Tema:Sindromul Chediak-Higashi

A realizat: Ulmanu Diana

Grupa: 1416
Coordonator:Dumitru Amoasii
Planul:
Definitie Genetica bolii:
Fenotip Transmiterea
Cauza bolii Pleiotropia
Gena responsabila Anticipatie
Interactiuni
Locus
Structura
Functie
Proteina normala-functie
Mutatii in gena
Tablou clinic
Metode de diagnostic
Metode de tratament
Denumirea Cauza Semne distinctive

Tipul 1 Mutatia Genei crs 11 Ulterior pigmentatia se poate

schimba datorita cresterii
productiei de melanina din
timpul pubertatii, dar unele
persoane nu-si schimba
pigmentatia niciodata

Tipul 2 mutatie asupra genei Incidenta mai mare la

cromozomului 15 persoanele din Africa de Sub sau
la afro-americani

Tipul 3 mutatie a genei Incidenta crescuta la persoanele

cromozomului 9 din Africa de Sud

Albinismul ocular X-linkat mutatia cromozomului x pacientul manifesta probleme de

dezvoltare si tulburari de vedere

Sindromul Chedlak- mutatia cromozomului 1 apare si o disfunctie a

Higashi leucocitelor (celule albe) ceea ce
se traduce printr-o
hipersensibilitate la infectii
 Definite
Sindromul Chediak-Higashi - este o forma rara de
albinism, cauzata de o mutatie a genei Lyst de pe
cromozomului 1, care are un aport important in
biosinteza si functia lizozomilor.
 Sindromul Chediak-Higashi este o afectiune rara. Aproximativ
200 de cazuri de conditie au fost raportate la nivel mondial. Nu a
fost gsit nici un gen sau predilecie etnic.
 Exist dou tipuri de CHS:

Cu debut tardiv- apare mai tarziu, in

Clasic formular este prezent la
nastere sau apar la scurt timp
dupa nastere.
copilarie sau la maturitate si este mult mai
usoara decat forma clasic. Oamenii cu debut
tardiv au modificri minime pigmentare i
sunt mai puin susceptibili de a dezvolta
infecii severe, recurente.
 Fenotip
Afecteaza sistemul imunitar

Rezistenta scazuta la virusi si

bacterii

Infectii persistente si repetate

Infeciile apar n principal n
piele i tractul respirator, cel
mai frecvent asociate cu
Staphylococcus aureus i
Streptococcus beta-
haemolyticus.1,2
Afectarea activitatea celulelor
natural killer
 Fenotip
Albinism oculotegumentar (pielea i pr deschis la
culoare, de multe ori cu un luciu metalic.
Probleme de vedere:claritatea redus, micri nistagmus
Fotofobie
Probleme de coagulare

Vntai i sngerari anormale.

Manifestri neurologice
Dizabilitate intelectual
Slbiciune muscular
 Dac boala nu este tratat cu succes, majoritatea copiilor cu sindromul
Chediak-Higashi ajung la faza accelerat. n faza accelerata, globule
albe (care ajuta in mod normal lupta impotriva infectiilor) se divizeaza
incontrolabil si invadeaza multe organe ale corpului.

Faza accelerat este asociat cu :

Febr
Anemie
Episoade de sangerari anormale
Infecii copleitoare
Tremor
Dificultate de miscare si echilibru
Neuropatie periferic
Scdere a funcionrii intelectuale
hepatosplenomegalie. .
 Cauza bolii
Lizozomii au functie de a descompune toxine, distruge bacteriile, i
reciclare a componentelor celulare uzate. Defecte ale genei Lyst
determin lizozomii sa devina vezicule mari, anormal formate care fac
celulele mai rigide, mai puin mobile, i n imposibilitatea de a distruge
microorganismele. Lizozomii isi pierd functia normala.
 Persoanele cu albinism au CHS deoarece melanina
este prins n structurile de celule mai
mari(melanozomi modificati).
Specificitatea
de esut
Abunden exprimat
in timus, leucocite din
sngele periferic,
mduva osoas i mai
multe regiuni ale
creierului adult.
Gena responsabila
Denumire: Lizozomale Traficul Regulator
Bej omologul
Sindromul Chediak-Higashi 1
CHS
CHS1
LYST_HUMAN

