulsul nervos;

1928

descoperirea
productoare de mielin;

oligodendrocitelor

1935 encefalita alergic experimental

Elvin A Kabat
(1914 - 2000)

1940 - electroforeza
proteinelor din lcr
constat creterea titrului
de globuline;

Confirm ipoteza atacului


imunologic i pune bazele
tratamentului
imunosupresor

Ian R Young
(1932-present)

demonstreaz utilitatea CT
i MRI n vizualizarea
leziunilor din SM
Stabilete superioritatea
imaginilor MRI
"[MRI] scanning promises to be
of value in patients presenting
with symptoms and signs
referable to the brain and ...
spinal cord ... The technique
may also provide a measure of
the severity of disease ... and
thus be used to monitor the
effectiveness of therapeutic
regimens."

Robert I. Grossman
(1945-present)

1986 utilizeaz
gadolinium pentru a mri
contrastul imaginilor i
demonstreaz alterarea
barierei HE de cauz
inflamatorie;

identificarea noilor leziuni


i posibilitatea de
urmrire n timp a
evoluiei bolii.

Patogenia
O multitudine de argumente clinice, experimentale, paraclinice si
terapeutice sustin ipoteza atacului autoimun asupra componentelor
tecii de mielina din sistemul nervos central, caracterizata printr-o
vulnerabilitate crescuta la diferiti mediatori imuni.
Este admis astazi faptul ca in formele remitent remisive ale bolii,
limfocitele CD4+ capabile sa recunoasca un component al mielinei,
sunt activate ca aspuns probabil la un antigen infectios cu capacitate
de mimetism molecular declansind astfel cascada citokinelor si
chemokinelor care trec bariera hematoencefalica cu permeabilitatea
alterata.
La nivelul SNC recunoasterea antigenului specific prezentat de
microgliei activeaza si alte citokine sau celule proinflamatorii (limfocite
CD4, CD8, monocite macrofage, limfocite B). Infiltratul celular
inflamator prin produsi locali toxicei (TNF, limfotoxine, oxid nitric
peroxid de nitrit, radicali liberi) produc lezarea mielinei, a axonilor si a
oligodendrocitelor.

Aceleasi leziuni pot fi produse si de fixarea directa a anticorpilor pe


mielina cu activarea cascadei complementului. Se discuta
participarea la acest proces si a neurotransmitatorilor excitatori,
precum si implicarea mitocondriilor neuronale in patogeneza bolii
(LisakRP, 2009).
Nu exista un consens in literatura daca procesul inflamator este primar
iar degenerarea axonala este secundara sau ar trebui sa catalogam
scleroza multipla dprept o boala neurodegenerativa datorita
constatarilor recente privind leziunile axonale ce apar inca din
primele stadii ale bolii.
Consecintele atacului imun, mediat umoral dar si celular, facilitat de
alterarea barierei hematoencefalice (ce permite astfel trecerea din
circulatia sistemica in parenchimul cerebral a mediatorilor imuni)
sunt: inflamatia cronica, demielinizarea focala, glioza reactiva si
degenerarea axonala.

Anatomopatologie
Procesul de inflamatie globala la nivelul SNC in scleroza multipla are 2
componente:

inflamatia acuta, care determina leziuni active la nivelul substantei albe, si


inflamatia cronica, care este compartimentalizata si localizata la nivelul
placilor corticale si substantei albe aparent normale (preponderenta in
formele3 progresive), procesele fiind concomitente si independente unele
de altele.
Aceste procese sunt localizate:
la nivelul substantei albe (leziuni active si leziuni cronice) a centrului oval,
a corpului calos, in piciorul protuberantei, in piramidele bulbare, in planseul
ventriculului IV, in cordoanele medulare posterioare, etc se gasesc placi de
demielinizare inflamatorie ce apar pe fundalul unui proces inflamator
compus in principal din limfocite T si macrofage, putine limfocite B si
plasmocite, cu consecinte lezionale divizate in 4 tipuri de demielinizare I
demielinizare asociata actiunii macrofagelor; II demielinizare asociata
actiunii anticorp/complement; III oligodendrogliopatie distala de tip dyingback; IV degenerarea oligodendrocitara primara.

