2.

Proiectarea i metodologia
trialurilor clinice
Trialul clinic este definit ca un experiment prin care se testeaz
un tratament medical pe subieci umani.
Exist doua tipuri de metode utilizate n trialurile clinice:
-experimental i non-experimental.

Metoda experimental: datele observate au loc n condiii

controlate de conductorul de experiment

Metoda non-experimental: nu exist control asupra

experimentului(de exemplu: efectul nicotinei datorat igrilor sau
unor cauze legate de statul n apropierea unor fumtori.

ntrebarea principal:
are acest nou medicament un efect terapeutic benefic?
 Exist dou abordri pentru aceste teste comparative:
aplicarea unui tratament placebo,
administrarea unui medicament demonstrat a fi eficient - tratament activ de
tip control.
n procesul dezvoltrii unui nou medicament se adopt dou strategii:
grupuri paralele i grupuri ncruciate.

Grupuri paralele - unui grup de subieci i este administrat

medicamentul testat, iar celuilalt, compusul de tip control:
- grup de tratament ;
- grup de control;

Grupuri ncruciate - n care un individ primete ambele

medicamente.
De exemplu jumtate din pacieni primesc tratamentul A urmat de
tratamentul B, iar cealalt jumtate tratamentul B urmat de A.
Chiar dac aceast strategie prezint avantaje fa de cea cu grupuri
paralele ea nu poate fi aplicat ntotdeauna i necesit n general
apelarea la metode statistice performante.
 2.1 Principii centrale n proiectarea unor
trialuri clinice
Orice experiment clinic necesit ndeplinirea unor principii:
replicare - existena mai multor subieci n fiecare grup;
randomizarea repartiia ct mai aleatorie a subiecilor n grupuri;
control local - pentru a reduce erorile experimentului.
Cel mai important document al trialurilor clinice este protocolul de
studiu, care asigur calitatea i integritatea investigaiilor clinice
n ceea ce privete execuia, conducerea i analiza datelor
experimentale.
Exist cteva detalii necesare pentru un astfel de protocol:
- existena unor obiective primare i secundare;
- eficiena n msurarea unor parametri;
- analiza statistic - strategiile statistice trebuiesc bine definite;
- diagnosticarea corect a unor afeciuni. Atunci cnd subiecii
sufer de o anumit afeciune, diagnosticul trebuie s fie ct mai
precis;
- procedura i testele aplicate s fie ct mai detaliate;
- schema de tratament clar: calea de administrare, doza.
 Criterii de includere i de excludere n trialuri

Criterii de includere:
-Un interval specific pentru vrst;
-Bunvoina de a lua msuri pentru a preveni
apariia unei sarcini pe durata tratamentului;
-Garanie n ceea ce privete existena unei
anumite afeciuni de interes.

Criterii de excludere din studiu:

-Participarea n alte trialuri clinice cu cteva luni
nainte de a ncepe aceste studii;
-Boli de ficat i rinichi;
-Existena unui alt tratament ce nu poate fi stopat
pe durata trialurilor.
 2.2 Colectarea datelor experimentale

se realizeaz cu formularul de raport al studiului, CRF

(Case Report Form).
se nregistreaz toate informaiile specificate n protocol
pentru fiecare subiect.
pstrate n format electronic fiind practic nregistrate
numai datele de interes (cele de la sfritul studiului,
efecte adverse).
clare, uor de citit i s poat fi ulterior completate rapid.
Managementul datelor clinice
Dup ce au fost colectate, o atenie deosebit trebuie
acordat analizei datelor, care trebuie s fie ct
mai eficient, mai ales c de cele mai multe ori
exist divizii separate care fac aceste lucruri.
Practic pentru o bun organizare este vital ca
statisticienii s fie implicai n ambele procese:
colectare i analiz.
 Foarte important este ca datele colectate de la toate
sursele s fie pstrate ct mai bine n baza de date.
Un cuprins al acestei baze de date ar trebui s includ:
-identificarea subiecilor (fr nume, nlime, greutate),
-msurtori fiziologice efectuate nainte de nceperea
testului, n timpul i eventual dup tratament,
-efecte adverse raportate,
-date de laborator privind analiza sngelui de la subiecii
implicai pe parcursul trialului.
Planul de gestionare a datelor pentru un trial clinic trebuie
s fie ntocmit mpreun cu protocolul de studiu i cu
analiza statistic, naintea nceperii studiului.
O component vital a acestui proces este asigurarea
calitii (QA), proces ce implic prevenirea, detectarea i
colectarea unor erori. Sunt necesare astfel proceduri de
corectare a datelor, toate aceste corecturi fiind disponibile n
cazul unui audit ulterior.
 Captura electronic a datelor
-este necesara achiziionarea electronic a datelor,
fcnd procesul de achiziie mai puin susceptibil apariiei
unor erori.
-exist posibilitatea detectrii unor tendine n evoluia
datelor n timpul studiilor, fiind astfel posibil corectarea
timpurie a datelor achiziionate.

