OVARUL

DAX-1 gene este localizata pe bratul scurt al cromozomului Xp21

Gena este situata la nivelul unei regiuni denumita DSS – dosage–sensitive
sex reversal deoarece duplicarea XYacesteia la subiectii 46 determina “sex
reversal – inversarea sexului” , respectiv fenotip feminin si gonada
disgenetica

DAX-1 = Dosage Sensitive Sex Reversal / Adrenal hypoplasia congenita on

the x chromosome
Sindromul de gene contigui
 hypoplasia adrenalis congenita
 deficitul de glicerol kinaza
 miopatia Duchenne
FOLICUL SECUNDAR INCONJURAT DE
CELULELE GANULOASE
METABOLISMUL
ESTROGENILOR
 ACTIUNILE ESTROGENILOR
TESUTURI TINTA ACTIUNI

MIOMETRU SI Proliferarea miometrului si dezvoltarea receptorilor pentru

ENDOMETRU progesteron si ocitocina
Stimularea dezvoltarii stratului functional al endometrului,
a vaselor, glandelor si stromei
COLUL UTERIN Stimularea productiei de apa si mucopolizaharide la
nivelul glandelor colului uterin cu formarea unui mucus
filant care permite ascensiunea spermatozoizilor in
perioada ovulatiei
VAGIN Stimularea proliferarii mucoasei vaginale si a acumularii
de glicogen care permite acidifierea pH-ului vaginal cu
efect de segregare a apermaotzozilor mai puitn viabili si
rol antibacterian
GLANDA MAMARA Proliferarea ductelor si stromei glandulare, dezvoltarea
receptorilor pentru progesteron
 ACTIUNILE ESTROGENILOR
Hipotalamus Crestera exponentiala a E2 preovulator determina stimularea
secretiei de LH-RH medioclice care declanseaza ovulatie
Reducerea temperaturii bazale prin actiune centrala

Hipofiza Acumularea de LH in celulele gonadotrope din hipofiza si inhibitia

FSH

OS Stimularea cresterii si a maturarii osoase si dezvoltarea

morfotipului feminin la pubertate. Stimularea acumularii de masa
osoasa, prevenirea osteoporozei

Metabolismul Cresterea sintezei de proteine, in particular a proteinelor

proteic transportoare pentru diferiti hormoni si a factorilor de coagulare,
stimularea sintezei de IGF-1

Metabolismul Estrogenii naturali pot creste toleranta la glucide, cei sintetici-

glucidic ethinilestradiolul o scad

Metabolismul Estrogenii naturali cresc semnificativ HDL-col si trigliceridele

lipidic Realizeaza dispunerea adipozitatii dupa modelul feminin pe
abdomenul inferior, coapse si solduri
 ACTIUNILE PROGESTERONULUI
TESUTURI TINTA ACTIUNI

MIOMETRU SI Inhibitia contractilitatii endometrului

ENDOMETRU Stimularea transformarii “secretorii” a stratului functional
al endometrului, prin dezvoltarea in continuare a vaselor,
glandelor si stromei, pregatind endomterul pentru nidatie
si hranirea zogotului in faza “histiotrofa”
COLUL UTERIN Inhibitia productiei de apa si stimularea celei de
mucopolizaharide la nivelul glandelor colului uterin cu
formarea unui mucus dens care impiedica penetratia
spermatozoizilor la un interval mai mare de la ovulatie
VAGIN Stimularea “descuamarii” mucoasei vaginale

GLANDA MAMARA Proliferarea acinilor mamari. Impreuna cu estrogenii,

prolactina, insulina, cortizolul pregateste glanda mamara
pentru lactatie
 ACTIUNILE PROGESTERONULUI
Hipotalamus Cresterea temperaturii bazale prin actiune centrala

Hipofiza Inhibitia productiei de LH si FSH

OS Actiunea trofica asupra osului este probabila dar nu demonstrata

Metabolismul Fara efecte probate

proteic

Metabolismul Scade toleranta la glucide

glucidic
Metabolismul Creste apetitul si faciliteaza depunerea de lipede “de rezerva”
lipidic
CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE
Receptorii de
FSH si LH sunt
cuplati cu
proteina G
 CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