De remarcat leziunile ce apar in tipul III de demielinizare, in care


exista o pierdere importanta de MAG (myelin-associated
glycoprotein) fenomen observat si in ischemia acuta a substantei
albe, asociat cu expresia crescuta a iNOS (sintetaza NO inductibila)
si a factorului indus de hipoxie (HIF-1alfa) in microglie, ultimul fiind
un marker specific si sensibil al afectarii metabolice hipoxice.
Detectia acestor factori in scleroza multipla si in ischemia cerebrala
a sugerat implicarea unui mecanism hipoxic in patogenia infiltratului
inflamator din scleroza multipla.

la nivelul substantei cenusii cortex cerebral si cerebelos, nuclei


bazali,
la nivelul substantei albe aparent normale apar modificari difuze
structurale (IRM: niveluri crescute de creatinina si scazute de Nacetil aspartat) si functionale (magnetizare de transfer scazuta)
determinate de infiltrate difuze de celule T, degenerare axonala si
activare micogliala cu glioza.
In concluzie, in timp ce noile placi de demielinizare la nivelul
substantei albe se asociaza cu noi valuri de inflamatie acuta, ce
survin in episoade repetate, celelalte doua procese, la nivelul
substantei cenusii si substantei albe aparent normale, sunt
determinate de procese inflamatorii cronice, compartimentalizate,
care afecteaza intregul creier si meninge si se desfasoara in
conditiile unei bariere hemato-encefalice normale sau reparate.

Fiziopatologic

Episoadele de inflamatie-demielinizare focale corespund clinic


puseelor bolii in timp ce degenerescenta axonala ar corespunde
evolutiei cronice invalidante a bolii, fenomen existent (in diferite
grade) chiar din stadiile initiale ale bolii.

Alterarea tecii de mielina (cu rol important in viteza conducerii


impulsului nervos) si a axonului determina alterarea functiei
neuronului sau circuitului neuronal cu aparitia diferitor consecinte
clinice.

Manifestari clinice

Boala este prin definitie si patogeneza o boala difuza proteiforma a


sistemului nervos central cu semne de diseminare spatiala si
temporala.
Debutul clasic intre 20 si 40 ani (boala a adultului tinar) s- a
modificat in ultimele decenii intilnind scleroza multipla si la copil (de
la 10 ani) si la adultul matur (50 55 ani).
Factorii declansatori sunt variazi si de cele mai multe ori anodini
(surmenaj, stress, boli infectioase intercurente, traumatisme).
Simptomatologia de debut poate fi monosimptomatica sau
plurisimptomatica ea evoluind brusc (puseu) sau lent progresiv in
saptamini sau luni.
Astfel se pot intilni:
tulburari senzitive: parestezii, semnul Lhermite, dureri, disestezii
termice, afectarea sensibilitatii profunde;
tulburari vizuale: nevrite optice, ambliopie sau amauroza;
tulburari motorii: spasticitate in mers, pareze trecatoare, paralizii;
anomalii cerebeloase: diverse tulburari de coordonare, disartrie,
tremor;

tulburari ale functiilor trunchiului cerebral: strabism, diplopie,


disfonie, disfagie, pareza faciala, parestezii faciale,
oftalmoplegie internucleara, vertij;
tulburari sfincteriene, oboseala, fatigabilitate, disfunctii sexuale

tulburari psihice: depresii, deficite cognitive, oboseala rapida


dupa un efort intelectual, diminuarea atentiei si memoriei,
comportamente pseudobulbare

episoade paroxistice: crize epileptice, nevralgie trigeminala,


spasme carpopedale, spasme faciale, sciatalgii (precoce sau
tardive)

Perioada de stare

Simptomatologie in general complexa, constituita ca urmare a


puseelor repetate cu evolutie progresiv restanta si invalidanta.
Manifestarile clinice majore sunt sindromul piramidal, sindromul
cerebelos, sindromul vestibular si suferinta nervilor cranieni.
Asocierea fenomenelor piramidale cu cele cerebeloase dau
mersului aspect caracteristic cerebelospastic.

Tulburarile de vorbire pot fi mixte, vorbirea lenta, sacadata,


dizartrica cu aspect cerebelos sau intricata cu disfonia
pseudobulbara. Afazia este rar intilnita dar nu imposibila.

Tulburarile vestibulare apar in cursul puseelor evolutive, putand lua


aspectul unor stari vertiginoase sau apar ca o simptomatologie
frusta, disarmonica, manifestandu-se prin tulburari de echilibru si
nistagmus multidirectional sau nistagmus disociat caracteristic
sclerozei multiple.
Nistagmusul vertical este marca afectarii cailor cerebeloase la nivel
mezencefalic.

Nevrita optica retrobulbara

afecteaza frecvent un ochi putindu-se bilateraliza.


Semnele clinice majore constau in: pierdea brutala a vederii
(centrale)
cu reducerea timpurie a vederii colorate (pentru rosu) si
durerea oculara spontana si la miscarea globilor oculari, simptome
care se agraveaza in citeva zile.
Deficitul vizual, variabil ca intensitate, se agraveaza temporar la
cresterea temperaturii sau la exercitii vizuale (fenomen Uhthoff).
La examenul fundului de ochi doar la 30% dintre pacienti se
constata edem papilar, hemoragii peripapilare, caci procesul
inflamator nu se extinde intotdeauna la portiunea anterioara a
nervului optic.
Reflexul fotomor este intirziat chiar in deficitele vizuale medii
demonstrind cointeresarea fibrelor aferente ale arcului reflex
fotomotor, uneori putind aparea hipusul pupilar in timpul examinarii.
Recuperarea defectului vizual in diferite grade lasa in urma mereu
marca atacului inflamator palidarea papilei nervului optic.
Atacurile se pot bilateraliza, repeta sau pot fi unice si nu
intotdeauna cauzate de scleroza multipla.