Dezvoltarea bazei de date

n ultimul timp majoritatea datelor nregistrate au loc cu
ajutorul unor instrumente conectate direct la tehnica de
calcul, nlturndu-se astfel eventualele erori datorate
operatorului, la introducerea manual a datelor.
n condiiile n care acest lucru nu este posibil se aplic
"double entry method" prin care fiecare set de date este
introdus separat de 2 operatori fiind ulterior comparat de
ctre procedura implementat n programul de analiz.
 2.3 Monitorizarea trialurilor clinice

Monitorizarea trialurilor clinice este deosebit de important

pe de o parte deoarece aceste experimente pot avea loc n
locaii diferite (uneori aflate n ri diferite) ct i datorit
faptului c decurge pe durata a mai muli ani. Ea este
realizat de cadre specializate (cercettori n domeniul
farmaciei clinice, medici), avnd ntreaga responsabilitate
asupra desfurrii proiectului:

-Testarea livrrii medicamentelor i a probelor placebo;

- Instalarea aparaturii de achiziie, a datelor i a procedurilor

manuale de introducere a datelor n baze;

-Recrutarea i meninerea subiecilor;

Exemplu:
Msurarea presiunii sngelui (tensiune arterial)
parametru foarte important atunci cnd se testeaz un nou
medicament, el fiind nregistrat att la dezvoltarea de
antihipertensive, dar nu numai.
dezvoltarea de antihipertensive este intens studiat( 50 mil. de
persoane din SUA i 1 miliard de oameni din lume au tensiunea
ridicat).
posibilele efecte ale acestei afeciuni (ocluzii ale arterelor periferice,
boli coronare, infarct) sunt mai greu de pus n eviden pe durata
acestor studii)
pentru a stabili eficiena tratamentului tensiunea arteriala este
folosit ca biomarker al eficienei unui medicament, mai ales ca
influena medicamentului asupra ei este destul de rapid.
chiar daca scopul unui tratament este reducerea mortalitii i a
morbiditii, realizarea unui astfel de studiu ar fi de lung durat i
costisitor. De aceea se caut un biomarker care s poat fi urmrit
pe parcurs studiului, dar care s aib o influen marcant asupra
cauzei mortalitii i morbiditii
 Cel de-al 7-lea raport al Comitetului Naional de prevenie, detecie,
evaluare i tratament al SUA (2004) a fcut o clarificare astfel:

Normal: Pmax < 120 mmHg / Pmin< 80 mmHg

Prehipertensiune: Pmax =120-139 mmHg / Pmin =80-89mmHg
Hipertensiune stadiul I: Pmax= 140-159 mmHg Pmin= 90-99 mmHg;
Stadiul II: Pmax>160 mmHg ; Pmin >100 mmHg;

un studiu clinic care implic un medicament antihipertensiv necesit

msurarea i urmrirea periodic a presiunii arteriale att nainte de
nceperea tratamentului, pentru a stabili linia de baza, pe durata
tratamentului, ct i la sfritul acestuia.
Programul de msur a presiunii este decis de echipa care face
studiul i este reglementat n protocolul de studiu.
 Realizarea liniei de zero este esenial.
Daca ne imaginam msurarea tensiunii numai la sfritul
tratamentului obinem urmtoarele valori:

Evaluare eronata:
A-medicament testat ; B- placebo;
Pmax - la sfritul programului -120, 110 mmHg, pentru B,
La prima vedere pare mai adecvat tratamentul cu placebo, deci este
important evaluarea de la care s-a plecat - adic "linia de baza".

