Patologie tumorala

Neoplazia
• = proliferare tisulara anormala, a carei dezvoltare o depaseste pe cea a
tesuturilor normale, este necoordonata cu acestea si continua in mod
independent, autointretinut, chiar si dupa ce inceteaza actiunea agentului
care a generat-o.
• Neoplasmele au parenchim (format din celulele tumorale) si stroma (vase si
tesut conjunctiv) in cantitate variabila.
• la originea tuturor neoplasmelor sta pierderea capacităţii celulei de a
răspunde la stimulii reglatori ai creşterii celulare normale.
• Celulele neoplazice sunt celule transformate,ele continuă să se multiplice,
fară a fi influenţate de stimulii reglatori care controlează creşterea celulelor
normale.
• Neoplasmele “concurează” cu ţesuturile normale pentru asigurarea
necesităţilor metabolice. Din acest motiv, în evoluţia lor, neoplasmele pot
determina caşexia bolnavilor.
• Neoplasmele au un anumit grad de autonomie prin proliferarea lor
continuă, dar sunt totuşi legate de organismul gazdă prin vase care aduc
substanţe nutritive, oxigen şi variate substanţe care pot favoriza sau nu
tumora→autonomia tumorii nu este completă, toate neoplasmele
depinzând de gazdă prin nutriţie şi vascularizatie sanguină.
•
• Termenul de „tumoră" a fost iniţial aplicat unei
măriri de volum a unei regiuni datorită formării
exudatului inflamator (tumor- umflatura). Ulterior,
termenul este utilizat în sensul de neoplasm.
• Oncologia este specialitatea medicală care se ocupă
cu studiul şi tratamentul tumorilor sau
neoplasmelor (termenul grecesc oncos - tumoră).
• Un alt termen latin vechi este cel de „cancer" prin
care se înţelege totalitatea tumorilor maligne. Acest
termen a fost utilizat deoarece tumorile maligne
sunt neregulate, infiltrative şi aderente la structurile
din jur, asemănătoare unui crab (sau rac).
 Terminologie
• Toate tumorile, benigne sau maligne, au două componente de
bază: parenchimul tumoral constituit din totalitatea celulelor
transformate proliferate şi stroma tumorii care este alcătuită
din ţesut conjunctiv şi vase.
• Deşi parenchimul reprezintă celulele proliferate care dau
numele tumorii, tipul de proliferare şi evoluţia, totuşi el este
dependent de stroma pe care o stimulează.
• In unele tumori stroma este redusa, tumora având o
consistenţă moale şi un aspect macroscopic cărnos (de unde
termenii descriptivi de encefaloid, medular).
• Alteori celulele tumorale stimulează formarea unei strome
colagene abundente, reacţie denumită „desmoplastică".
• Unele tumori (ex. cancerul de glandă mamară) sunt dure
datorită desmoplaziei, fiind etichetate cu termenul descriptiv
de „schir“ (carcinom sclerogen).
•
 Nomenclatura tumorilor benigne
• Tumorile benigne sunt în general denumite prin adăugarea
sufixului „om" la denumirea celulei de origine transformate.
• In cazul tumorilor benigne ale celulelor mezenchimale,
aceasta este regula de denumire (ex. tumora benignă produsă
prin proliferarea fibroblastelor este denumită fibrom, cea
determinată de proliferarea condroblastelor poartă
denumirea de condrom, etc.).
• In cazul tumorilor de origine epitelială situaţia este mai
complexă. Tumorile epiteliale benigne sunt clasificate după
criterii variate, unele fiind denumite după celula de origine,
altele după arhitectura microscopică (ex. papilom).
• OBS! Polipul este doar un aspect macroscopic, microscopic
aspectele putând varia de la procese inflamatorii (polipi
inflamatori), la procese neoplazice precum adenomul
(adenoame tubulare) sau carcinomul (adenocarcinom colo-
rectal).
 Tumori epiteliale benigne
• Principalele tumori epiteliale benigne sunt adenomul şi papilomul.

• Termenul „adenom" este aplicat neoplasmelor epiteliale benigne care derivă din
glande exocrine, endocrine şi organe parenchimatoase cu formarea unor aspecte
variate glandulare sau cordonale.
• In organele parenchimatoase, adenoamele apar macroscopic ca formaţiuni nodulare
cu capsulă inclua în ţesutul de origine (ex. adenom de tiroidă, corticosuprarenală,
hepatocelular, renal, etc.).
• Dacă celulele proliferate au capacitatea de a produce o secreţie, se poate forma o
cavitate delimitată de celulele proliferate, tumora fiind denumită chistadenom (ex.
chistadenom ovarían).
• Când epiteliul proliferează realizând proiecţii în interiorul cavităţii, tumora este
denumită chistadenom papilifer (ex. ovarian, pancreatic).
• Când un neoplasm benign apare în organe cavitare producând proiecţii vizibile
macroscopic la nivelul mucoasei, este denumit polip adenomatos (constituit din
elemente glandulare).
• „Papilom" este termenul utilizat pentru tumori epiteliale benigne care au aspecte
macroscopice de tumori vegetante cu proiecţii vizibile papilare sau aspecte
microscopice în care epiteliul proliferat este dispus pe axe conjunctivo- vasculare
digitiforme (ex. papilom scuamocelular, papilom urotelial).
 Tumorile maligne cu origine epitelială
• sunt denumite carcinoame
• Carcinoamele sunt împărţite în două mari categorii: carcinom
scuamocelular (epidermoid/spinocelular/cu celule scuamoase) şi
adenocarcinom.
• In prima categorie sunt încadrate carcinoamele care au originea in
epiteliul scuamos multistratificat cheratinizat sau necheratinizat, in
epiteliul metaplaziat scuamos (localizare: tegument, exocol,
endocol, vagin, penis, laringe, esofag, mucoasa bronsica, vezica
urinara)
• In adenocarcinom, celulele neoplazice au originea în epiteliile
unistratificate ale glandelor şi ale organelor parenchimatoase,
având capacitatea de forma structuri glandulare în tumorile
diferenţiate (localizari: tub digestiv de la esofag la rect, gl salivare,
pancreas, ficat, gl mamara, ovar, endometru endocol…)
• Uneori celulele tumorale nu sunt diferenţiate, tumorile fiind
denumite carcinoame slab diferenţiate.
• Parenchimul tumoral, atât în tumorile benigne cât şi în cele maligne, provine dintr-
o singură celulă, fiind deci monoclonal.
• Prin tehnici de biologie moleculară s-a demonstrat că majoritatea neoplasmelor
sunt monoclonale.
• In cursul proliferării, celula stem poate prezenta o diferenţiere divergentă, ceea ce
va duce la apariţia tumorilor mixte. Un exemplu este tumora mixtă a glandelor
salivare, caracterizată prin componente epiteliale dispersate într-o stromă
fibromixoidă, uneori cu formarea de insule de cartilaj sau os. Aceste elemente
celulare se consideră că ar deriva din celulele epiteliale şi/sau mioepiteliale din
glandele salivare (de aici denumirea de adenom pleomorf).
• OBS! Şi fibroadenomul de glandă mamară este considerat o tumoră mixtă deoarece
conţine un amestec de elemente ductale proliferate (adenom) incluse într-un ţesut
fibros lax (fibrom). Deşi studii recente au demonstrat monoclonalitatea numai
pentru componenta fibroblastică (neoplazică), proliferarea elementelor epiteliale
fiind indusă de aceasta, termenul de fibroadenom este menţinut.
• Tumorile mixte cu aspecte multiple nu trebuie confundate cu un teratom care este
alcătuit din celule mature sau imature sau ţesuturi reprezentative derivate din mai
mult decât un strat germinal, uneori chiar din toate cele trei foiţe embrionare.
Teratoamele au originea în celulele pluripotente prezente în gonade (ovar, testicul)
şi uneori sechestrate în resturile embrionare la nivelul liniei mediane a corpului.
Aceste celule pluripotente au capacitatea de a se diferenţia în orice tip de celulă
prezentă în corp, astfel că în structura tumorii pot apare concomitent plaje de os,
epitelii, muşchi, ţesut adipos, nervos, etc. Când toate componentele sunt bine
diferenţiate, tumora este denumită teratom matur şi are evoluţie benignă. Când
componentele sunt imature, tumora este denumită teratom imatur, malign.
A. Tumori formate dintr-un Benigne Maligne
singur tip celular
1. Tumori epiteliale
 Epiteliu scuamos Papilom Carcinom cu celule scuamoase
multistratificat (scuamos/epidermoid)
 Celule bazale ale pielii si Carcinom bazocelular
anexelor
 Epiteliul glandelor si Adenom, Adenocarcinom,
conductelor Chistadenom, Carcinom papilar,
Papilom Chistadenocarcinom
 Epiteliul cailor respiratorii Carcinom bronhogenic

 Neuroectoderm Nev melanocitar Melanom malign

 Epiteliu tubular renal Adenom tubular Carcinom renal

 Celule hepatice Adenom Carcinom hepatocelular

hepatocelular
 Uroteliu Papilom Carcinom urotelial
(epiteliu tranzitional)
 Epiteliu placentar Mola hidatiforma Coriocarcinom
 Epiteliu testicular Carcinom embrionar
(celula germinala) Seminom
A. Tumori formate dintr-un Benign Malign
singur tip celular
2. Tumori mezenchimale
 Tesut conjunctiv si
derivate
 Fibroblaste Fibrom Fibrosarcom
 Lipoblaste Lipom Liposarcom
 Condroblaste Condrom Condrosarcom
 Osteoblaste Osteom Osteosarcom