Diagnosticul diferential al nevritei optice retrobulbare

Daca tabloul clinic este clasic si de cele mai multe ori recunoscut,
uneori se pun importante probleme de diagnostic diferential.

neuropatia optica ischemica anterioara, in care debutul este mai


brusc, frecvent fara dureri, cu deficit vizual altitudinal, in contextul
probabil al unor factori de risc vasculari.
Embolizarea arterei oftalmice si tromboza venelor oftalmice pot
provoca, uneori, confuzii de diagnostic.

Instalarea brutala a deficitului vizual monocular:


sindromul hipertensiunii intracraniene,
encefalopatia hipertensiva,
neuroretinitele,
glaucomul acut,
uveitele anterioare,
granuloamele orbitare idiopatice, tumorile, intoxicatia metanolica,
deficitul de vitamina B12,

neuropatia alcolo-tabacica.

Afectarea cimpului vizual se datoreaza cointeresarii clinice a cailor vizuale


prin leziuni demielinizante: scotoame de diferite forme si topografii, rar
hemianopsii. Afectarea subclinica a cailor vizuale este mult mai frecventa,
ea trebuie cautata sistematic prin studiul potentialelor evocate vizuale,
constituind un element diagnostic important al diseminarii spatiale a
leziunilor.

Afectarea oculomotricitatii prin leziuni la nivelul trunchiului cerebral, unde, o


placa de demielinizare intrerupind caile oculogiriei determina aparitia
oftalmoplegiei internucleare.

Aparitia acesteia se datoreaza intreruperii legaturii dintre nervul oculomotor


comun si abducensul controlateral, la nivelul puntii, legatura esentiala in
producerea vederii conjugate laterale.
Consecinta intreruperii circuitului: imposibilitatea adductiei unui ochi cind
celalalt este in abductie cu aparitia unui nistagmus la ochiul abdus,
convergenta normala.
Caracterul bilateral al tulburarii este patognomonic pentru scleroza multipla,
aspectul unilateral putind fi intilnit in leziunile vasculare ale trunchiului.
Acuzele clinice sunt diplopia sau vederea neclara, in ceata care se
datoreaza unei competitii instabile intre cei 2 ochi de a capta o imagine
clara.
Uneori miscarile instabile ale globilor oculari, la acesti pacienti, produc
oscilopsie, cauza a unui disconfort vizual important.

Deficitele izolate ale nervilor oculomotori sunt exprimate frecvent prin


paralizii de abducens, deficitul motor fiind adesea subtil, tabloul clinic
fiind dominat de acuzele de diplopie.
Forme clinice
Puseul se defineste ca aparitia unor noi simptome neurologice sau
agravarea celor preexistente ce dureaza mai mult de 24 ore la un
pacient cu semne neurologice stabilizate de cel putin 30 de zile.

Remisia se definete ca ameliorarea evident i durabil de cel


puin 30 zile a unor simptome ce au durat minim 24 ore.

Dupa etiologie: sporadica sau familiala.

Dup vrsta de debut: la copii; la adultul tnr; cu debut tardiv (5054 ani), rar cu simptome manifestate n perioada senil.

Dup simptomatologie: - forme medulare, forme mezencefalice,


forme cerebeloase.

Dup gravitate: forme benigne; forme maligne.

Forme evolutive

Boala are o evoluie imprevizibil, capricioas, variabil n timp. n


general evoluia poate fi continu progresiv sau remitent
progresiv cu perioada de remisiune i agravare a simptomelor.

Forma remitent-remisiva (60-70%): pusee clinice cu recuperare


clinica completa sau incompleta. La fiecare nou puseu se pot
adauga noi simptome, recuperarea fiind tot mai redusa cu invalidare
progresiva daatorata acumularii sechelelor si nu progresivitatii bolii.

Forma secundar progresiva: recuperare partiala dupa pusee cu


agravare continua, intrerupta sau nu de noi pusee. Poate deriva din
forma remitent remisiva dupa o evolutie medie de aproximativ 10
ani.

Forma primar progresiva se caracterizeaza printr-o agravare


continua inca de la debutul bolii, cu perioade de ameliorari minore,
faze de platou evolutiv sau dimpotriva cu pusee tipice.

Moartea survine prin fenomene bulbare sau prin infectii intercurente


datorita rezistentei mai scazute a organismului.