Dimensiune:222600 baze
3801 aminoacizi; 429139 Da

Subunitate : interactioneaza cu CENPJ, LIP8 i ZNF521

Aderri secundare : O43274 Q5T2U9 Q96TD7 Q96TD8
Q99709 Q9H133
 Paisprezece fragmente ADNc, acoperind ntregul domeniu de
codificare a Lyst, au fost folosite ca momeli pentru screeningul
cinci biblioteci ADNc uman printr-o metod de drojdie dublu
hibrid, modificate pentru a permite screening in activarea i
domeniul de legare, trei markeri de selecie. Cinci dintre
interaciunile au fost confirmate printr-un test in vitro de legare

Rezultatul Douzeci i unu de proteine care

interacioneaz cu Lyst au fost identificate n drojdie ecrane cu
dou hibride. Patru interactiuni, a confirmat direct, au fost cu
proteine importante in transportul veziculoase i transmiterea
semnalului (HRS proteine cursa complex, 14-3-3, iar cazeina
kinaza II).
Pe baza interaciunilor, Lyst
pare s funcioneze ca o
protein adaptor care poate
juxtapun proteine care mediaz
reaciile membrana fuziune
intracelulare. Manifestrile
patologice observate la
pacienii CHS i la soarece cu
bej mutatie omolog sugereaz
c nelegerea rolului Lyst pot
fi relevante pentru tratarea nu
numai CHS, ci i de boli cum
ar fi astmul, urticaria, i lupus,
precum i la disecia
molecular a predispoziia
cancer CHS-asociat.
Locus:1q42.1-Q42.2
Este situat pe bratul lung (q) din braul cromozomului 1 ntre
poziiile 42.1 i 42.2.
Mai precis, Lyst gena este situat la perechea de baze
235661030 de perechi de baze 235883707
 55 exoni intinde 205.9 kb de ADN genomic.
 Funcia normal a Lyst genei?
La nivel molecular- codific pentru o protein 429 kDa,
CHS1 / Lyst
La nivel celular- care regleaza traficul veziculelor i
determin mrimea lizozomi i alte organite.
La nivel de organism-dezintoxificarea
 Proteina normala
Proteina CHS este compus din 3801 aminoacizi. Greutatea molecular
a proteinei CHS este 430 kDa. N-terminal al proteinei are o ntindere
mare de alfa-helix denumite repetiii caldura care sunt importante s
medieze asociaiile membranei i sunt asociate cu transportul
vezicular. Lyst este exprimat n toate celulele.
 Mutatii in gena Lyst
Aceste mutaii afecteaza functia normala a proteinei de reglementare
a traficului lizozomale, care perturb mrime, structura, i funcia
lizozomilor.
 Mutatii in gena Lyst
Mai mult de 50 de mutaii au fost identificate:
Mutatii frame shift eliminare de nucleotide 3073 3074 determina
sindromul..
Mutatii missense par sa stea la baza formei atipice
 Pacientul efectuat un G homozigot> O mutaie n situl 3
'splice de intron 24 Lyst / CHS1genei , ceea ce duce la
utilizarea unei alternative sit YAG splicing situat n exonul
25, introducnd o STOP codon prematur (L2355fsX2370;
NP_000072. 2).
Pentru mutatiile misens este caracteristica aparitia fazei
accelerate mai devreme, deaceea este necesar de a
evidentia pacientii cu acest tip de mutatie pn a
programati rapid la transplant.
Majoritatea sunt mutatii nonsens care au ca rezultat codoni stop
prematuri i astfel o protein trunchiat.
Afectarea regiunii 3595-3597 prin tranzitii (C_T) ce determina formarea
codonilor stop
 Consecintele mutatiilor
Nivel Nivel celular Nivel de
molecular organism
Sinteza unei proteine Foarmarea anormala a Sindromul Cheidak-
Lyst defecta. lizozomilor si Higashi. Fenomenul
melanozomilor,
de reciclare tirzie
structuri gigante cu
pereti rigizi incapabili
de a ingloba
particulele
heterogene
 Genetica bolii
Transmitere
Autozom recesiv.(aa, afecteaza 1 din 20000 de
persoane.
 Genetica bolii
Proprietatea Gena
Pleiotropia primara Lyst afecteaza mai multe sisteme de
organe(sistemul imunitar, pielea, ochii)