 Endoteliu si tesuturi
inrudite
 Vase sangvine Hemangiom Angiosarcom
 Vase limfatice Limfangiom Limfangiosarcom
 Sinoviala Sinoviom Sarcom sinovial
 Mezoteliu Tumora fibroasa solitara Mezoteliom malign
pleurala
 Meninge Meningiom Meningiom invaziv
 Celule sangvine si
inrudite
 Celule hematopoietice Leucemii
 Tesut limfoid Limfom malign
 Celule musculare
 Netede Leiomiom Leiomiosarcom
 Striate Rabdomiom Rabdomiosarcom
B. Tumori formate din mai Benigne maligne
multe tipuri celulare
provenite din acelaşi strat
germinai - tumori mixte

 glande salivare Adenom pleomorf (tumora Tumoră mixtă malignă a

mixtă a glandelor salivare) glandelor salivare

 glanda mamară Fibroadenom Cystosarcoma phyllodes

malignă

 nefroblastem Nefroblastom (tumora

Willms)

C. Tumori formate din mai

multe tipuri celulare
derivate din mai multe
straturi germinale –
teratoame
 celule pluripotente din Teratom chistic matur Teratom imatur,
gonade sau din resturi teratocarcinom
embrionare
 Caracterele generale ale tumorilor
benigne si maligne

• Criteriile generale prin care se deosebesc

tumorile benigne de cele maligne sunt:
– gradul de diferenţiere şi anaplazia,
–rata de dezvoltare a tumorii,
–invazia locală
–metastazarea
 Diferenţierea şi anaplazia
• Termenii „diferenţiere" şi „anaplazie" se referă
numai la celulele transformate care constituie
parenchimul tumoral.
• Stroma nu constituie un element de distincţie între
neoplasmele benigne şi cele maligne.
• Cantitatea stromei poate să definească consistenţa
unei tumori.
• Diferenţierea celulelor neoplazice se referă la
gradul lor de asemănare atât morfologic, cât şi
funcţional, cu corespondentele normale.
 Diferenţierea şi anaplazia
• Neoplasmele benigne sunt alcătuite din celule bine
diferenţiate care se aseamănă foarte mult cu
celulele normale. De exemplu, lipomul este alcătuit
din adipocite mature a căror citoplasmă este
încărcată cu lipide, condromul constă din celule
cartilaginoase mature care sintetizează matrice
cartilaginoasă (condrina), în ambele situaţii
diferenţierea fiind atât morfologică, cât şi
funcţională.
• În tumorile benigne, mitozele sunt rare şi au o
configuraţie normală (respecta fusul de diviziune).
 Diferenţierea şi anaplazia
• Neoplasmele maligne se caracterizează printr-o
varietate mare a diferenţierii celulelor neoplazice, de la
bine diferenţiate, la complet nediferenţiate.
• Tumorile maligne ale căror celule nu prezintă nici un
aspect de diferenţiere sunt denumite anaplazice.
• Anaplazia reprezintă lipsa totală de diferenţiere şi
constituie unul din caracterele de bază ale tumorilor
maligne.
• Anaplazia semnifică „întoarcerea la celulele
embrionare", adică dediferenţierea sau pierderea
totală a diferenţierii structurale şi funcţionale a
celulelor normale.
• Cancerele apar din proliferarea celulelor stem din
ţesuturi care au pierdut capacitatea de diferenţiere. Ele
nu provin din dediferenţierea celulelor specializate.
 Diferenţierea şi anaplazia
• Celulele anaplazice prezintă un pleomorfism marcat (variaţie mare a dimensiunilor
şi formelor celulare).
• Caracteristic, nucleii sunt extrem de hipercromatici şi mari. Raportul
nucleu/citoplasmă este aproape 1:1 (comparativ cu 1:4, 1:6 în celulele normale).
• Pot să apară celule gigante tumorale (cu dimensiuni foarte mari comparativ cu cele
din jur) fie mononucleate, fie cu mai mulţi nuclei.
• Nucleii anaplazici prezintă variaţii de dimensiuni şi formă şi uneori au aspecte
bizare (pleomorfism nuclear). Cromatina este dispusă în grămezi voluminoase, iar
nucleolii pot avea dimensiuni mari. Mai important este numărul mare de mitoze,
unele atipice, cu fusuri cromatiniene multiple, cu aspect tripolar sau quadripolar.
• Celulele anaplazice pierd polaritatea fiind dispuse la întâmplare unele faţă de
celelalte. Celulele tumorale pot să formeze mase solide sau plaje, fară să respecte
arhitectura ţesutului de origine (de exemplu structura glandulară).
• Anaplazia reprezintă modificarea extremă în creşterea celulară din spectrul
proliferărilor celulare→tumorile maligne diferă mult în ceea ce priveşte
diferenţierea: la o extremă sunt formele anaplazice, la cealaltă extremă sunt
tumorile maligne bine diferenţiate, asemănătoare cu ţesutul de origine.
Caracterele funcţionale ale celulelor canceroase
• Celulele maligne diferenţiate vor prezenta aspecte funcţionale similare
corespondentelor normale.
• Exemple:
• adenoamele şi carcinoamele tiroidiene bine diferenţiate au capacitatea de a
sintetiza hormoni tiroidieni cu producerea unor sindroame de hiperfuncţie
tiroidiană. Şi localizările din alte glande endocrine se pot însoţi de elaborare
de hormoni;
• carcinoamele scuamoase bine diferenţiate produc cheratină;
• carcinoamele hepatocelulare bine diferenţiate produc bilă.
• La cealaltă extremitate a spectrului funcţional se găsesc cancerele
anaplazice în care aspectele morfologice nediferenţiate corespund unor
funcţii celulare embrionare sau în care, prin depresarea unor gene, apar
capacităţi funcţionale aberante. Astfel, unele cancere elaborează proteine
fetale (antigene fetale) care nu sunt produse de ţesuturile adulte
corespunzătoare. Există cancere de origine non-endocrină, care pot
sintetiza hormoni producând sindroame paraneoplazice endocrine ectopice.
De exemplu, carcinoamele bronhogene pot produce hormoni
adrenocorticotropi, hormon paratiroidian-like, insulină, glucagon, etc.
 Rata de creştere
• Tumorile benigne au o rată lentă de creştere, în timp ce majoritatea cancerelor au o
rată mai rapidă de dezvoltare, cu invazie locală şi diseminare la distanţă
(metastazare) ceea ce poate determina decesul bolnavului.
• Există şi excepţii. De exemplu, leiomioamele uterine sunt influenţate de nivelul
sanguin al hormonilor estrogeni, motiv pentru care ele cresc rapid în timpul sarcinii
şi încetează să se dezvolte sau chiar se atrofiază devenind fibroase, hialinizate şi
calcifícate după menopauză. Alţi factori, precum circulaţia sanguină a tumorilor
benigne pot să afecteze ritmul lor de creştere. Adenoamele glandei hipofize
localizate în şaua turcească pot să se micşoreze la un anumit moment deoarece
dimensiunile mari determină compresie pe vasele sanguine.
• In concluzie, tumorile benigne în general cresc lent, dar există o variaţie a ratei de
creştere de la un neoplasm, la altul.
• Rata de proliferare a tumorilor maligne se corelează cu nivelul lor de diferenţiere,
existând o mare variaţie. Unele tumori maligne cresc încet timp de mai mulţi ani,
apoi pot intra într-o fază de proliferare rapidă, ceea ce semnifică apariţia unei
subclone agresive de celule transformate. Alte tumori maligne cresc lent, iar în
cazuri excepţionale pot stagna sau chiar pot dispare spontan prin necroză tumorală
(ex. coriocarcinoamele gestaţionale). In afară de aceste exemple foarte rare, gradul
de malignitate al cancerelor se măreşte progresiv în timp, cu cât tumora
proliferează mai rapid, cu atât este favorizată apariţia arilor de necroză ischemică
datorate circulaţiei care devine deficitară.
•
 Invazia locală
• Un neoplasm benign rămâne localizat la locul de origine, nu are
capacitatea de a infiltra, invada sau metastaza la distanţă, aşa cum
se întâmplă în cancer (exista rare exceptii).
• Ex: tumorile benigne ca fibroamele şi adenoamele se măresc încet
prin expansiune şi comprimă ţesuturile din jur, ceea ce le permite
formarea unei capsule care le separă de ţesutul de origine.
Această capsulă este formată din stroma nativă a ţesutului din jur
pe măsură ce celulele parenchimatoase se atrofiază sub presiunea
expansiunii tumorale şi din stroma tumorii. Totuşi, nu toate
tumorile benigne sunt încapsulate.
• Astfel, leiomiomul nu prezintă capsulă, fiind delimitat de ţesuturile
din jur printr-o zonă comprimată a miometrului normal şi un plan
de clivaj.
• Alte tumori benigne, cum sunt cele vasculare de la nivelul
dermului sau din organele profunde, au chiar un caracter
infiltrativ. Aceste aspecte subliniază faptul că prezenţa capsulei
este un caracter al tumorilor benigne, dar absenţa capsulei nu
semnifică un aspect de malignitate.
 Invazia locală
• Tumorile maligne cresc prin infiltrare, invazie, distrucţie şi penetrare a
ţesuturilor înconjurătoare.
• Tumorile maligne nu sunt încapsulate, deşi unele pot să prolifereze lent,
comprimând ţesuturile din jur şi formând o pseudocapsulă. In aceste situaţii
examinarea microscopică poate evidenţia celule canceroase care
penetrează marginea şi infiltrează structurile adiacente.
• Modul infiltrativ de creştere impune excizia chirurgicală largă, cu o cantitate
mare din ţesutul normal din jur, chirurgul trebuind să cunoască potenţialul
invaziv în variate forme de cancer.
• Vulnerabilitatea tesuturilor la invazie este diferită. Astfel, în tesutul
conjunctiv, fibrele elastice sunt mult mai rezistente decât fibrele colagene.
Această diferenţă poate fi în relaţie cu raportul înalt dintre
metaloproteinaze (colagenaze) şi elastază din tumorile maligne invazive.
Totuşi colagenul dens, compact, ca cel din tendoane, membrane, capsule
articulare, rezistă la invazie mult timp. Arterele sunt mai rezistente decât
venele şi limfaticele.
• In concluzie, metastazarea şi invazia locală cu aspect penetrant şi distructiv
sunt caracterele cele mai importante care diferenţiază tumorile maligne de
cele benigne.
 Metastazarea
• Termenul „metastază" semnifică dezvoltarea de implante tumorale
secundare, la distanţă şi în discontinuitate faţă de tumora primară. Această
capacitate este proprie tumorilor maligne.
• Invazivitatea permite celuleor maligne să penetreze în cavităţile celomice
ale organismului (pleură, peritoneu, pericard), în vasele sanguine şi
limfatice.
• Cu puţine excepţii, toate cancerele dau metastaze. Excepţii majore sunt
tumorile sistemului nervos central şi carcinomul bazocelular al pielii. au
caracter foarte invaziv local, dar dau foarte rar metastaze. La cealaltă
extremă sunt sarcoamele osteogene care în momentul diagnosticului au
deja metastaze pulmonare.
• Aproximativ 30% din bolnavii nou diagnosticaţi prezintă metastaze în
momentul diagnosticului, la care se adaugă 20% care au metastaze oculte.
In general, cu cât tumora primară este mai mare în dimensiuni şi mai
anaplazică, cu atât este mai probabilă prezenţa metastazelor. Există şi
excepţii. De exemplu, cancere foarte mici (oculte) tiroidiene, pulmonare se
pot manifesta iniţial prin metastaze, în timp ce unele cancere sunt
voluminoase, dar nu au metastaze.
• Neoplasmele maligne metastazează pe trei căi principale: prin cavităţi
seroase sau de-a lungul unor suprafeţe, pe cale limfatică şi pe cale
hematogenă.
 Diseminarea prin cavităţile seroase