Explorarile paraclinice

Rezonanta magnetica nucleara cu contrast reprezinta principalul pilon al


diagnosticului paraclinic (95% fiabilitate) stabilind atit diseminarea spatiala
cit si cea temporala a bolii. Imaginile hiperintense in T2, de dimensiuni si
topografii variabile trebuie sa respecte criteriile Barkhof si Fazekas pentru a
stbili diagnosticul. Noile tehnici RMN cum ar fi magnetizarea de transfer pot
decela multe leziuni inca din stadiul preclinic.
Studiul lichidului cerebrospinal evidentiaza modificari sugestive dar nu
patognomonice pentru scleroza multipla: o pleiocitoza moderata (<50/mmc),
discreta hiperproteinorahie (<0,8g/l), cantitate crescuta de IgG cu un index >
0,7 (fata de ser) si distributie oligoclonala a IgG la electroforeza in gel de
agaroza.
Potentialelel evocate vizuale au o sensibilitate diagnostica mai mare decit
rezonanta magnetica pentru nervii optici, spre deosebire de alte structuri
cerebrale. - prezena undelor (n mod special P100);
- diferena interocular a latenelor absolute a undei P100 de la stimularea
monocular (valoarea lor medie + 3 deviaii standard) s nu fie mai mare de
8-10 ms la stimularea "pattern-reversal" i 5-6 ms la stimularea cu flash;
- amplitudinea undei P100 (peak - to - peak) n O1 i O2 la stimularea unui
singur ochi s fie 0,50.
- raportul de amplitudine a undei P100 interocular - s fie o scdere mai
mare de amplitudine care s depeasc 5,8 microvoli - cu maxim 3
deviaii standard.

The 2005 Revisions to the McDonald


Diagnostic Criteria for MS
Date clinice
2 pusee

Date adiionale
fr

2 leziuni obiectivate clinic


2 pusee
1 leziune obiectivat clinic

Diseminare spaial demostrat:


MRI sau
anomalie lcr + 2 MRI specifice SM
sau
nou puseu cu alt localizare

1 puseu
2 leziuni obiectivate clinic

Diseminare temporal demostrat:


MRI sau nou puseu cu alt localizare

1 puseu
1 leziune obiectivat clinic
(monosimptom, sindrom clinic izolat)

Diseminare spaial demostrat:


MRI sau
anomalie lcr + 2 MRI specifice SM
I
Diseminare temporal demostrat:
MRI sau nou puseu cu alt localizare

SM primar progresiv

Evoluie progresiv de 1 an
I
2 criterii din urmtoarele:
a. MRI (9 leziuniT2 lesions sau
4 + PEV

Sindromul clinic izolat (sindrom inflamator demielinizant izolat)


(Willoughby EW, 2009

Aceasta notiune include sindroame determinate de leziuni


inflamatorii focale, noninfectioase, a sistemului nervos central
definite de topografia leziunilor:
nevrite optice,
mielite
trunchi cerebral,
emisfere cerebrale, care se manifesta clinic printr-o simptomatologie
singulara dar printr-o multitudine lezionala la RMN.
Importanata recunoasterii sindromului rezida in alura sa evolutiva.
Este posibil ca acesta sa constituie primul puseu al unei scleroze
multiple sau a unei neuromielite optice Devic.
Sanctiunea terapeutica include corticosteroizii in prima faza cu
aprecierea inceperii ulterioare a unui tratament de modificare a
evolutiei bolii ca in scleroza multipla

Diagnosticul diferential
Situatii clinice asemanatoare prin:
simptomatologie clinica: boli inflamatorii (encefalomielite infectioase,
mielite, leucoencefalita acuta hemoragica, metastaze septice,
infectii HIV, neuroborelioze, LES, sindoame paraneoplazice, etc),
boli metabolice si endocrine (disfunctii tiroidiene, deficite vitamince
B12, E, mielinoliza osmotica), boli degenerative (leucodistrofii, ataxii
primare, boala Wilson, boala neuronului motor, boli enzimatice
lizozomale), anomalii structurale cranio cerebrale (malformatia
Arnold Chiari, siringomielia, discopatii cervicale), etc

aspectele lezionale RMN: leucoencefalita multifocala progresiva,


migrena, bolile vaselor mici, vasculite SNC, embolii cerebrale
multiple, CADASIL etc

boli considerate variante ale sclerozei multiple: scleroza concentrica


Balo, scleroza multipla pseudotumorala, neuromielita optica Devic
(clasificare discutabila) scleroza mielinoclastica difuza Schilder.

Tratamentul
Este complex, se adreseaza procesului patogenic partial descifrat, simptomatologiei si
puseelor, avind ca speranta modificarea evolutiei bolii, in sensul alungirii distantei dintre
pusee, a scurtarii duratei si severitatii puseului, a reducerii acumularii de leziuni cerebrale
precum si a intirzierii virarii catre forma secundar progresiva. Efectele benefice sunt
limitate in timp de aparitia anticorpilor neutralizanti.

Tratamentele care modifica evolutia bolii .