Evaluare corecta :
A iniial - 140mmHg iar dup 12 sptmni scade cu 20mmHg;
B iniial 114 mmHg, iar dup 12 sptmni scade cu 4 mmHg.
 2.4 Obiective ale trialurilor clinice
nceperea trialurilor clinice pe subieci umani este un pas important
i hotrtor n dezvoltarea unui medicament.

Aa cum am menionat anterior nu exist un model animal care s

prezic 100% efectele ce pot s apar la ncercarea medicamentului
pe subieci umani. Cu toate acestea au fost foarte rare cazurile cnd
dup testele pe animale, trialurile clinice au pus n pericol viaa
subiecilor umani.

Principalele obiective ale studiilor farmacologice efectuate pe

subieci umani sunt legate de evaluarea siguranei n administrarea
medicamentului, o cunoatere aprofundat a profilului PK i a
potenialelor interaciuni cu alte medicamente i n final estimarea
activitii farmacodinamice.
Numrul de subieci sntoi este de regul cuprins ntre 20 - 80, ei
fiind recrutai de regul din universiti medicale, n care aceste
experimente se desfoar, fiind pltii.
Anterior nceperii acestor studii, voluntarii sunt supui unor teste de
examinare.

Aceste teste se repet la sfritul trialului, iar dac acestea se

desfoar pe o perioad mai mare ele pot avea loc i pe aceast
durat, ele viznd funcionalitatea unor organe principale:

- funcia hepatic; - testare ocular;

- funcia rinichilor; - alte teste efectuate asupra
- analiza biochimic a sngelui; organelor int din trial.
- analiza biochimic urinar;

Aceste studii sunt astfel concepute pentru a colecta date, care s

poat fi comparate cu studiile nonclinice.
 In faza de inceput a trialurilor au loc :
studii unidoz pe baza extrapolrii rezultatelor nonclinice.
Sunt astfel efectuate studii de scurt durat, urmate de cele
de lung durat, scopul acestora fiind determinarea dozei
maxime tolerate.
Aceste studii faciliteaz analiza profilului PK i a toxicitii.
Din punct de vedere statistic, aceste studii implic un numr
relativ mic de subieci, ns se colecteaz n general un
numr suficient de ridicat de date de la fiecare subiect.
Astfel pe scar larg, numrul mare de date achiziionate
permite caracterizarea rezonabil a medicamentului, ns
numrul relativ mic de subieci nu poate determina o foarte
bun extrapolare la populaia general.
 2.5 Studii de explorare terapeutic
-permit evaluarea complex a caracteristicilor medicamentului i se
desfoar pe un numr relativ mic de subieci, ce prezint afeciunea de
interes;

-ele sunt conduse de farmacologici clinicieni i au de regul loc n

spitale, unde pot fi atent monitorizai;

Aceste studii includ:autorapoarte efectuate de ctre subiecii ce au n

general un caracter subiectiv si evaluri biochimice ale unor modificri
enzimatice din ficat.
Cu toate acestea foarte muli cercettori n domeniu consider c dei
sunt foarte atent monitorizate, mediul n care se desfoar nu este identic
cu cel n care medicamentul va fi utilizat.
De aceea sunt necesare studii ulterioare de confirmare terapeutic, ce
au loc de regul n multicentre i sunt efectuate ntr-un mediu foarte
apropiat cu cel real.
Pe de alt parte utilizarea la scara larg, dup ce a fost aprobat pe pia
va rezolva problema eficacitii, pe un numr larg de pacieni i n condiii
reale.
 2.6 Studiul farmacocinetic pe populaii cu caracter
special

Odat ce medicamentul a fost aprobat pentru punerea pe pia el va fi

administrat unei largi populaii, diferite subgrupuri din aceast mas
putnd reaciona diferit datorit unor:

- diferene genetice; - insuficien renal i/sau hepatic;

- etnii diferite; - vrsta.
- stri diferite de sntate i nutriie;

Aceasta, deoarece criteriile de includere i excludere a subiecilor din

studiu, duce la obinerea unei populaii omogene. De exemplu subiecii
care au alte afeciuni sunt exclui din lot.