• Carcinomul de colon poate invada şi penetra peretele

intestinal şi să se reimplanteze la distanţă în cavitatea
peritoneală.
• Similar, cancerele bronho- pulmonare pot disemina în
cavitatea pleurală, iar cancerele ovariene la nivelul
seroasei peritoneale. Uneori mucusul secretat de
carcinoamele ovariene sau intestinale umple cavitatea
peritoneală sub forma unei mase gelatinoase numită
„pseudomixoma peritoneii".
• Neoplasmele SNC precum meduloblastomul sau
ependimomul pot penetra ventriculii cerebrali, iar
celulele neoplazice pot fi vehiculate prin LCR
determinând implante pe suprafeţele meningeale ale
encefalului sau măduvei rahidiene.
 Diseminarea limfatică
• Este caracteristică pentru carcinoame, sarcoamele preferând calea
hematogenă.
• Deoarece însă există numeroase conexiuni între sistemul limfatic şi
cel sanguin, în final toate formele de cancer diseminează pe ambele
căi.
• Modul de afectare a ganglionului limfatic depinde de localizarea
neoplasmului primar şi de căile limfatice de drenaj ale sale.
• Astfel, carcinomul de glandă mamară localizat în cadranul supero-
extern, va afecta iniţial ganglionii axilari, în timp ce în carcinomul
localizat în cadranul intern, vor fi afectaţi ganglionii toracici de-a
lungul arterelor mamare interne. Ulterior vor fi afectaţi ganglionii
subclaviculari şi supraclaviculari.
• Carcinoamele bronhogene din căile aeriene principale metastazează
iniţial în ganglionii limfatici bronşici regionali, apoi perihilari,
traheobronşici şi mediastinali. In unele cazuri, celulele maligne pot
doar traversa canalele limfatice dintr-un grup ganglionar trecând la
ganglionii din staţia următoare (metastaze prin „omisiune" sau „pe
sărite"). In final celulele canceroase din vasele limfatice vor ajunge în
compartimentul vascular pe calea ductului toracic.
 Diseminarea limfatică
• In general, limfadenopatia din vecinătatea unui neoplasm
primar malign este suspectată de metastază, dar nu
întotdeauna este astfel.
• Produsele necrotice ale tumorii şi antigenele tumorale pot
iniţia modificări reactive în ganglionii limfatici, precum
hiperplazia foliculilor limfoizi şi acumularea histiocitelor în
sinusurile subcapsulare sau medulare (histiocitoză sinusală)
• O limfadenopatie în raport cu o tumoră malignă primară
poate fi de mai multe cauze:
– diseminarea şi proliferarea metastatică a celulelor
neoplazice;
– hiperplazia foliculară;
– hiperplazia ariei paracorticale T;
– histiocitoză sinusală
 Diseminarea hematogenă
• Diseminarea hematogenă este cea mai gravă consecinţă a unui cancer. Celulele canceroase
invadează frecvent capilarele şi venulele, în timp ce arteriolele şi arterele, având perete mai
gros, sunt mai rezistente.
• Odată cu invazia venoasă, celulele neoplazice vor urma sensul fluxului venos care drenează
ţesutul în care este localizată tumora.
• Vena portă drenează sangele venos de la organele abdominale (stomac, intestin, splină) în
ficat.
• Venele cave drenează sângele în plaman.
• Astfel, neoplasmele maligne primare gastro-intestinale vor metastaza în ficat, iar prin
intermediul sistemului venos cav, tumorile localizate în aria de drenaj vor metastaza în
plaman.
• Prin poziţia sa în circulaţia sanguină, plamanul poate trimite în circulaţia arterială celulele
canceroase, determinând metastaze în orice organ sau ţesut care acceptă proliferarea lor
(ficat, os, creier, piele, etc.).
• Cancerele care apar în vecinătatea coloanei vertebrale pot să embolizeze prin plexul
paravertebral, producând frecvent metastaze vertebrale (carcinoamele de tiroidă şi de
prostată).
• Unele carcinoame au tendinţa de a invada venele. Carcinomul renal cu celule clare invadează
vena renală unde creşte ca o masă tumorală ce se poate extinde până în vena cavă inferioară
şi chiar la nivelul cordului drept. Carcinoamele hepatice, prin venele suprahepatice se pot
extinde până în vena cavă inferioară. Trebuie remarcat că proliferările intravenoase nu sunt
însoţite de diseminare hematogenă.
 Diseminarea hematogenă
• Metastazele viscerale au aspect nodular, sunt multiple,
de culoare albicioasa, cu aspect slăninoas, fară nici o
reacţie din partea ţesutului în care se dezvoltă.
• Plamanul, ficatul şi osul sunt cele mai frecvente
localizări ale metastazelor produse pe cale
hematogenă, urmând creierul, tegumentele şi glanda
suprarenală.
• Apar rar metastaze în rinichi, organele cavitare şi în
ţesuturile moi.
• Histologic, metastaza poate fi similară tumorii primare,
poate avea un grad de diferenţiere mai redus sau, în
cazul glandei tiroide, poate fi identică cu parenchimul
normal.
 CARACTERUL TUMORI BENIGNE TUMORI MALIGNE

diferenţiere, anaplazie bine diferenţiate; variate grade de diferenţiere;

structura poate fi structură histologică atipică;
similară ţesutului de uneori lipsă totală de
origine diferenţiere (anaplazie)

rata de proliferare Lentă, progresivă rapidă

incapsularea Circumscrise, Neregulate, difuze, fară capsulă
frecvent încapsulate sau cu pseudocapsulă