Imunomodulatoarele admise astazi in terapie pe plan international
sunt:
Interferonul 1a (Rebif) 3 doze /saptamina sc
Interferonul 1a (Avonex) i m 1/saptamina
Interferonul 1b (Betaferon) sc 1doza la 2 zile
Glatiramer acetat (Copaxone) sc 1doza/zi
Natalizumab anticorpi monoclonali humanizati indreptati impotriva
unei molecule de adeziune vasculara. Terapie in studiu 1 doza/luna.

IFN actioneaza prin 3 cai majore diferite de cele ale statinelor:


reglarea functiilor celulelor T (activare, proliferare, supresie)
modularea productiei de citokine: scaderea sintezei celor
proinflamatoare si cresterea sintezei citokinelor antiinflamatorii
reglarea migratiei celulelor T in SNC prin bariera hematoencefalica

Imunosupresoare
Mitoxantrone

Singurul imunosupresor admis.

Este recomandat in formele secundar progresive si in esecul


medicatiei imunomodulatoare.
Efectele secundare hematologice si de cardiotoxicitate severa.
Alte imunosupresoare: Azatioprina, Metotrexatul, Ciclofosfamida,
Ciclosporina, Cladibrina, nu si-au demonstrat statistic eficienta.

Dat fiind complexitatea clinica a bolii, evolutia sa, costul acestui tip de
tratament, majoritatea ghidurilor recomanda o serie de principii generale in
recomandarea terapiei:
recomandare de catre un neurolog special antrenat in scleroza multipla
inceperea imediat a tratamentului dupa indeplinirea criteriilor individuale
de diagnostic
anamneza examenul clinic, RMN ul trebuie sa demonstreze ca boala
este activa si ca se prezinta sub forma remitent remisiva sau secundar
progresiva;
decizia alegerii unui preparat trebuie individualizata
durata tratamentului este deocamdata indefinita;
esecul la terapie este definit de aparitia a 2-3 recaderi in 6 luni sau > 4
recaderi intr-un an;

TERAPIA COMBINATA
Odata cu aprofundarea intelegerii heterogenitatii fiziopatologiei SM
si tintele terapiei au devenit mai selective adresindu-se
- componentelor cascadei inflamatorii,
- promovarii remielinizarii si
- neuroprotectiei.

Aceste terapii vizeaza


- bariera hematoencefalica
- disfunctia imuna sistemica
- inflamatia locala si neurodegenerarea, bazindu-se pe
diferite algoritme ale unei terapii secventiale cu imunomodulatori
sau imunosupresoare, derivind partial din medicina bazata pe
evidente si partial din consensuri de experti

Strategii terapeutice de viitor in SM care sa includa:


- noi agenti ce vor avea o eficacitate sporita, dar si
- clase noi (sau existente) de agenti terapeutici care se pot
combina si care sa prezinte un efect aditiv sau sinergic;
- abordare multimodala.
Kanvar et al, au demonstrat in 2004 ca o abordare multimodala a
bolii care sa:
inhibe cascada inflamatorie si /sau simultan
sa protejeze neuronii si oligodendrocitele de leziuni, poate efectiv
sa atenueze procesul de demielinizare chiar in stadiile avansate
ale SM, limitarea procesului lezional permitind autorepararea
axonala.
(Lassmann et al., 2001)
Kanwar JR et al, 2004, Simultaneous neuroprotection and blockade of inflammation reverses
autoimmune encephalomyelitis, Brain, Vol. 127, No. 6, 1313-1331 ,

CIND ?
Decizia de utilizare a unei terapii combinate trebuie sa fie relativ

precoce si sa nu astepte invalidarea pacientului.


2004)

(Jeffery DJ,

Decizia terapeutica trebuie sa se ghideze dupa o balanta eficienta

intre eficacitate si siguranta odata cu informarea corecta a pacientului


In selectarea medicatiei folosite in terapia combinata trebuie sa avem

in vedere ca :
1. medicatia sa aiba actiuni complementare, preferabil sa actioneze
prin mecanisme diferite;
2. fiecare medicament sa aiba un excelent profil de siguranta;
3. combinatia sa nu creieze toxicitati suplimentare;

Stuart WH., Vermersch P, Concomitant therapy for multiple sclerosis, Neurology, 2004;63:S28-S34

CARE SUNT COMBINATIILE PROPUSE


Testate o multitudine de combinatii; nu exista inca date suficiente
pentru a ghida decizia clinico-terapeutica.
Posibila eroare in folosirea unei combinatii, in absenta unor studii
de eficienta si siguranta: agentul care este adaugat sa nu aiba
nici un efect sau sa antagonizeze efectul medicamentului initial.
1. Imunomodulatoare intre ele: IFN + GA
2 . Imunosupresoare intre ele: Mitoxantrone +Metilprednisolon
3. Imunomodulatoare cu imunosupresoare:
IFN, GA + Mitoxantrone
IFN + Ciclofosfamida
IFN + Metotrexat
IFN + Azatioprina
IFN + Daclizumab
IFN + Micofenolat mofetil

4. Imunomodulatoare cu alte medicamente:


IFN + Atorvastatin
IFN + Inoside
IFN + STH
IFN + GA + Atorvastatina,
IFN + doxiciclina,+ minociclina,
IFN + cladribina
GA + Minociclina
5. Minociclina + Atorvastatin

Concluzii

Desi au fost testate o multitudine de combinatii nu exista inca girul


unor studii extinse, date suficiente pentru a ghida decizia clinicoterapeutica.
Combinatiile:
1. GA + Mitoxantrone
2. IFN + ciclofosfamida
3. IFN + azatioprina
4. Mitoxantrone +metilprednisolon, pare a fi sigure in studiile
preliminare si determina efecte pozitive reproductibile.