Aceasta exclude i pacienii cu insuficien renal sau hepatic pentru a

evalua cel mai bine tratamentul n stare "pur".
Prin urmare sigurana i eficiena tratamentului n cazul unor populaii
speciale, trebuie s fie cercetate n timp util i prin includerea n lot a
unor astfel de pacieni.

n plus n cazul indivizilor cu insuficien renal i hepatic este interesant

de urmrit rspunsul la medicamente.

Acest lucru ridic o problema n extrapolarea rezultatelor clinice la o

populaie mai mare de pacieni, fiind una din cauzele pentru care au
loc i studii de supraveghere dup punerea pe pia
(farmacovigilen).
 Insuficiena hepatic
Avnd un rol esenial n procesele PK ale majoritii medicamentelor,
asupra metabolismului , ficatul este un organ mare care ns poate s
i piard o cantitate important din mas i implicit din funciile
metabolice.
Testele biochimice pun n eviden doar starea celulelor
componente, fr a putea evalua masa sau abilitatea acestuia de a
metaboliza compuii xenobiotici cum ar fi de exemplu medicamentele.
n general nu exist markeri ai disfunciei ficatului.
Testele standard cum ar fi de exemplu creterea fosfatazei alcaline
i a alaninei aminotransferazei sunt markeri brui ai funciei ficatului
fr a fi utili n caracterizarea activitii ficatului asupra farmacocineticii
medicamentului.
Efectul disfunciei ficatului asupra clearence-ului medicamentului
este astfel mai mult o caracterizare descriptiv dect o evaluare
cantitativ.
 Insuficiena renal
Chiar daca contribuia renal la metabolismul total este mai mic
dect cea hepatic, metabolismul renal prezint importan clinic.
Astfel rinichii, n particular cortexul renal, conine multe din enzimele
metabolice gsite n ficat, incluznd familia CYP.
Creatinina seric i clearence-ul creatininei sunt metode clinice de
evaluare a funciei renale, fiind indicatori siguri pentru evaluarea
clereance-ului renal.
Insuficiena renal are un efect hotrtor asupra farmacocineticii
medicamentului determinnd modificri ale biodisponibilitii orale,
legrii de proteine i esuturi, distribuiei i chiar metabolismului
hepatic.
Medicamentele care sunt eliminate prin rinichi n forma lor activ sau
n prezena unui metabolit la o cot redus, determin o acumulare
suplimentar n organism rezultnd efecte adverse.
De aceea ngrijirea clinic a pacienilor cu insuficien renal
necesit o atenie deosebit.
 Medicaia la vrstnici
Vrstnicii reprezint o categorie de populaie, care datorit
modificrilor fiziologice specifice vrstei prezint o serie de modificri
ale efectului i dispoziiei medicamentului.
Astfel capacitatea metabolic hepatic are un maxim spre vrsta
de 16 ani pentru ca apoi s scad, iar la btrnee debitul sangvin prin
artera hepatic este redus cu 40%, ceea ce nseamn c cedarea
medicamentului ctre ficat este redus, ducnd la o reducere a
metabolismului i la o durat de via mai mare.
De asemenea eliminarea medicamentului i a metabolismului este
afectat, masa renal scznd cu vrsta, avnd astfel loc i o scdere
a funciei renale.
n acelai timp hipertensiunea sau diabetul pot aciona asupra
funciei renale ducnd n final la o cretere a toxicitii.
 Populaia pediatric
Multe dintre ageniile de reglementare ale medicamentului ncearc
s creasc numrul trialurilor clinice avnd ca subieci copiii.
Procesele fiziologice care influeneaz variabilele farmacocinetice
se modific esenial n primii ani ai copilriei, n special n primele luni.
Metabolismul este foarte diferit n ceea ce privete viaa neonatal
timpurie, maturizarea enzimatic avnd loc practic la 6 - 8 luni.
Ca i n cazul vrstnicilor cu scderea abilitii de metabolizare a
medicamentului, multe medicamente au clearence-ul sczut i un timp
de via prelungit, astfel nct dac schema terapeutic nu este
potrivit, nou-nscuii sunt predispui spre o serie de reacii adverse.
Datorit diferenelor ntre farmacocinetica sugarului i cea a
copilului, reducerea proporional a dozei adultului nu este potrivit.
Pentru multe din medicamente, doza potrivit este trecut n
instruciuni, dar pentru multe dintre ele aceast informaie nu este
disponibil.
 2.7 Prezentarea datelor n rapoartele studiilor clinice
ctre ageniile de reglementare

