SCLEROZA MULTIPLA SI

OCHIUL
ACTUALITATI

Conf.dr. Cuciureanu Dan

UMF “Gr. T. Popa” Iasi

 Boala neurologica, invalidanta, a adultului, cu spectru temporal in
continua extensie, scleroza multipla este consecinta unui atac imun
autoindus asupra substantei nervoase centrale si se manifesta
printr-o multitudine de simptome clinice dintre care cele oculare
ocupa un loc importanat.

 Orice abordare a bolii, chiar prin prisma disciplinelor de granita,

cu care neurologul trebuie sa faca echipa, necesita o trecere in
revista a principalelor aspecte etiopatogenice, clinico-paraclinice si
terapeutice, cu o sustinuta necesitate de reinoire a cunostintelor
cumulate caci exista o reala preocupare continua a lumii stiintifice
fata de acest flagel.
 Distribuţia inegală a SM a fost sesizată încă de acum 100 de ani. În
toată această perioadă a fost evident faptul că frecvenţa sa variază
foarte mult nu numai în diferite părţi ale lumii dar şi în interiorul
aceleiaşi ţări.

 Charcot în 1887 observa frecvenţa crescută a SM în Franţa în

comparaţie cu Anglia şi Germania.

 În 1922 Davenport realiza primul studiu epidemiologic, relevând

faptul că boala afectează descendenţa scandinavă şi finlandeză mai
mult decât alte grupări etnice, concluzie confirmată şi de Bailey în
studiile sale asupra soldaţilor americani din primul război mondial.

 Abia în 1938 Steiner realizează pentru prima dată legătura dintre

prevalenţa SM şi factorii geografici.

 Ulett (1946) face un pas mai departe stabilind o posibilă legătură

între frecvenţa crescută a bolii şi latitudinea nordică cu climat rece.
Studiile privind distribuţia generală a prevalenţei SM în lume, relevă
existenţa, a trei regiuni geografice [Kurtze 1998]:
 1. Regiuni cu prevalenţă mare:  30cazuri la 100 000 locuitori
(nordul Americii, Europei, sudul Australiei şi Noii Zeelande)
 2. Regiuni cu prevalenţă medie: între 5-29 cazuri la 100 000 de
locuitori
 3. Regiuni cu prevalenţă mică:  5 cazuri la 100 000locuitori (Asia,
Africa)
 În Europa: Anglia 195, Danemarca 112, Norvegia 132, Finlanda 93,
Germania 108, Elveţia 110, Austria 42, Spania, 65, Franţa 58,
Polonia 62, Cehia 71, Ungaria 79, Grecia 29, Rusia 22-55, Canada
100, USA 26-49 media pentru albi, Cuba 5-10, Italia 40-90, Sardinia
152, India 28, Japonia 4, China 2, Australia 33, cu variaţii în
interiorul aceleeaşi tări. Insulele Orkney 309, insulele Shetland 184.
 În România în 1977 prevalenţa era de 27 cazuri la 100 000 locuitori
în jud. Argeş şi 42 în Bucureşti (Popescu D citat de Rossati), iar în
1982 prevalenţa medie, incompletă preluată din spitale era de 26
(Petrescu A, 1994)
Ce determină această distribuţie neuniformă a bolii?

 Metaanaliza critică a literaturii a dus la revizuirea unor vechi

concepte, ipoteza actual admisă susţinând rolul preponderent al
factorilor genetici în dobândirea bolii, în timp ce debutul clinic al
acesteia pare a fi mai susceptibil la factoriii de mediu decât la
influenţa genetică.
 Prevalenţa este influenţată de o serie de factori de risc,
factori presupuşi a interveni în achiziţia bolii:
 1. Factori de mediu fizic: latitudine, climat, compoziţia apei şi a
solului, agenţi fizici şi chimici
 2. Factori de mediu social: clasa socială, nivelul educaţional,
condiţii de sănătate, emigrări şi navetă, expuneri ocupaţionale
 3. Susceptibilitatea etnic-genetică
 4. Vârsta, sexul
 5. Factori biologici: hormonali, imunologici, traumatisme,
intervenţii chirurgicale, dietă.
 Prevalenţa bolii, la scară planetară:

 pare a creşte odată cu depărtarea de ecuator,

 cu un maxim de intensitate în zonele temperate,
 iar în zonele cu aceeaşi temperatură ea creşte cu latitudinea atât în
emisfera nordică cât şi în cea sudică.

 Acest gradient N-S este mai evident în USA, Europa, Australia.

Dean şi Kurtze studiind imigranţii din America de Sud, au ajuns la
concluzia că:
 persoanele emigrate din ţările cu frecvenţă mare a SM în ţări cu
frecvenţă mică aduc cu ele riscul mare al bolii dacă emigrează după
pubertate în timp ce cele ce emigrează înainte de pubertate preiau
riscul mic al ţării de destinaţie (Dean G., 1994, Kurtzke F., 2000). Pe
baza acestei observaţii este astăzi general admis faptul că boala
este dobândită într-o perioadă critică situată înaintea instalării
pubertăţii, ca rezultat, parţial, al expunerii la factori etiologici de
mediu, necunoscuţi.
 Exista o predispoziţii la boală, ce poate fi definită ca fiind:
 o stare nonpatologică, potenţial declanşatoare a bolii, similară cu
deficitul de glucozo 6 fosfat dehidrogenaza sau porfiria, a cărei
componente au fost parţial identificate. Răspunsul intens la stimulări
antigenice, prezenţa benzilor oligoclonale în lcr, existenţa unor
infiltrate inflamatorii limfocitare asimptomatice în vasele mici ale
substanţei albe cerebrale sunt elemente obiective ce ar defini
predispoziţia la SM (Compston DAS, 1998).
 Noţiunea este considerată a fi primul pas în patogeneza SM şi
rezultă dintr-o stimulare nespecifică, probabil virală, întocmai ca la
oricare infecţie sau vaccin. interacţiune complexă între factorii
genetici şi de mediu, transmiterea bolii fiind de natură
poligenică, nonmendeliană.
[Poser, 1994, Casetta, 1997, Ebers, 1998].
Lydwina of Schieden, Dutch patron Saint of Ice Skaters
 1400