PLASMAFEREZA
Studii randomizate au stabilit eficacitatea PE in boli neurologice

autoimune, eficienta sa in SM fiind insa mai putin clara.

Mecanism de actiune

Purificarea extracorporeala a singelui de mediatorii inflamatori cu


greutate moleculara mare (autoanticorpi, complement, citokine)
explica efectul benefic, dar trecator al PE cu posibilitatea reboundului ce justifica asocierea PE (de termen scurt) cu terapia
imunosupresoare pe termen lung (abolirea brusca a feed back-ului
inhibitor al celulelor B poate determina sincronizarea activitatii
acestora si sa le faca sensibile la pulsterapia de imunosupresie,
concept care a fost incercat in terapia LED.
Studii experimentale sugereaza faptul ca PE determina o crestere a

proliferarii a celulelor imune, o crestere a productiei de


imunglobuline, o accentuare a functiilor supresoare ale celulelor T si
o deviere a paternului citokinelor cu redresarea balantei perturbate
dintre celulele Th1 si Th2.
(Goto H, 2001)

Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of


the American Academy of Neurology and the MS Council
for Clinical Practice Guidelines
1.
2.

PE are o importanta nesemnificativa in tratamentul SM


progresive (rec A, I,II, III)
pornind de la 1 singur mic studiu se poate considera ca PE
poate fi utila in episoadele de severe de demielinizare la
pacientii ce nu aveau disabilitati majore anterior puseului (rec. C)

Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, et al, Therapeutics and Technology Assessment
Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice
Guidelines. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and
Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS
Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology. 2002;58:169-178

Transplantul de celule stem hematopoietice

Ca urmare a studiilor pe animale, a observatiilor clinice a pacientilor


cu boli maligne si SM concomitenta s-a propus transplantul de celule
stem hematopoietice la pacientii cu boli autoimune
(La Nasa G, 2004)

Rezultatele metodei utilizata pentru prima data in SM in 1997,


presupunind diferite metode imunoablative urmate de transplant, au
fost publicate ca studiu unic multicentric, retospectiv, pe 19 pacienti
in 7 centre:
- 74% dintre pacienti nu au avut semne de progresie clinica
la 3 ani de la terapie.
(European Group for Blood and Marrow Transplantation

Rezultatele trebuiesc interpretate cu grija datorita lipsei de standardizare


a procedurilor.
(Fassas A, 2002)
(Mancardi L, Solari A, Blood, 15 March 2005, Vol. 105, No. 6, pp. 26012607)

Imunoglobulinele
Studiile cu IG iv au implicat un numar mic de pacienti, nu au avut

date suficiente clinice si MRI.

Este posibil ca IG iv sa reduca rata recaderilor in SMRR

(Recomandare niv C)

Evidentele existente nu sugereaza beneficiul in incetinirea

progresiei bolii. (Recomandare niv C)

Tratamentul puseului

Nu influienteaza evolutia pe termen lung a bolii, dar scurteaza


durata puseului si amelioreaza calitate vietii pacientului.

Consta in corticoterapie nin doze mari in administrare intravenoasa


urmata sau nu de corticoterapie orala.

Metilprednisolon 1g/zi iv 5 zile corticoterapie orala cu


metilprednisolon sau prednison.

Nu exista scheme impuse de ghiduri.

Tratamentul simptomatic

Important din punct de vedere al calitatii vietii pacientului dar fara


efect asupra evolutiei bolii.
Se adreseaza.
asteniei: Amantadina, Pemoline i Modafinil
spasticitatii: lioresal, dantrolene, clonazepam, crioterapie, toxina
botulinica;
depresiei: Inhibitorii recaptrii serotoninei (Fluoxetina i
sertralina)
Rsul i plnsul spastic cu alur pseudobulbar, se ntlnete n
7% dintre cazurile avansate ale bolii. Rspund la doze mici de
Amitriptilin (25 75 Mg pe zi)

Tulburari sfincteriene; oxibutinina, bujii pentru autosondare

Boala Devic
cadru nosologic actual

Neuromielita optic

Eugne Devic (18581930)

boala Devic

1870 - Albutt T. (asocierea


mielitei cu nevrita optic)

1880 Erb W.
descriere detaliat)

1894 - Devic (17 cazuri)


sistematizeaz.