Pregtirea volumului mare de date nregistrate n urma trialurilor

clinice este un prim pas n procesul de raportare al rezultatelor
testelor. Folosirea unor descriptori simpli cum ar fi numrul total de
participani ce au luat parte la studiu, numrul celor care au luat
tratament i/sau placebo, vrsta medie a participanilor, toate acestea
vor sta la baza unui raport concis i complet.
Cele mai multe informaii vor fi sintetizate sub forma unor tabele care s
fac ct mai simpl evaluarea acestora de ctre evaluatorii de la ageniile de
reglementare, toate acestea fiind supuse unui atent proces de verificare.
 Astfel, n tabelul de mai jos sunt prezentate cteva date privind retragerea
unor subieci dintr-un studiul clinic (ABC).

Numrul(%) de subieci
Medicament N = 200 / Placebo N=200
Finalizare studiu
Studiu complet 160 (80) 180 (90)
Retrai prematur 40 (20) 20 (10)

Motivul retragerii premature

Efecte adverse 20 (10) 6 (3)
Retragerea prin
consimmnt 10 (5) 8 (4)
nclcare protocol - 2 (1)
Alte motive - -
 Deoarece numrul de subieci din grup ar putea fi diferit (ideal ar trebui s
fie ct mai apropiat) este util i o reprezentare procentual. De asemenea,
retragerea din grup din cauza altor motive, trebuie explicate la subsolului
tabelului.
Un tabel similar se realizeaz pentru caracteristicile demografice. Ele pot
s difere de la un studiu la altul, greutate, ras, frecvena cardiac (valorile de
zero ale unor mrimi relevante).
De asemenea, informaii privind administrarea altor medicamente sunt de
asemenea deosebit de utile.
Chiar dac exist un interes pentru reducerea toxicitii pe toat durata
studiilor de proiectare i cercetare a medicamentului, metodologia de analiz a
datelor de siguran n cadrul studiilor clinic terapeutice nu este definit n
mod riguros. Astfel, efectele adverse conform normelor unor agenii de
reglementare (FDA i ICH) sunt descrise doar prin intermediul frecvenei de
apariie n diferite grupuri.
Aceast abordare este simpl i relativ rezonabil numai dac timpul de
desfurare a studiilor (timp de risc) este acelai pentru fiecare grup
component.
 Aceste date de siguran se prezint i ele n tabele, ele fiind realizate
naintea nceperii studiului i sunt incluse n protocolul de studiu clinic i/sau
n analiza statistic planificat nainte de nceperea studiului.
Abordarea analitic a datelor de siguran este diferit de cea a datelor de
eficien terapeutic deoarece:
- analiza de siguran nu este de regul prescris n protocolul de studiu,
aceste studii fiind n special orientate pe eficacitatea rezultatelor obinute n
trialurile clinice de confirmare.
Abordarea care este adoptat este identificarea acestor date de siguran.
Intervalele de includere ale acestor efecte adverse pot fi doar informative mai
ales cnd avem de-a face cu puine cazuri. Cu toate acestea ele pot fi utile
ageniilor de reglementare.
 2.8 Evaluarea eficienei trialurilor clinice
Pe lng existena unui profil de siguran acceptabil, trialurile clinice trebuie s
fie caracterizate prin efecte terapeutice, confirmate de trialurile exploratorii i
terapeutice.
2.8.1 Trialuri de superioritate, echivalen, noninferioritate i
bioechivalen-definitie