relaţia cu ţesuturile din jur Compresiune pe Invazie şi distrugerea ţesutului

ţesuturile din jur din jur
diseminarea Totdeauna localizate Diseminare de-a lungul
seroaselor, prin vasele limfatice
şi sanguine cu formare de
metastaze ganglionare şi
viscerale
efecte Prin compresiune pe Distrug ţesuturile; îndepărtarea
structuri vecine; tumorii nu este urmată de
îndepărtarea tumorii revenire la funcţia normală
este urmată de
revenire la normal
 Staging-ul si grading-ul tumoral
• Gradul de diferenţiere tumorală (grading)
• Diferenţierea se referă la proprietatea prin care celulele
neoplazice se aseamănă cu celula normală, atât
morfologic cât şi funcţional, absenţa diferenţierii fiind
numită anaplazie
• Rata de creştere a tumorilor se corelează cu nivelul lor
de diferenţiere şi, de aceea, majoritatea tumorilor
maligne cresc mai repede decât tumorile benigne.
Grading-ul tumoral (G) este o măsură semicantitativă a
diferenţierii histologice comparativ cu a ţesuturilor
normale din care tumora provine.
• Tumorile bine diferenţiate ( grad 1) se aseamănă foarte
mult cu ţesutul de origine spre deosebire de tumorile
slab diferenţiate ( grad 3 sau 4) care nu se aseamănă.
 Grading-ul tumoral
• este un indicator al agresivităţii neoplaziei.
• Absenţa diferenţieii, sau anaplazia este marcată de un număr de modificări
morfologice:-pleomorfism; atât celulele cât şi nucleii afişează pleomorfism, adică –
variaţie în mărime şi configuraţie.
• Pleomorfismul nuclear reprezintă gradul de variaţie al dimensiunii acestora, formei
şi a pattern-ului de colorare.
• Cu cât nucleii sunt mai pleomorfi, cu atât tumora este mai agresivă.
• Morfologie nucleară anormală; caracteristic, nucleii conţin o abundenţă de ADN şi
sunt intens-coloraţi (hipercromi),
• Nucleii sunt disproporţionat de mari pentru celulă şi raporul nucleu/citoplasmă se
apropie de 1:1 faţă de normalul care este de 1:4 sau 1:6.
• Mitozele: alături de numărul de nuclei pleomorfici, numărul de apecte mitotice
(indicând celulele aflate în diviziune) oferă indicaţii privitoare la potenţial agresiv al
tumorilor;
• OBS! prezenţa mitozelor nu indică obligatoriu faptul că o tumoră este malignă sau
că ţesutul este neoplazic. Ţesuturile cu turn-over rapid ( măduva hematogenă,
ţesut germinal) prezintă celule non-neoplazice care conţin numeroase mitoze.
• Uneori tumorile sunt înconjurate de un infiltrat limfocitar, fiind expresia reacţiei
naturale de apărare organismului.
• Pierederea polarităţii; orientarea celulelor anaplazice este perturbată
 Grading-ul tumoral
• Atunci când se observă diferite grade de
diferenţiere pe preparatele histopatologice
examinate de la nivelul aceleiasi tumori, cel
mai probabil, cancerul se va avea o creştere
care va urma cel mai mare grad (cel mai puţin
diferenţiat).
 Staging-ul tumoral
• Stadializarea este mult mai obiectivă şi are ca scop stabilirea
extensiei locale a bolii şi la distanţă.
• Stadializarea este independentă de grading
• urmăreşte precizarea localizării şi dimensiunii tumorii
(importanta in stadializarea tumorilor glandei mamare),
relaţia cu ţesuturile şi organele învecinate, interesarea
ganglionară loco-regională.
• Stadializarea extensiei bolii este o etapă obligatorie şi trebuie
precizată în cadrul fiecărei investigaţii.
• Se precizeaza alături de tipul histologic şi alţi factori
morfopatologici cu valoare prognostică precum:
• starea ganglionilor limfatici regionali şi juxtaregionali (N),
invazia intravasculară (IV), gradul de invazie în profunzime
(melanom malign, tub digestiv, vezică urinară)
 Clasificarea TNM
• Se bazează pe:
• descrierea tumorii primare (T0-T4),
– pTx, când tumora primară nu poate fi evaluată);
– pT0 , fără evidenţa tumorii primare;
– pTis carcinomul in situ,
– pT1-pT4 în funcţie de mărime şi/ sau extensia tumorii primare,
• diseminarea acesteia la ganglionii regionali (N0-3)
– pNx, când ganglionii limfatici nu pot fi evaluaţi histologic;
– pN0 fără invazia ganglionilor limfatici;
– pN1-pN3, afectarea ganglionară a ganglionilor regionali (1-3 in functie de nr. ggl afectati)
• şi diseminarea la distanţă (M)
– pM cu prezenţa metastazelor la distanţă.
• Evaluarea ganglionilor limfatici a fost adaptată odată cu introducerea procedurilor
de identificare si examinare a ganglionului sentinelă şi determinarea celulelor
tumorale izolate.
• Odată cu introducerea clasificării TNM, cu mai mult de 50 de ani în urma, sistemul
TNM a devenit cel mai important factor prognostic în managementul cancerului. În
această perioadă, sistemul TNM a fost revizuit periodic pentru a încorpora noile
evidenţe şi a corecta deficienţele identificate în practica clinică.
 Carcinogeneza
• = procesul de aparitie a unui cancer pornind de la o celula
transformata prin mai multe mutatii
• Leziunile genetice, care nu distrug celula, constituie punctul
central al carcinogenezei.
• Leziunile genetice (mutaţiile) pot fi dobândite prin acţiunea
agenţilor de mediu (substanţe chimice, iradiere, virusuri) sau
pot fi transmise ereditar prin linia germinală.
• mutatie = fenomenul biologic de aparitie a modificarilor
permanente in materialul genetic, prin care apar caractere
noi, cai metabolice sau structuri noi
• Ipoteza genetică a cancerului consideră că o masă tumorală
poate apare dintr-o expansiune clonală a unei singure celule
progenitoare cu mutaţii ale genelor care reglează proliferarea
celulară.
• Alterările genetice sunt similare în toate celulele neoplazice
ceea ce înseamnă că tumorile sunt monoclonale.
Etapele carcinogenezei
 Etapele carcinogenezei
• Initierea – proces relativ rapid, ireversibil, afectarea
AND-ului celular este “tacuta”, dar permanenta; o
astfel de celula poate evolua spre o clona maligna,
dar celula “initiata” nu este o celula tumorala
• Promovarea – multiplicarea (celulele initiate incep
sa se divida); prin dereglarea cresterii si diferentierii
celula sufera o serie de modificari ce-i confera
autonomie (transformarea)
• Progresia – celulele devin nemuritoare, autonome,
(in evolutie pot invada local, isi dezvolta propria
retea vasculara, pot metastaza)
 Carcinogeneza
• Este initiata de agentii carcinogeni ce pot fi
endogeni (25%) si exogeni (75% din cazuri)
• Agentii carcinogeni exogeni:
• Chimici
• Fizici
• Biologici (virusuri)
 Agenti carcinogeni chimici

• Carcinogeneza chimica a fost sugerata de clinicieni in urma cu 255 ani:

• 1761 John Hill a observat o frecventa ↑ a polipilor nazali la cei care prizau
tutun
• Percival Pott - risc ↑de a dezvolta cancer scrotal la cosari (curatarea
hornului expune la inghitirea accidentala a carbunelui, fumului de lemn ars
si alte reziduuri)
• Medicul german Rehn in 1895 a raportat ↑ nr. cancerelor vezicale la
muncitorii din industria colorantilor.
• in randul barbatilor angajaţi in productia auraminei (colorant de culoare
galbena pe baza de cetona, de clorura de amoniu si de zinc, folosit pentru
vopsirea materialelor textile) – au fost gasite numeroase tumori la nivelul
vezicii urinare;
• riscuri ↑ de cancer pulmonar şi de cancer la vezica urinara au fost raportate
la muncitorii care lucreaza cu instalatiile de reducere a aluminiului;
• fumul de la produsele chimice pe care muncitorii il pot inhala si expunerea
la smoala de gudron de carbune pe perioade lungi pot cauza cancer;
• Expunere profesionala la vapori puternici de acizi anorganici care contin acid
sulfuric - risc de cancer pulmonar
 Agenti carcinogeni chimici

• Carcinogeneza chimica a fost sugerata de clinicieni in urma cu 255 ani:

• 1761 John Hill a observat o frecventa ↑ a polipilor nazali la cei care prizau
tutun
• Percival Pott - risc ↑de a dezvolta cancer scrotal la cosari (curatarea
hornului expune la inghitirea accidentala a carbunelui, fumului de lemn ars
si alte reziduuri)
• Medicul german Rehn in 1895 a raportat ↑ nr. cancerelor vezicale la
muncitorii din industria colorantilor.
• in randul barbatilor angajaţi in productia auraminei (colorant de culoare
galbena pe baza de cetona, de clorura de amoniu si de zinc, folosit pentru
vopsirea materialelor textile) – au fost gasite numeroase tumori la nivelul
vezicii urinare;
• riscuri ↑ de cancer pulmonar şi de cancer la vezica urinara au fost raportate
la muncitorii care lucreaza cu instalatiile de reducere a aluminiului;
• fumul de la produsele chimice pe care muncitorii il pot inhala si expunerea
la smoala de gudron de carbune pe perioade lungi pot cauza cancer;
• Expunere profesionala la vapori puternici de acizi anorganici care contin acid
sulfuric - risc de cancer pulmonar
 Agenti carcinogeni fizici
• Radiatiile ionizante activeaza si transforma anumite
protooncogene in oncogene (produc mutatii
punctiforme, translocatii cromozomiale sau deletia
unor gene supresoare tumorale)
• Radiatiile ionizante sunt de tip α, β, X si ɣ
• Radiatii α (Americium 241, Plumb 210, Radon 222,
Thoriu 232, Uraniu 235, Uraniu 238):putere de
penetrare slaba, parcurg cativa cm in aer; sunt oprite
de stratul cornos al epidermului sau de o foaie de
hartie, nu reprezinta un risc semnificativ, decat daca
patrund in organism prin inhalare, ingestie sau prin
solutiile de continuitate.
 Agenti carcinogeni fizici
• Radiatii β (Cesiu 137, Iridiu 192, Fosfor 32, Sulf 35, Tritiu (sau
Hidrogen 3): putere de penetrare limitata, parcurg cativa metri in aer;
in organism parcuge distanţe mici (≈ 1 cm atunci cand sursa este
situata in exterior); sunt oprite de o folie de aluminiu sau de plexiglas;
sunt deosebit de periculoase pentru tesuturile superficiale (cum ar fi
epiteliul cutanat alveolele pulmonare, sau vilozitatile intestinale);
pentru organele interne prezinta risc numai in cazul de incorporare
sau depozitare in organism.