1894 Fernand Gault - "De la


neuromylite optique aigu

1927 Beck G evoluie


remitent.

(prima

Este NMO sau nu o form distinct de


boal demielinizant a sistemului
nervos ?

Neuromielita optica boala Devic este o afeciune rar,


demielinizant, mediat imun, a sistemului nervos central, ce
afecteaz predilect maduva spinrii i nervii optici.
Cauze de confuzie cu scleroza multipl sau cu alte boli
demielinizante autoimune:

semne clinice asemantoare;


susceptibilitatea pacienilor cu NMO de a exprima un numr
variat de autoanticorpi.

Epidemiologie- insuficient cunoscut

predomin la femei (80-90 %); 3-1

este prezent n toat lumea ( nu predomin n zona temperat i


la caucazieni) cu o frecven mai mare la africani i la asiatici;

rar n Vest (1 caz din 200 cazuri de boli demielinizante n UK);


Jacob A, Das K, Nicholas R et al, 2005

din copilrie pn n decada a IX-a;

debut ~ 29 ani (1-54 ani) forme monofazice i 39 ani (6-72 ani)


pentru formele cu recderi;
Wingerchuk DM,et al, 1999

susceptibilitatea genetic este doar sugerat: alele HLADPB1*0501 mai frecvent asociate cu Devic dect HLADRB1*1501 n SM.
Fukazawa T et al, Tissue Antigens ,2000

PATOGENIA:

UMORALA

Rolul mecanismelor umorale este susinut de:


1. Aspectul anatomo-patologic (depozite de Ig G si Ig M care
coexist
cu
depozite
ale
produilor
activai
ai
complementului, dispuse vasculocentric n jurul vaselor
sanguine ngrosate i hialinizate), sugernd existena unui
atac ndreptat mpotriva unui antigen din spaiul
perivascular.
2. asemnarea cu EAE indus de MOG (glicoproteina
oligodendrocitar mielinic)
3. asocierea cu alte boli autoimune (LES, sd. Sjogren);
4.

rspunsul favorabil la plasmaferez.


Lucchinetti FC et al, Brain, 2002, 125;7:1450-1461

PATOGENIE
Atacul iniial se produce la nivelul spaiului perivascular fiind
ndreptat mpotriva unui antigen vascular, identificat ulterior
a fi aquaporina 4.
Cuplarea autoanticorpilor specifici (denumii IgG NMO)
determin activarea complementului cu recrutarea
macrofagelor activate n spaiul perivascular.
mpreun eozinofilele i neutrofilele vor produce local citokine,
proteaze, radicali liberi care vor contribui la leziunile
vasculare i parenchimatoase determinnd o distrucie
neselectiv bystander a substanei albe i a celei cenuii,
axoni i oligodendrocite, n cadrul unei reacii inflamatorii
nespecifice.
(Lennon VA 2005, Roemer SF et al, 2007)

Aquaporinele

Antigenul int:
proteina aquaporin 4,
component a canalelor de ap
(parte a complexului proteic
dystroglican)
Localizare:

picioruele astrocitare la nivelul


barierei hemato encefalice.
Consecine:

prima canalopatie mediat


imun descris.

Aquaporinele = familie de proteine inserate n membrane, ce


alctuiesc canalelele de ap permind transportul osmotic al
apei prin membran.

AQP1- n celulele apicale ale


epiteliului plexurilor coroide;
AQP4 n picioarele astrocitelor
i n ependimocite;
AQP9 i AQP4 n tanicitele
hipotalamice (anomalii IRM).
Pittock SJ, Neurology, 2006:S22.004

Pasajul apei prin canalele membranare

AQP implicate n reglarea


potasiului,
osmoreglare,
formarea lcr dar i n geneza
edemului cerebral .
Giovannoni G, J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry, 2006;77;1001-1002

Verig patogenic alternativ

n absena activrii iniiale a C ,


inflamaia i demielinizarea pot
fi consecina dereglrii homeostaziei locale a apei mediat de
IgG i disfuncia aquaporinelor.

Structura tetrameric a canalului de ap

Nakashima I, et alJ. Neurol. Neurosurg.


Psychiatry 2006;77;1073-1075

Anticorpii antiaquaporin 4 cheia


diagnosticului ?

Specificitate 94%; sensibilitate 99% prin combinaia a cel


puin 2 noi criterii secundare de diagnostic.
Wingerchuk DM, 2006

Utilitate:
- accelerarea diagnosticrii i instituirea precoce a tratamentului imunosupresiv;
- evaluare prognostic (66% recdere n interval de ~ 1 an).
Lrgirea spectrului clinic
(Lennon VA et al, J Exp Med 2005;202 (4)

Spectrul neuromielitei optice


1.

Neuromielita optic.

2.