HORMON LOCUS AFECTIUNI LEGATE

DE DEFICITUL
GENETIC GENETIC

CRH 8q13 Defect izolat de ACTH

GHRH 20 Defect de GH

LHRH 8p21-q11.2 Sindrom Kallmann

Oxytocin 20 Absenta reflexului de

lactatie

Somatostatina 3q28
TRH 3p
VP 20 Diabet isipid

PACAP- pituitary cAMP 18p11

activating peptide
 CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

HORMON LOCUS GENETIC BOLI LEGATE DE DEFECTUL

GENETIC

 SUBUNIT 6Q21.1-Q23 Deficitul de hormoni

glicoroteici
hCG  19q13.31 Infertilitate

FSH  11p13 Deficit isolat de FSH

LH  19q13.32 Deficit isolat de LH

GH/PRL 17q22-q24 Defect de Gh si prolactina

POMC 2p25 Defect de ACTH

PROLACTIN 6p22.2-q21.3 Defect de prolactina

TSH  1p22 Defect de TSH

Vasoactive Intestinal Peptide 6q26-q27

 CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

RECEPTOR LOCUS BOLI LEGATE DE

DEFECTUL DE
HORMONAL GENETIC RECEPTOR
LH-R 2p21 Pubertate intirziata
Sindromul gonadelor
rezistente
FSH-R 2p21 Insuficienta ovariana
hipergonadotropa

LHRH-R 4q21.2 Hipogonadism

hipogonadotrop
CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE
 CONTROLUL FUNCTIEI OVARIENE

FOLISTATIN

fOLISTATINA – este un peptid monocatenar care nu face parte din familia inhibinelor si care
inhiba secretia si eliberarea de FSH ca si inhibina
CICLUL
OVARIAN
CICLUL
ENDOMETRIAL
CICLUL
ENDOMETRIAL
ASOCIAT UNUI
CICLU
OVULATOR
CICLUL
ENDOMETRIAL
IN CONDITII DE
ADMINISTRARE
DE CO
 EXPLORAREA FUNCTIEI OVARIENE

 ESTRADIOL  TEMPERATURA BAZALA

 PROGESTERON  EVOLUTIA MUCUSULUI CERVICAL
 FSH  BIOPSIA DE ENDOMETRU
 LH  ECOGRAFIA
TEST LA LHRH  LAPAROSCOPIA
 SHBG
 PROLACTINA
 TESTOSTERONUL (FREE)
 DHEA-S
 EXPLORAREA FUNCTIEI OVARIENE

ESTRADIOL, FSH, LH, PROLACTINA

E2 FSH LH E2 FSH LH E2 FSH LH

PROLACTINA
Test LHRH

-
HIPERPROLACTINEMIE
+
HIPOTALAMUS HIPOFIZA

HIPOGONADISM HIPOGONADISM
HIPOGONADOTROP HIPERGONADOTROP
 TULBURARI MENSTRUALE

AMENOREE PRIMARA
 AMENOREE SECUNDARA
 BRADIMENOREE
 SPANIOMENOREE
 POLIMENOREE
 OLIGOMENOREE
 HIPERMENOREE
 DISMENOREE
AMENOREE PRIMARA AMENOREE SECUNDARA

HIPOTALAMICA HIPOTALAMICA
HipogonadisM hipogonadotrop Tumori ale SNC sau hipotalamice
idiopatic postpubertare
Asociat cu anosmie – Kallmann Anorexia nervoasa
Sindrom Prader-Willi Amenoree post-pilula
Sd. Lawrence-Moon-bardet-Biedl Amenoreea determinata de stress
Tumori ale SNC Amenoreea de exercitiu fizic intens
(atlete)
Tumori hipotalamice
Displazia septo-optica
Histiocitoza
Iradierea craniana
Malnutritie sau boli cronice
Anorexia nervoasa prepubertara
Activitatea fizica sustinuta
Hipotiroidie netratata
AMENOREE PRIMARA AMENOREE SECUNDARA

HIPOFIZARA
Defect al receptorului de LHRH
Defect izolat de FSH
Insuficienta hipofizara pluritropa
Tumori hipofizare
Maladii inflamatorii, infiltratative,
traumatisme sau tumori ale hipofizei
Sindromul adreno-genital congenital
netratat
HIPOFIZARA
Tumori hipofizare (prolactinoame)
Hipofizita autoimuna
Hipofizectomie
Iradierea hipofizara
Necroza post partum a hipofizei
Hemobromatoza
AMENOREE PRIMARA AMENOREE SECUNDARA
De cauza gonadala De cauza gonadala
Disgenezii gonadice cu fenotip feminin Menoapauza precoce autoimuna
45,x si variante Ovariectomie
Disgenezii gonadice pure: 46, XX, 46, XY
Mutatie inactivanta de receptorului FSH (AR)
Mutatie inactivanta a receptorului LH(AR)
Defecte ale biosintezei steroizilor gonadali si
suprarenali la subiecti cu genotip feminin –
XX sau XY
Star, 3-OHDH, 17  hidroxilaza, 17-20
desmolaza