• Radiatii ɣ ( Cesiu 137, Iridiu 192, Aur 198, Techneţiu 99): putere de
penetrare mare, parcurg cateva sute de metri in aer; traverseaza
hainele si corpul; sunt oprite sau atenuate de ecrane de beton, oţel
sau plumb; pericol si pentru organele interne.

• Radiatii X: parcurg cateva sute de metri in aer; traverseaza hainele si

corpul; sunt oprite sau atenuate de ecrane de beton, otel sau plimb;
sunt periculoase pentru organele interne.
 Agenti carcinogeni fizici
• Radiatiile UV
• produc leziuni la nivelul ADN-ului
• Efectele cancerigene ale radiatiilor UV depind de mai
multi factori: lungimea de unda, doza administrata,
durata si intensitatea expunerii si factori ce tin de
individ
• Incidenta cancerelor cutanate majore (carcinoame cu
celule bazale, cu celule scuamoase sau melanoame) ↑
pe suprafetele expuse la soare;
• Riscul unui cancer cutanat este mai mare pentru
persoanele cu pielea putin pigmentata (nordice,
blonde).
 Mecanismele de actiune ale
radiatiilor ionizante asupra materiei

• Afectarea directa a ADN conducand la susceptibilitatea

de ruptura chimica sau distrugere.
• Actiune indirecta prin afectarea moleculelor din
preajma ADN si producerea de radicali liberi (radicalii
liberi sunt atomi neutri din punct de vedere electric,
cu un numar impar de electroni, cu reactivitate foarte
mare)
• In cazul unei expuneri a intregului organism,
prognosticul vital este in functie de gradul de afectare
a tesuturilor cu radiosensibilitate mare (maduva
osoasa, tub digestiv).
 Agenti carcinogeni biologici

• Implicati in etiologia neoplaziilor sunt: virusuri, bacterii, paraziti;

• Virusul Epstein-Barr (EBV) este asociat cu un spectru larg de
afectiuni benigne si maligne: mononucleoza infectioasa, limfomul
Burkitt, sindromul limfoproliferativ posttransplant si carcinomul
nazofaringian. Celula tinta pentru infectia EBV este limfocitul B.
• Virusurile hepatitei B (HBV) si C (HCV) constituie factori de risc in
aparitia carcinomului hepatocelular
• Herpes virus 8 →sarcomul Kaposi
• Retrovirusul HTLV-1 (Human T-cell lymphotropic virus)- virus ARN,
care utilizeaza o enzima (reverstranscriptaza) pt a produce AND din
ARN. Afecteaza limfocitele T; poate provoaca leucemie cu celule T
(limfocite CD4);
• HPV genotipurile cu risc ↑este implicat in carcinoamele de col
uterin, vulva, vagin, penis, anus
• Helicobacter pylori → factor de risc in aparitia cancerului gastric,
dar si a limfomului gastric
Agenti carcinogeni biologici

44
 Agenti carcinogeni biologici
• Clonorchis sinensis, parazit care
traieste in ficatul uman si este
identificat in principal in ductul
biliar comun si in vezica biliara.
• Zone endemice: Japonia, China,
Taiwan.
• Inca se transmite activ in Koreea,
China, Vietnam si Rusia.
• Studii recente au demonstrat ca
poate determina carcinoame
hepatice si de ducte biliare fiind
considerat din anul 2009 agent
biologic carcinogen.
45
 Agenti carcinogeni biologici

• Opisthorchis viverrini,
parazit ce ataca ductul
biliar. Infectia este
dobandita cand are loc
ingestia pestelui crud sau
insuficient preparat.
• Infectia cu Opisthorchis
viverrini predispune la
aparitia
colangiocarcinomului
46
 Agenti carcinogeni biologici
• Schistosoma haematobium
• Schistosomiaza urinara determina dureri,
infectii secundare, afectare renala
(hidronefroza)si chiar cancer
• Studii efectuate arata relatia dintre infectia cu
S. haematobium si dezvoltarea carcinomului
scuamos de vezica urinara.

47
 Cauzele genetice ale neoplaziilor
• Majoritatea neoplasmelor au o etiologie multifactoriala in sensul implicarii
in patogeneza lor atat a factorilor mosteniti cat si a celor dobanditi. Factorii
de mediu determina si ei o anumita predispozitie de a dezvolta o anumita
neoplazie.
• Cele trei clase de gene care reglează creşterea celulară sunt:
– protooncogenele, care favorizează proliferarea celulară;
– genele supresoare tumorale (antioncogenele);
– genele reglatoare ale morţii programate (apoptoza).
• Toate aceste gene sunt principalele ţinte ale mutaţiilor care, dacă nu sunt
reparate, pot transforma celula normală în celulă tumorală.