Trialurilor de superioritate sunt realizate pentru a demonstra, ageniilor de

reglementare, c medicamentul testat este superior din punct de vedere terapeutic
att celui placebo cat i celui de tip control activ.
Trialurile de echivalen sunt efectuate pentru a demonstra echivalena
terapeutic cu un medicament de tip control activ(acesta fiind cel mai eficient
terapeutic la momentul respectiv). aceste teste desfurndu-se atunci cnd se crede
c noul medicament este echivalent cu cel comparat, i se crede ca are un profil de
siguran mai bun.
Trialurile de noninferioritate sunt similare cu cele de echivalen, dar care
testeaz medicamente cu un profil de siguran cu mult mai bun dect standardul.
Trialurile de bioechivalen sunt realizate pentru a demonstra c noua
formulare a medicamentului are caracteristici echivalente cu cele ale formulrii
existente, sau este necesar investigarea unor diferite ci de administrare.
 2.8.2 Trialurile de echivalen

Scopul acestor studii este de a demonstra c medicamentul testat i cel

comparat sunt echivalente. De ce este necesar un ntreg studiu pentru a
demonstra c un nou medicament este echivalent cu unul deja existent pe
pia? Exist i alte motive care ar putea determina (pe lng eficienele
terapeutice) mbuntirea calitii de via a pacientului cum ar fi de
exemplu: o doz mai mic (o data pe sptmn fa de o data pe zi, efecte
adverse mai puine). n acelai timp ar putea fi un avantaj i pentru sistemul de
asigurare a sntii, prin micorarea costurilor n cazul noului medicament.
Aceste studii au la baza dou ipoteze:
Ipoteza nul - noul medicament testat nu modific un parametru mai mult
dect medicamentul de referin.
Ipoteza de cercetare - noul medicament modific mai semnificativ
parametrul urmrit dect cel de referin.
Stabilirea marginii de echivalen

Pentru a introduce aceast noiune vom considera cazul unui trial de

echivalen prin care se ncearc a se demonstra c un nou medicament N,
este echivalent cu unul de tip de control sau referin R. Cu alte cuvinte
realiznd testele pe cele dou loturi, valorile medii ale unor parametrii de
interes s difere printr-o cantitate care este clinic neimportant. Aceast
valoare se stabilete de ctre echip, nainte de a ncepe trialurile, fiind
trecut n protocolul de studiu. Aceast valoare permite definirea unor
margini n jurul valorii msurate (margini de echivalen).

De exemplu n cazul testrii unui antihipertensiv aceasta valoare a fost de

exemplu fixata la +/-4mmHg. De aceea daca noul medicament testat N, are
un profil de siguran mai bun iar el micoreaz tensiunea arteriala cu mai
puin de 4 mmHg atunci spunem ca este echivalent cu cel de referinta R.
Este esenial ca atunci cnd se calculeaz intervalul de ncredere, valoarea
minim i maxim a acestuia s fie incluse n marginile de echivalen.
2.8.3.Studii de bioechivalen

Sunt realizate pentru a demonstra c nou formulare a unui medicament

existent are caracteristici echivalente formulrii existente. De asemenea se
realizeaz i atunci cnd o noua cale de administrare va reprezenta o
alternativ (eficient) i mai sigur sau cnd se presupune c a avut loc o
alterare a calitii unui medicament formulat.
Exist cteva etape n procesul dezvoltrii unui medicament cnd este
necesar realizarea unui astfel de studiu:
- n faza de nceput cnd are loc ajustarea formulrii medicamentului;
- ulterior cnd se dorete confirmarea ca formularea final ce urmeaz a
fi pus pe pia este echivalent cu cea utilizat n trialuri;
- ori de cate ori cnd se presupune c au loc alterri ale formulrii dup
introducerea pe pia.
 De obicei n astfel de studii se realizeaz studiul ncruciat. Fie de
exemplu noua formulare N iar cea deja existenta R (formularea de
referin). Cele doua posibiliti pentru administrarea celor doua
medicamente este NR i RN.
De regul n astfel de studii particip voluntari sntoi, parametrii
farmacocinetici PK fiind nregistrai, pentru a urmrii eficacitatea n noul
tratament. Pentru a demonstra echivalena profilurilor plasmatice pentru
cele doua medicamente se utilizeaz ca markeri principali Cmax i AUC.
Astfel dac aceste valori sunt prea mari n noua formulare pot aprea
efecte adverse, iar dac sunt prea mici noul medicament va fi mai puin
eficient. Ipotezele anterioare trebuiesc respinse n urma testelor clinice.