Sindroame de insensibilitate la androgeni cu

fenotip complet feminin sau intersexualitate

Absenta congenitala a ovarelor si trompelor

Amenoree normogonadotropa – defect de Sinechia uterina TBC sau traumatica

receptor uterin – agenezia mulleriana
 SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI
VARIANTELE SALE

INCIDENTA: 1/5000 nou nascuti de sex feminin au 45,X

99 % dintre fetusii 45,X nu supravietuiesc peste 28 saptamini de gestatie
15 % dintre avorturile spontane din primul trimestru au 45,X
In 60-70 % originea cromozomului X normal este materna
LA NASTERE: limfedemul generalizat sau al extremitatilor este patognomonic

DATELE CLINICE:
HIPOSTATURA <145 cm in forma 45,X, mai mare in mozaicuri cu 46 ,XX sau
mai mica de –2,5 SD fata de normalul pentru virsta
Sindromul plurimalformativ: 200 malformatii somatice si viscerale
Amenoreea primara si lipsa de dezvoltare a caraterelor sexuale secundare

Sindromul plurimalformativ: epicantus, urechi jos implantate, micrognatie, ptosis, bolta

ogivala, aspectde “gura de peste”, pterigium coli ( git palmat), gir scurt, torace larg,
bazin ingust, nevi pigmentari, “cubitus valgus” scurtarea metacarpienelor IV,V si a
metatarsienelor IV.V, “rinichi in potcoava”, coarctatie de aorta++++
 SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI
VARIANTELE SALE

Genetica: 45,X, 45, X/46,XX, 46, X Xqi, 46, X X “in inel”

Absenta alelelor de pe bratul scurt al cromozomului X este determinanta a
disgeneziei gonadice si a deficitului stattural
In prezenta 45,X ovarul se dezvolta in viata intrauterina si involueaza pina na
nastere devenind “streak gonada”

Diagnostic:
• cromatina sexuala negativa ( sau slab pozitiva in mozaicisme)
• cromatina sexuala poate fi pozitiva in izocromozom pentru brat lung sau
cromozom X “ in inel”
• estradiol scazut
• FSH/LH mult crescuti ( in domeniul valorilor de menopauza la adulte)
• inventarul malformatiilor viscerale echografic , echicardiografic
 Relatia dintre anomaliile cromozomilor X sau Y si
manifestarile clinice ale sindromului de disgenezie
gonadala

Tipul anomaliei cromozomilor Cariotip Fenotip Infantilism Hipo Anomalii

sexuali sexual somatice
statura
de tip
Turner
Pierderea cromozomului X sau Y 45,X Feminin + + +
Deletia bratului scurt al cr.X(xp-) 46,Xxqi Feminin +(±) + +
46,XXp- Feminin
+, ±, - + (-) + (-)

Deletia bratului lung al unui X 46, XXq- Feminin +

- (+) - sau -/+
Deletia portiunii terminale a
ambelor brate ale unui cr.X 46,XXr Feminin
- sau + + sau ±
+
Deletia bratului scurt al cr.Y 46,Xyp- Feminin + +
+
 SINDROMUL DE DISGENEZIE GONADALA TURNER SI
VARIANTELE SALE

TRATAMENT obiective:
Cresterea
• hrGH: 0,1-0,14 UI /kcorp/zi sau 0,375 mg/kg.copr/saptamina cu o crestere
de 8-10 cm fata de talia prezumata dupa 5-7 ani de terapie
• ± oxandrolon: 0,0625 mg/kg/zi
• doze mici de estrogeni
• asocierea estrogeni – hrGH nu aduce avantaje
Dezvoltarea caracterelor sexuale secundare + menstre: de la 12 –13 ani
• estrogeni conjugati: 0,3 mg /zi 21 zile sau EE2 =5 microg /zi 21 zile
• doze se creste progresiv pina la 0,625-1,250 mg estrogeni conjugati sau 10
microg. EE2
• asocierea MPA sau alt progestativ pentru ultimele 5 zile din cele 21
• se administreaza doza minima de E2 care produce menstre si evita
osteoporoza
Sarcini : mame surogat pentru embrioni donati
 VARIANTE X-CROMATIN NEGATIVE ALE SINDROMULUI DE
DISGENEZIE GONADICA