• ≈ 5% din pacienti au o predispozitie ↑ de a dezvolta neoplasme care este

mostenita; in cazul lor tumorile nu difera dpdv histopatologic, dar ele pot sa
apara la o varsta mai tanara, pot fi bilaterale si/sau multifocale
• Obs! Chiar daca exista o predispozitie mostenita pt a dezvolta o anumita
neoplazie, alte evenimente sunt necesare pentru ca celulele sa devina
neoplazice
 Cauzele genetice ale neoplaziilor
• Boli cu transmitere autozomal dominanta
– Neurofibromatoza
– Neoplazia endocrina multipla
– Polipoza familiala colonica
– Sindromul Li-Fraumeni
• Anomalii ale AND/ in repararea cromozomiala – transmitere autozomal recesiva
– Xeroderma pigmentosum
– Sindromul Fanconi
– Ataxia telangiectatica
• Sindroame de imunodeficienta: pacientii afectati au anomalii congenitale ale
functiei imunologice:
– agammaglobulinemia X-lincata
– Sindromul Wiscott-Aldrich
• Anumite predispozitii monogenice la neoplazie include asocieri de tipul:
– Keratoza palmara si plantara – cancer esofagian
– Deficit de α 1- antitripsina – carcinom hepatocelular
 Anomaliile cromozomiale si neoplazia
• Anumite anomalii
cromozomiale
constitutionale sunt asociate
cu o ↑ a frecventei anumitor
malignitati:
• Leucemia diagnosticata la 1%
din pacientii cu sindrom
Down
• Retinoblastomul se dezvolta
la copii cu deletia
cromozomului 13q14
• Tumora Wilms – la copii cu
deletia cromozomului 11p13
• anomalii cromozomiale dobandite se
produc in majoritatea tumorilor maligne
(modificarile cariotipului se dezvolta pe
parcursul evolutiei neoplasmului)
• Modificari caracteristice anumitor
tumori:
– t(8:14)→ majoritatea limfoamelor Burkitt
– t(9:22) →leucemia mieloida cronica (LMC);
cromozomul Philadelphia intalnit in ≈ 90%
din LMC
• Anumite anomalii cromozomiale sunt
asociate cu diferente in evolutia si
prognosticul tumorilor maligne:
– in leucemia mieloida acuta prezenta t(8:21)
este un indicator de prognostic bun intimp
ce t(9:22) indica un prognostic rezervat
• Frecvent neoplasmele prezinta multiple
anomalii cromozomiale
50
 Malignitatea ca genotip
2 clase de gene sunt implicate in neoplazie: oncogenele si genele supresoare
tumorale:
• Oncogenele:gene normale care atunci
cand sunt alterate, exprimate
inadecvat sau sunt supraexprimate,
conduc la neoplazie→oncogenele
sunt capabile de a cauza
transformarea celulelor normale in
celule canceroase, stimuland
proliferarea si cresterea celulara.
• Dupa nivelul celular unde actioneaza
proteinele codificate de acestea,
oncogenele pot fi clasificate in
oncogene care codifica factori de
crestere (PDGFB), receptori ai
factorilor de crestere (EGFR, RET),
componente ale cailor de semnalizare
intracelulara (familia ras, gena abl), ca
proteine nucleare, in special factori de
transcriptie (myc), proteine implicate
in controlul ciclului celular (MDM2)
• PDGFB = Platelet-Derived Growth
Factor subunit B
• EGFR = Epidermal Growth Factor
Receptor
• RET= "rearranged during transfection“
• abl = Abelson murine leukemia viral
oncogene homolog
• MYC=V-Myc Avian Myelocytomatosis
Viral Oncogene Homolog
• MDM2=Mouse double minute 2
homolog
• ras →
– KRAS (V-Ki-ras2 Kirsten rat sarcoma viral
oncogene homolog) ;
– NRAS (Neuroblastoma RAS Viral (V-Ras)
Oncogene Homolog);
– HRAS (transforming protein p21 enzima
care codifica gena HRAS)
51
 Proto-oncogenele
• Gene normale al caror produsi sunt implicati in diviziunea si proliferarea
celulelor si care poate fi activata prin mutatii sau alte mecanisme, devenind
oncogena.
• Potentialul oncogenic al proto-oncogenelor poate fi activat prin:
• Mutatii punctiforme – apare la nivelul unei singure perechi de nucleotide
• Alterari structurale ale produsilor oncogeni: t(9:22) – translocatia transfera
proto-oncogena c-abl de pe cromozomul 9 in regiunea bcr a cromozomului
22 (cromozomul Philadelphia – cromozom 22 scurtat; apare in ≈ 90% din
leucemiile mieloide cronice)
• Amplificarea genica: ↑nr de copii ale proto-oncogenelor normale din
celula; structuri cromozomiale unice si regiuni omogene se pot forma in
celulele neoplazice care contin multe copii ale unei oncogene
• Rearanjari cromozomiale:
– Plasarea unei oncogene sub controlul unui promoter mai activ (insertia unui
promoter retroviral in sau in vecinatatea unei secvente proto-oncogenice)
– Plasarea proto-oncogenei sub controlul unei secvente imbunatatite: mecanism
asociat cu o translocatie cromozomiala caracteristica anumitor malignitati –
limfomul Burkitt in care c-myc in cromozomul 8 este translocat in proximitatea
locusului unei Ig, cel mai frecvent IgH pe cromozomul 14 care codifica lanturile
grele de Ig
 Tratament
• in ultimii ani s-au realizat medicamente eficace,
care „tintesc specific“ anumite oncoproteine in
exces, de exemplu: BCR-ABL (imatinib, in leucemia
mieloida cronica si tumorile gastrointestinale
stromale), HER2 (trastuzumab, in cancerul glandei
mamare si in cel gastric), VEGF (bevacizumab, in
cancerul colorectal, bronhopulmonar, ovarian), B-
RAF (vemurafenib, in melanoame).
 Genele supresoare tumorale
• Denumite antioncogene (exemple: TP53, APC, RB, BRCA1, BRCA2 etc.)
• Gene normale care au rol in reglarea proliferarii celulare; mutatiile lor pot favoriza
aparitia tumorilor.
• Actioneaza ca gene autozomal dominante impiedicand diviziunea anormala a
celulelor
• In cancere, ele sunt inactivate de obicei prin mutaţii recesive, succesive, ale
ambelor alele, care produc „pierderea funcţiei“ diverselor proteine pe care le
codifica, determinand accelerarea proliferarii celulare si reducerea apoptozei.
• Unele persoane se nasc cu o mutaţie constituţionala in GST, iar pierderea
heterozigozitatii se poate produce printr-o mutaţie dobanditala varste tinere,
generand „cancere ereditare sau familiale“.
• Ex: genele Rb previn dezvoltarea retinoblastomului (incidenta de 1/20.000 copii).
Majoritatea retinoblastoamelor apar sporadic, dar ≈ 10% afecteaza copii care au
un parinte diagnosticat cu retinoblastom (retinoblastomul erditar – AD).
Retinoblastomul se dezvolta cand ambele alele ale genei Rb supresoare tumorale
sunt pierdute sau inactivate in retinoblast.
 Genele supresoare tumorale
• Riscul de cancer de san la femeile cu mutatii ale genelor BRCA 1 si/sau BRCA
2 este de pana la 80%. Acestea au un risc mai mare de a dezvolta cancerul la
varsta mai tanara si de a avea cancer bilateral.
• De asemenea, aceste persoane au un risc crescut de a dezvolta si alte
cancere: de ovar, colon, pancreas , tiroida sau melanom.
• Barbatii cu mutatii ale genei BRCA 2 au un risc crescut pentru cancer de san.
Riscul lor de a dezvolta aceasta boala pana la varsta de 80 de ani este de
8%.
• Barbatii cu mutatii ale genei BRCA 1 au un risc usor crescut de a dezvolta
cancer de prostata.
• Cei cu mutatii ale genei BRCA 2 au un risc de 7 ori mai mare pentru cancerul
de prostata, comparativ cu cei care nu au mutatii ale acestor gene.
• Riscul pentru cancer de piele sau de tract digestiv este mai mare la barbatii
cu anomalii ale genelor BRCA 1 si /sau BRCA 2.
• Teste genetice pentru depistarea mutatiilor de BRCA 1 si BRCA 2→ daca
testul este + →screening incepand cu varsta de 25 de ani: ex. de 2 ori/an, +
mamografie si RMN de san efectuate anual.
Sunt de luat in considerare mastectomia bilaterala profilactica, precum si
salpingo-ovariectomia profilactica aplicata femeilor aflate in premenopauza.
• Alelele mutante ale protooncogenelor sunt considerate dominante
deoarece ele pot să transforme celula normală, chiar şi în prezenţa
corespondentelor lor normale.
• Dimpotrivă, ambele alele normale ale genelor supresoare
tumorale trebuie să fie mutante pentru a produce transformarea,
motiv pentru care aceste gene sunt denumite oncogene recesive.
• Genele care reglează apoptoza pot fi dominante ca
protooncogenele sau pot să se comporte ca genele supresor
tumorale.
• In plus faţă de cele trei clase de gene, există o a patra, care
reglează repararea ADN-ului lezat, fiind şi ele implicate în
carcinogeneză.
• Genele reparatoare ale ADN afectează proliferarea sau
supravieţuirea celulară indirect, prin influenţarea capacităţii
organismului de a repara mutaţiile altor gene ca protooncogenele,
genele supresoare tumorale şi genele care reglează apoptoza.
• Incapacitatea genelor reparatoare de ADN poate să determine
mutaţii în genom, favorizând transformarea neoplazică.
Carcinogeneza este un proces progresiv format din
etape multiple la nivel genetic, cu corespondent
fenotipic manifestat prin modificările microscopice
ale celulelor transformate.
Un neoplasm malign are mai multe atribute
fenotipice precum proliferarea excesivă, invazia
locală, capacitatea de a metastaza.
Aceste caracteristici sunt dobândite secvenţial,
fenomen denumit progresie tumorală.
La nivel molecular, progresia apare prin acumularea
mutaţiilor genetice care sunt favorizate de defecte în
repararea ADN
 Studiul modificărilor genetice din celulele tumorale a arătat o
bază moleculară fermă pentru conceptul de carcinogeneză, care
se desfăşoară în mai multe etape (multisecvenţial):
• experimente de transfecţie a ADN arată că pentru
transformarea totală a celulelor in vitro sunt necesare cel puţin
două gene (ex. genele myc şi ras pot transforma fibroblastele,
dar fiecare separat nu are efect);
• orice cancer uman analizat prezintă multiple alterări
genetice ce constau în activarea mai multor oncogene şi
pierderea a două sau mai multe gene supresoare. Oricare din
aceste alterări reprezintă etape cruciale în progresia de la o
celulă normală, la o tumoră malignă;
• deoarece unele anomalii kariotipice au specificitate pentru
anumite tumori maligne, evidenţierea lor poate fi importantă
pentru diagnostic şi pentru prognostic.
 Biologia proliferării tumorale
• Formarea unei tumori maligne poate fi realizată în mai multe etape:
– transformarea neoplazică a unei celule,
– expansiunea clonală a celulei transformate,
– invazia locală şi în final
– metastazarea.
• Astfel, formarea unei mase tumorale de către descendenţii clonali ai
unei celule transformate este un proces complex influenţat de mai
mulţi factori.
• Unii factori, precum timpul de dedublare al celulelor tumorale,
sunt intrinseci celulelor transformate, în timp ce alţii, ca
angiogeneza, reprezintă răspunsurile gazdei stimulate de celulele
tumorale sau de produsele lor.
• Factorii care influenţează proliferarea tumorală pot fi grupaţi astfel:
– ritmul proliferarii celulelor tumorale;
– angiodeneza tumorala;
– progresia si heterogenitatea tumorala
 Angiogeneza tumorală
• In afară de cinetica celulară, cel mai important factor este irigarea
sanguină.
• Tumorile nu se pot mări peste 1-2 mm în diametru dacă nu sunt
vascularizate.
• Fară vascularizaţie, celulele tumorale nu ar putea da metastaze.
• Angiogeneza este funcţională şi eficientă prin factorii secretaţi.
• Factorii angiogenici asociaţi tumorilor sunt produşi de celulele
tumorale şi de celulele inflamatorii (ex. macrofagele) care
infiltrează tumora.
• Cei mai importanţi sunt:
– factorul de bază al creşterii fibroblastului (bFGF - basic fibroblast
growth factor)
– factorul de creştere a endoteliului vascular (VEGF- vascular endothelial
growth factor).
• De asemenea, contribuie şi TNF-α (tumor necrosis factor alpha)
derivat din macrofage
 Neovascularizaţia are un dublu efect asupra creşterii tumorale:
• perfuzia cu substanţe nutritive şi oxigen, pe de o parte, şi
• secreţia factorilor de creştere pentru celulele tumorale de
către celulele endoteliale nou formate.
• Studii recente arată că angiogeneza este controlată printr-un
echilibru între factorii angiogenici şi cei inhibitori.
• In ultima categorie (inhibitori) sunt trombospondina şi
angiostatina.
• Producţia de trombospondin este reglată de către gena p53. Odată
cu pierderea p53, producţia de trombospondină de către celulele
tumorale este redusă, balanţa înclinându-se către factorii angiogenici.
Angiogeneza nu este numai necesară pentru creşterea tumorală,
ea facilitează şi producerea metastazelor prin accesul oferit celulelor
tumorale de a pătrunde în vase. Astfel, în cancerele glandei mamare,
densitatea microvascularizaţiei a fost considerată un factor de
prognostic.
Datorită importanţei angiogenezei, există un mare interes actual în
utilizarea inhibitorilor de angiogeneză ca terapie adjuvantă în cancere.
 Progresia şi heterogenitatea genetică
tumorală
• După o perioadă de timp de evoluţie, multe tumori maligne devin
mai agresive şi dobândesc un potenţial mai mare de malignitate (=
progresia tumorală)
• Progresia tumorala ≠ de creşterea în volum a tumorii.
• Intensificarea malignităţii se manifestă prin proliferare accelerată,
invazivitate şi capacitatea de a da metastaze la distanţă
• ↑ agresivitatii tumorale este corelata cu apariţia secvenţială a
subpopulaţiilor de celule care diferă din punct de vedere fenotipic
influentand capacitatea de invazie, rata de proliferare, capacitatea
de metastazare, cariotipul, susceptibilitatea la medicamente
antineoplazice.
• Deşi majoritatea tumorilor maligne sunt iniţial monoclonale, prin
acumularea mutaţiilor, se realizează subclone de celule tumorale
cu diferite atribute fenotipice, tumora devenind heterogenă
genetic, cu intensificarea malignităţii şi dobândirea unei rezistenţe
la chimioterapie
 Aspecte morfologice ale celulelor
transformate
• Modificări nucleare:
• Nucleii conţin o cantitate mai mare de ADN→ se colorează intens cu
hematoxilină (hipercromazie).
• Nucleii sunt disproporţionat de mari, astfel încât raportul nucleo-
citoplasmatic poate ajunge la 1:1, de la valorile normale de 1:4 sau 1:6.
• Forma nucleară este extrem de variată, iar cromatina formează frecvent
boţuri voluminoase distribuite de-a lungul membranei nucleare.
• Un alt aspect important este anaplazia cu formarea de nuclei giganţi,
pleomorfi, sau multinucleere.
• OBS! Aceste celule gigante tumorale nu trebuie confundate cu celulele
gigante inflamatorii tip Langhans sau cu cele de corp străin, în care nucleii
multipli au o configuraţie normală.
• In celula canceroasă gigantă, nucleii sunt hipercromatici, neregulaţi,
voluminoşi, cu nucleoli giganţi. Prezenta nucleolilor mari, unici sau multipli,
în nucleii celulelor maligne reflectă activitatea înaltă de sinteză a acestor
celule.
de configuraţie normală.
In tumorile benigne numărul de mitoze este redus (cu
configuraţie normală) sau chiar absent.
In tumorile maligne, numărul de mitoze poate să reflecte
capacitatea proliferativă, dar cel mai important aspect este
prezenţa de mitoze atipice, bizare, cu producerea de fusuri
tripolare, quadripolare sau multipolare.
Mitozele anormale vor determina anomalii în numărul şi
structura cromozomilor.
Citometria în flux poate fi utilizată pentru a determina valorile
ploidiei ADN în ţesuturile neoplazice.
Ţesuturile normale, reactive sau neoplazice (benigne sau
maligne) pot fi diploide.
Modificarea numărului de cromozomi din nucleu este denumită
aneuploidie. Leziunile aneuploide sunt obişnuit de natură tumorală
malignă, dar există şi excepţii. In unele tumori ploidia ADN are
valoare prognostică (aneuploidia indicând o tumoră agresivă,
dificil de tratat). Totuşi, un număr mare de neoplasme agresive
• Aspecte citoplasmatice:
• In celulele canceroase citoplasma este redusă şi marcat
bazofilă datorită unui număr mare de ribozomi ARN.
• Dispoziţia celulelor canceroase:
• Orientarea celulelor canceroase anaplazice este anarhică. Ele
se dispun sub formă de insule, plaje sau mase mari cu
proliferare dezorganizată.
• Celulele bine diferenţiate, fie că sunt neoplazice benigne
sau maligne, deviază puţin de corespondentele lor normale.
Odată cu pierderea diferenţierii, se produce o acumulare
progresivă a cromatinei nucleare sub formă de grunji,
simplificarea reticulului endoplasmatic rugos, creşterea
numărului de ribozomi liberi şi un pleomorfism marcat al
mitocondriilor. Variate organite pot fi reduse ca dimensiuni
sau număr, cu distribuţie anormală în citoplasmă.
• Membrana celulară este neregulată, cu emiterea de mici
pseudopode.
 Aspecte funcţionale ale celulelor
transformate
• Celulele neoplazice diferenţiate au o funcţie similară cu
cea a ţesutului de origine aşa cum a fost exemplificat
mai sus.
• In celulele neoplazice nediferenţiate morfologic, pot
apare aspecte ale unei lipse totale de diferenţiere
funcţională, astfel încât celula anaplazică are
capacitatea de a produce antigene embrionare sau,
prin depresarea genelor din linia germinală, poate
produce substanţe care nu au fost niciodată produse de
celulele normale corespunzătoare.
• Celulele anaplazice, oricare ar fi originea lor, se pot
asemăna unele cu celelalte şi nu cu celulele normale de
origine, fenomen denumit convergenţă biochimică.
Mecanismele de producere a invaziei locale
şi diseminării la distantă