Forme limitate: atacuri recurente de mielit longitudinal


extensiv, idiopatic (> 3 vertebre MRI) - 50% Ig G+
nevrit optic bilateral simultan sau recurent (25 % Ig
G+).

3.

Scleroza multipl optico- spinal asiatic (58% IgG +).

4.

Mielita longitudinal extensiv sau nevrita optic asociate cu


boli sistemice autoimune (LED; sd. Sjgren).

5.

Mielita longitudinal extensiv sau nevrita optic asociate cu


leziuni cerebralespecifice bolii Devic: hipotalamice,
periventriculare, trunchi cerebral.
Jacob A, Boggild M, Neurology 2006;6:180-184

Sindromul NMO ?
Encefalomielite din asocierea cu:

Boli de colagen

Virus varicelo-zosterian, Epstein-Barr

HIV

Clioquinol

Tuberculostatice

Diferene semnificative ntre B. Devic i


Sclerozab.multipl
Caracteristic
Devic
Scleroza
multipl
Afectare multipl a SNC

rar

frecvent

frecvent

rar

Benzi oligoclonale n lcr

Rar (15 %)

> 90 % cazuri

RMN leziuni medulare

Centrale, > 3
segmente

Periferice, <2
segmente

RMN leziuni n substana


alb cerebral

Rare, nespecifice

frecvente

Aspect mielit transvers

20 % cazuri

rar

Edem - RMN

frecvent

mai rar

Necroz i cavitaie

mai des

mai rar

Hiperalbuminorahie

mai des

mai rar

Atacuri bilaterale

Wingerchuk DM, Neurologist, 2007 Jan;13(1):2-11

Morfopatologie
Leziuni spinale acute:
Edem difuz central pe mai multe segmente spinale.
(Cloys M, Netsky R, 1970 ; Prineas, 1997)

Infiltraie macrofagic extins + pierderi mielinice i


axonale, necroz a materiei albe si gri
Inflamaie perivascular variabil (eosinofile, polinucleare).

Leziuni cronice:
Glioz, degenerare chistic, cavitaie, atrofie a mduvii i a
nervilor optici.

Proliferare vascular aparent cu perei ngroai i


hialinizai n zonele medulare perinecrotice.
(Mandler et al., 1993 ).

Aspecte clinice
Forme clinice evolutive:

Tipul monofazic ( 20 %):1 episod de nevrit i 1episod de


mielit (simultane sau succesive indiferent de ordine).

Tipul cu recderi (mai frecvente dect n MS, survin n


ciorchine i pot varia ca numr de la 1atac la 10 ani la 10
atacuri pe an).

Caracteristici predictive pentru recderi:


sex feminin;
vrst mai naintat la debut;

interval de timp lung ntre evenimentele index ( 3 luni);


prezena altor fenomene autoimune sistemice.
Lennon VA, et al, Lancet 2004;364(9451):2106-12

Criterii de diagnostic
2006
Criterii absolute:

1. Nevrit optic.
2. Mielit acut.

Criterii secundare
1. Absena la RMN a leziunilor tip SM la debut.

2. Leziuni spinale la RMN contigue, n T2, > 3 segmente


vertebrale.

3. Prezena anticorpilor NMO-IgG.

NMO = 2 absolute + 2 secundare


Wingerchuk DM et al, 2006, Neurology 2006;66(10):1485-9.

Prognostic
Recderi dup ntrunirea criteriilor de diagnostic:

55 % dintre pacieni prima recdere ntr-un an;


78 % n 3 ani;
90 % n 5 ani.

Mortalitate la 5 ani de la debut: 10% - 32%

Tratament
Fundamentare: serii mici de cazuri, absena trialurilor.
Scopuri:

Tratarea atacului acut

Profilaxia atacurilor viitoare

Prevenirea complicatiilor medicale, recuperare


Tratarea atacului acut
1.
Corticosteroizi: Methyl prednisolon 1000mg I v - 5 zile +
corticoterapie orala
2.
Plasmafereza (forme evolutive sau rezistente la
corticoizi)
Profilaxia
3.
Azathioprine (2.5-3.0 mg/kg/d) + prednison (~1mg/kgzi).
4.
Mycophenolate mofetil 2000 mg /zi + prednison
5.
Rituximab (anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 )
6.
Mitoxantrone
7.
Imunglobuline iv
8.
Cyclophosphamida

Concluzii

Exist o multitudine de argumnte pentru a putea afirma c NMO


este o entitate distinct de scleroza multipl.

Topografia leziunilor, severitatea manifestrilor, gravitatea


sechelelor nc de la primul atac, testele imunologice, aspectul
IRM sunt elemente patognomonice de diagnostic ce trebuiesc
folosite n accelerarea instituirii tratamentului proficalctic dup
primele manifestri clinice.

Este clar c NMO nu se limiteaz doar la domeniul nerv opticmduva spinrii ci face parte dintr-un spectru clinico biologic
specific n continu cercetare.