Mozaicisme care contin linii 45,X in diferite combinatii:

45X/46 XY, 45 X/47 XXY, 45 X/46XY/47 XYY si/sau anomalii structurale ale
cromozomului Y
Gonada:
streak gonada bilateral
streak gonada de o parte si testicul disgenetic de cealalta parte
rar testicul aparent normal bilateral - disgenezie gonadica mixta 45x/46xy

Fenotip
Feminin cu stigmate de Turner
Intersexualitate
Masculin cu putine stigmate de Turner, o raportare cu fenotip masculin si
stigamte de Turner si fertilitate pastrata
 DISGENEZIA GONADICA COMPLETA 46,XY (Sd.Swyer)

Alte anomalii cromozomiale:

• displazia camptomelica cu determinata de mutatii ale genei SOX9, cromozom 17 cu nanism
• deletii: 9p-, 10q-
• nefrita interstitiala sau insuficienta renala
• Anomalii ectodermale sau cardiace

Diagnostic:
• citogenetic

Management:
• Rezectia gonadei independent de gradul de diferentiere
• riscul de neoplasm: gonadoblastom, disgerminon sau seminon este de pina la 30 %
• administrare de estrogeni si progesteron pentru inducerea si mentinerea caracterelor
sexuale secundare
• exceptional la subiectii cu intersexualitate cu identitate de gen masculina: testosteron
Disgenezie
gonadica
completa 46,XY
Hipoplazia celulelor Leydig- defect de receptor pentru
LH/hCG
Receptorul
de
androgeni
 SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI
CODUL GENETIC penru repcetorul de androgeni: cromozomul Xq11-12
TIPURI DE SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI:
 tip 1: fenotip masculin fara ambiguitati dar cu anomalii de virilizare
pubertara sau ale spermatogenezei
 tip 2 a: fenotip masculin cu hipospadias izolat
 tip 2 b: fenotip masculin cu hipospadias = scrot bifid si micropenis
 tip 3 a: intersexualitate evidenta cu micropenis (asemanaror cu o hipertrofie
clitoridiana si orificiu uretral perineal
 tip 3 b: intersexualitate evidenta cu micropenis (asemanaror cu o hipertrofie
clitoridiana si orificiu uretral care face parte din sinus uro-genital asociat cu un
mic vagin inchis “ in fund de sac”
 tip 4 a: fenotip predominant feminin cu discreta virilizare: hipertrofie
clitoridiana, fuziune labiala si sinus uro-genital
 tip 4 b: fenotip predominant feminin cu discreta virilizare: hipertrofie
clitoridiana, fuziune labiala partiala si deschidere separata a uretrei si vaginului
 5 fenotip feminin fara ambiguitati
 SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

DIAGNOSTICUL BIOLOGIC
Inainte de pubertate: administrarea de hCG determina cresterea exploziva a
testosteronului si DHT si permite diagnosticul diferential cu deficite ale
steroidogenezei
dupa pubertate:
• LH, FSH net crescuti (lipsa feed-back negativ)
• testosteronul este crescut, iar produsul T x LH crescut pledeza pentru AIS

Teste in vivo specifice pentru AIS:

• Stimularea productiei de testosteron cu hCG si determinarea gradului de
reducere a nivelului de SHBG
• administrarea uni steroid anabolic: stanozol 0,2 mg/zi oral seara 3 zile si
determinarea SHBG in zilele: 5,6,7, sau 8. Raportul dintre cel mai redus nivel al
SHBG si nivelul bazal dinainte de test da informatii asupra existentei
insensibilitatii la androgeni dar si asupra severitatii acestui deficit. Testul nu
are sensibilitate suficienta inainte de 6 luni
 SINDROAME DE INSENSIBILITATE LA ANDROGENI

CERCETAREA “ IN VITRO” A ACTIVITATII REEPTORULUI DE ANDROGENI

• Legarea androgenilor marcati de fibroblastii din pielea genitala
• absenta legarii este observata in insensibilitatea completa la androgeni
• expresia mARN pentru receptorul de androgeni prin Northern blot analiza
• determinarea activitatii de transactivare a receptorului androgenic in
celule co-transfectate cu receptorul mutant
SINDROMUL DE INSENSIBILITATE COMPLETA LA
ANDROGENI