• Invazia şi diseminarea celulelor canceroase = procese

complexe →implică mai multe etape secvenţiale.
• Celulele din parenchimul unei tumori maligne sunt
heterogene ca potenţial metastatic. Numai unele clone
posedă combinarea produselor genice care satisface
toate etapele.
• Cascada metastatică poate fi subdivizată în două faze:
invazia matricei extracelulare şi diseminarea vasculară.
 Invazia matricei extracelulare
• Ţesuturile umane sunt organizate într-o serie de compartimente separate
unul de altul prin două tipuri de matrice extracelulară (ECM): membranele
bazale şi ţesutul conjunctiv interstiţial.
• Deşi organizate diferit, fiecare din aceste tipuri este alcătuit din colagen,
glicoproteine şi proteoglicani
• Celula tumorală interacţionează cu ECM în mai multe stadii în cascada
metastatică.
• Celulele maligne trebuie mai întâi să distrugă membrana bazală
subiacentă, apoi să traverseze ţesutul conjunctiv interstiţial şi în final să
aibă acces la vascularizaţie prin penetrarea membranei bazale vasculare.
Acest ciclu se repetă atunci când embolii tumorali extravazează din vas.
Invazia ECM este un proces activ care poate fi efectuat în patru etape:
• detaşarea celulelor tumorale una de alta;
• ataşarea lor la componentele matricei;
• degradarea ECM;
• migrarea celulelor tumorale.
1.Detaşarea celulelor tumorale una de alta
• „libertatea" celulelor tumorale
• E-cadherinele acţionează ca un gel intercelular, iar
când acestea dispar, creşte potenţialul metastatic al
celulelor maligne.
• Expresia celulară redusă a unor integrine se asociază
cu o creştere a potenţialului malign al
melanoamelor.
 2. Ataşare celulelor la proteinele ECM
• proteinele ECM sunt laminina, fibronectina
• Celulele epiteliale normale au receptori pentru
laminina membranei bazale, care sunt polarizaţi la
suprafaţa lor bazală.
• In contrast, celulele carcinomatoase au mult mai mulţi
receptori distribuiţi în jurul membranei celulare.
• Intre densitatea receptorilor pentru laminină ai
celulelor carcinomatoase ale glandei mamare şi
metastazele ganglionare există o corelaţie.
• O corelaţie similară există între capacitatea de a lega
fibronectina, glicoproteină majoră a ţesuturilor
interstiţiale şi invazivitate.
 3. Degradarea locală a membranei bazale şi a
ţesutului conjunctiv interstiţial
• Celulele tumorale secretă enzime proteolitice sau induc celulele gazdă
(ex. fibroblastele) să elaboreze proteaze.
• Mai multe enzime care degradează matricea sunt denumite
metaloproteinaze şi cuprind gelatinaze, colagenaze şi stromolizine.
• Colagenaza de tip IV: clivează colagenul tip IV din membranele bazale
epiteliale şi vasculare.
• Tumorile benigne ale glandei mamare, colonului şi stomacului prezintă o
activitate colagenazică tip IV foarte redusă, în timp ce corespondentele
maligne au o supraexpresie a acestei enzime.
• Concomitent, nivelele inhibitorilor de metaloproteinaze sunt reduse,
astfel că echilibrul este înclinat mult către degradarea tisulară.
• Corelaţii similare au fost notate cu alte proteaze, inclusiv cathepsina D.
Supraexpresia acesteia apare în cancerele invazive ale glandei mamare.
Toate aceste observaţii subliniază eventuala includere a inhibitorilor de
proteaze printre agenţii terapeutici.
4. Migrareea celulelor tumorale -Locomoţia
• Etapa finală, propulseaza celulele tumorale prin
membranele bazale degradate şi zonele de
proteoliză ale matricei.
• Migrarea pare să fie mediată de citokinele produse
de celulele tumorale, cum sunt factorii de motilitate
cu efect autocrin.
• Produsele de clivaj ale componentelor matricei (ex.
colagen, laminină) şi unii factori de creştere (ex.
factorii de creştere insulin-like I şi II) au activitate
chemotactică pentru celulele tumorale. Acest
aspect ar putea avea un rol în circulaţia selectivă de
organ a celulelor tumorale.
 Mijloacele de apărare ale organismului gazdă
împotriva tumorilor. Imunitatea antitumorală
• Transformarea malignă este determinată de alterări genetice,
dintre care unele pot favoriza expresia unor proteine care
apar ca non-self pentru sistemul imun.
• Ideea că tumorile nu sunt în întregime self a fost concepută
de către Ehrich care a propus că recunoaşterea mediată imun
de către celulele tumorale autologe poate fi un mecanism
pozitiv capabil să elimine celulele transformate. Ulterior,
Lewis Thomas şi McFarlone Burnet au formulat acest concept
sub termenul de „supraveghere imună". Faptul că tumorile
apar, înseamnă că supravegherea imună este imperfectă;
totuşi, dacă unele tumori pot scăpa de supravegherea imună,
aceasta nu înseamnă că altele nu au fost îndepărtate.
 Antigenele tumorale