Consanguinitatea mareste riscul recurentei- in populatia

europei albinismul este de 1:20000, in
regiunea izolata a Bihorului 1:100

Expresivtate Nu este caracteristica

Anticipatia Nu este descrisa

Heterogenitatea alelica Mutatii diferite pe acelasi crs determina

variatii fenotipice multiple
 Simptomele
Hipopigmentare a pielii, ochilor si a parului (oculocutaneus
albinism).
Manifestrile neurologice: tulburri cognitive, neuropatie
periferic, ataxie, i parkinsonism.
Infecii special bacteriene ale pielii i tractului respirator
Defecte de coagulare uoare, epistaxis, sngerare la nivelul
mucoasei, i vnti uor.
Predispoziie la cancer-limfom
Diagnosticul:
Paraclinic
Anamneza
Inspectia
Clinic
hemoleucograma pentru a identifica anormale de celule
albe din sange
testarea genetica pentru a identifica gena Lyst defect
examen oftalmologic (examen de ochi) pentru a
determina reducerea pigmentare ochi sau prezena
miscarea ochilor involuntare
 Diagnosticul
Este confirmat prin frotiuri de mduv osoas, care arat "corpuri de
incluziune gigant" in celulele care se dezvolta in celule albe din sange
(celule precursoare de leucocite). CHS pot fi diagnosticate prenatal
prin examinarea unui eantion de par de la o biopsie scalp fetal sau
testarea leucocitelor dintr-o prob de snge fetal.
 Aspectul histologic.
Sub microscopie lumina prul prezenta distribuite uniform granule
de melanina regulate, mai mari dect cele din fire de par
normale. Sub microscopie cu lumin polarizat aceste fire de par
prezinta un model refringent luminos i policrom.
 Tratament
Antibiotice
Antivirale(aciclovir si chimioterapie)
Chirurgical-transplant de maduva osoasa(Manifestarile
neurologice apar la persoanele n ciuda transplant de
mduv osoas)
Faza accelerat -chemoimmunotherapy
Transfuzii de trombocite pentru sngerare grav
Lentile de corecie ajuta la mbuntirea acuitii vizuale.
Tratamentul de reabilitare-pentru complicatii neurologice.
 Prognoz
Pacienii CHS mor, de obicei, n primul lor deceniu de via, de la
infecii cronice sau faza accelerata a bolii. Cauzele principale ale
mortalitii n primii 10 ani de via sunt de dezvoltare a fazei
accelerate i infecia copleitoare.
 Consilierea genetic
Adresai-v medicului dumneavoastr despre consiliere genetic, dac
avei CHS sau dac avei un istoric familial de sindrom . Testarea
genetica pot fi disponibile pentru a detecta dac suntei purtator de
mutatie a genei Lyst i, de asemenea, pentru a determina probabilitatea
ca copilul dvs. va moteni sindromul.
Bibliografie
http://www.genecards.org

www.wikigenes.org

http://genetic4medics.com
http://www.britannica.com
http://www.pathwaycommons.org/pc/record2.do?id=1
02927
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11984006?dopt
=Abstract