• pot fi clasificate în două mari categorii:

–antigene specific tumorale (TSAs - Tumor
Specific Antigens) sunt cele prezente numai
pe celulele tumorale;
–antigene asociate tumorii (TAAs - Tumor
Associated Antigens) care sunt prezente atât
pe celulele tumorale, cât şi pe unele celule
normale.
 Mecanismele efectorii antitumorale
• Ambele tipuri de imunitate, mediată celular şi umorală, pot să aibă activitate
antitumorală. Efectorii celulari care mediază imunitatea pot fi:
• Limfocite T citotoxice. La om, par să joace un rol protector, mai ales pentru
neoplasmele asociate cu infectii virale (ex. limfomul Burkitt indus de virusul
Epstein-Barr şi tumorile induse de HPV). Prezenţa celulelor CD8+ restrictive MHC
(major histocompatibility complex) care pot distruge celule tumorale autologe în
tumorile umane, sugerează că rolul celulelor T în imunitatea împotriva tumorilor
umane poate fi mai mare decât s-a crezut până acum.
• Celule natural-killer (NK). Acestea sunt limfocite capabile de a distruge celulele
tumorale fară o sensibilizare anterioară, constituind prima linie de apărare
antitumorală. După activarea cu IL-2, celulele NK pot să lizeze o mare varietate de
celule tumorale, chiar şi pe cele ne-imunogene pentru celulele T. Celulele T şi NK
pot acţiona antitumoral în mod complementar. Tumorile care nu exprimă antigene
MHC clasa I, nu pot fi recunoscute de către celulele T, dar pot fi atacate de celulele
NK. Pe lângă liza directă a celulelor tumorale, celulele NK pot să participe şi la
citotoxicitatea celulară dependentă de anticorp (ADCC).
• Macrofagele. Macrofagele activate manifestă in vitro o citotoxicitate selectivă
împotriva celulelor tumorale. Celulele T, celulele NK şi macrofagele pot colabora,
deoarece interferonul y (IFN-y) secretat de celulele T şi NK, este un activator
puternic al macrofagelor. Aceste celule pot să distrugă celulele tumorale prin
mecanisme similare cu cele utilizate pentru distrugerea microbilor (ex. prin
metaboliţi de oxigen reactiv) sau prin secreţia factorului de necroză tumorală a
(TNF- α).
• Mecanismele umorale pot participa la
distrugerea celulei tumorale prin două
mecanisme: activarea complementului şi
inducerea ADCC (antibody-dependent cell-
mediated cytotoxicity ) de către celulele NK.
 Aspecte clinice in neoplazii
• Orice tumoră, chiar una benignă, poate să determine morbiditate şi
mortalitate.
• Pt orice tumoră trebuie stabilit dacă este malignă sau nu. Această
diferenţiere este cea mai importantă pentru instituirea unei terapii
corespunzătoare →toate tumorile trebuie evaluate histopatologic.
• Efectele tumorii asupra gazdei
• Tumorile maligne sunt mult mai nocive pentru gazdă decât tumorile
benigne. Totuşi ambele tipuri pot să determine probleme fie prin efecte
locale de compresiune, fie prin producere excesivă de hormoni, sau
producere de sângerări şi infecţii secundare atunci când tumorile ulcerează
pe suprafeţe naturale. In plus, cancerele pot da metastaze, caşexie şi
sindroame paraneoplazice.

• Localizarea are o deosebită importanţă în ambele tipuri de tumori. Un

adenom de hipofiză de 1 cm poate să comprime şi să distrugă glanda
normală, asociindu-se cu sindroame de hiperfuncţie sau hipofuncţie
hipofizară; un leiomiom de 0,5 cm dezvoltat în peretele arterei renale poate
să determine ischemie renală cu hipertensiune severă reno-vasculară; un
carcinom de dimensiuni mici în ductul biliar comun poate produce
obstrucţia tractului biliar cu deces.
Efectele generale determinate de tumorile
maligne :
• Anemia - consecinţă a pierderii cronice de sânge (ex. în tumori gastro-
intestinale sau genito-urinare). Anemia feriprivă instalată poate fi
responsabilă pentru simptomele iniţiale de astenie în cancer. Anemia poate
fi şi rezultatul unui apot nutriţial deficitar, mai ales în cancerele cavităţii
orale şi în cele esofagiene sau al înlocuirii metastatice a măduvei osoase.
• Malnutriţia este frecvent observată în tumorile maligne localizate la cap,
gât sau tractul intestinal superior, dar şi în alte tipuri de cancer. Malnutriţia
poate fi determinată şi de greaţa şi vărsăturile bolnavului tratat prin
radioterapie sau chimioterapie. De asemenea, carcinoamele pot produce
substanţe care să determine anorexie sau să împiedice absobtia intestinală.
• Caşexia se manifestă în stadiile terminale; bolnavul pierde progresiv ţesutul
adipos, cu anorexie, anemie, astenie fizică. In general există o corelaţie între
dimensiunile tumorii, stadiul clinic al cancerului şi gradul de severitate al
caşexiei.
• Sindroame paraneoplazice. Aceste sindroame reprezintă un complex de
simptome care apar la bolnavi cu tumori maligne şi care nu pot fi explicate
prin extinderea locală sau la distanţă a neoplasmului sau prin producerea de
hormoni.
 Sindrom clinic Tip de cancer Mecanism cauzal
Sindroame carcinom bronho-pulmonar Secretia unei substante
endocrinectopice cu celule mici, ACTH-like
• sdr. Cushing carcinom de pancreas,
tumori neurale

• hipersecreţie de ADH carcinom bronho-pulmonar hormon antidiuretic sau

cu celule mici, natriuretic atrial
tumori intracraniene

• hipercalcemie c. scuamo-celular bronho- Secretia unei substante

pulmonar, PTH-like
c. glandă mamară,
c. renal,
leucemie
limfom cu celule T adulte,
c. ovarian,
fibrosarcom,
alte sarcoame
• hipoglicemie c. Hepatocelular insulină sau substante
carcinoid bronşic, similare
c. pancreas,
c. gastric.
 Sindrom clinic Tip de Mecanism
cancer cauzal
•sdr. Carcinoid carcinom serotonină,
renal, bradikinină,
hemangiom histamină
cerebelos,c.h
epatocelular

• policitemie eritropoietină

Sindroame cu tulburări nervoase şi musculare

• Miastenie c. imunologic
• Tulburări SNC şi periferic bronhogenic;
c. glandă
mamară

Tulburări osteo-articulare şi ale tesuturilor moi

• osteoartropatie hipertrofîcă cu mărirea degetelor c. necunoscut
(beţe de toboşar) bronhogenic
 Tulburări vasculare şi hemoragice
• tromboză venoasă (fenomen Trousseau, c. pancreas c. produşi
tromboflebita migratorie) bronhogenic alte tumorali
tipuri de cancere (mucină) care
activează
coagularea

• endocardită trombotică ne- bacteriană cancer în stadii hipercoagula

avansate bilitate

• anemie c. tiroidiene necunoscut

Tulburări dermatologice c. gastric, c. Imunologic?
• acantozis nigricans bronho- pulmonar, Secreţie de
c. endometrial factor de
creştere
epidermala?
• dermatomiozită b. bronhogenic, Imunologic
c. glandă mamară

Alte sindroame Cancere variate Antigene

• sdr. nefrotic tumorale,
complexe
imune