 cea mai timpurie descriere

scrisă, cunoscută, a unei
persoane cu MS coincizând
ca:
 vârstă de debut,
 simptomatologie şi
 evoluţie a bolii
 Sir Augustus d’Esté
(nepotul regelui George al III-lea),
(1794-1848)

 în jurnalul său îşi descrie

boala pe o perioadă de 26 de
ani, (1822-1848);

 declinul scrisului fiind

evident.
Robert Carswell
(1793-1857)

 în Atlas de patologie (1838),

realizează primul pas în
recunoaşterea leziunilor
anatomo-patologice fără a
face însă corelaţie clinică cu
tabloul bolii:

 "a peculiar diseased state

of the chord and pons
Varolii, accompanied with
atrophy of the discoloured
portions"
Jean Cruveilhier
(1791 – 1874)

 descrie leziuni anatomo-

patologice sugestive şi reuşeşte
să înregistreze primul, istoricul
unei paciente care se va dovedi
că are leziuni neuronale;

 "had been ill six years

without cause … she noticed
that the left leg resisted her
will to such a degree that she
fell in the street
Friedrich von Frerichs
(1819-1885)

 identifică simptome
specifice (nistagmusul –
triada Charcot);

 caracterul remisiv al bolii;

 existenţa tulburărilor
mentale.
Jean Martin Charcot
(1825 - 1893)

 1868 - realizează prima

descriere ştiinţifică completă
a MS şi
 a modificărilor anatomo-
patologice cerebrale (placi),
 dând numele bolii;
 1878 – descoperirea mielinei – dr. Ranvier;

 1916 dr. James Dawson (Edinburgh) demonstrează prin

studii microscopice inflamaţia perivasculară şi lezarea tecii de
mielină;

 1919 - constatarea modificărilor, neînţelese încă, în lcr;

 1925 - prima înregistrare electrică a transmiterii impulsului
nervos (Lord Edgar Adrian) cu demonstrarea faptului că
nervul demielinizat nu transmite impulsul nervos;

 1928 – descoperirea oligodendrocitelor producătoare de

mielină;

 1935 – encefalita alergică experimentală demonstrează

importanţa leziunilor ţesutului nervos în patogenia bolii.
Elvin A Kabat
(1914 - 2000)

 1940 - electroforeza
proteinelor din lcr constată
creşterea titrului de γ
globuline;

 Confirmă ipoteza atacului

imunologic şi pune bazele
tratamentului imunosupresor
Ian R Young
(1932-present)

 demonstrează utilitatea CT şi
MRI în vizualizarea leziunilor
din SM
 Stabileşte superioritatea
imaginilor MRI
 "[MRI] scanning promises to be of
value in patients presenting with
symptoms and signs referable to the
brain and ... spinal cord ... The
technique may also provide a
measure of the severity of disease ...
and thus be used to monitor the
effectiveness of therapeutic
regimens."
Robert I. Grossman
(1945-present)

 1986 – utilizează gadolinium

pentru a mări contrastul
imaginilor şi demonstrează
alterarea barierei HE de
cauză inflamatorie;

 identificarea noilor leziuni şi

posibilitatea de urmărire în
timp a evoluţiei bolii.
 Patogenia
O multitudine de argumente clinice, experimentale, paraclinice si
terapeutice sustin ipoteza atacului autoimun asupra componentelor
tecii de mielina din sistemul nervos central, caracterizata printr-o
vulnerabilitate crescuta la diferiti mediatori imuni.

Este admis astazi faptul ca in formele remitent remisive ale bolii,

limfocitele CD4+ capabile sa recunoasca un component al mielinei,
sunt activate ca aspuns probabil la un antigen infectios cu capacitate
de mimetism molecular declansind astfel cascada citokinelor si
chemokinelor care trec bariera hematoencefalica cu permeabilitatea
alterata.

La nivelul SNC recunoasterea antigenului specific prezentat de

microgliei activeaza si alte citokine sau celule proinflamatorii (limfocite
CD4, CD8, monocite macrofage, limfocite B). Infiltratul celular
inflamator prin produsi locali toxicei (TNFά, limfotoxine, oxid nitric
peroxid de nitrit, radicali liberi) produc lezarea mielinei, a axonilor si a
oligodendrocitelor.
Aceleasi leziuni pot fi produse si de fixarea directa a anticorpilor pe
mielina cu activarea cascadei complementului. Se discuta
participarea la acest proces si a neurotransmitatorilor excitatori,
precum si implicarea mitocondriilor neuronale in patogeneza bolii
(LisakRP, 2009).

Nu exista un consens in literatura daca procesul inflamator este primar

iar degenerarea axonala este secundara sau ar trebui sa catalogam
scleroza multipla dprept o boala neurodegenerativa datorita
constatarilor recente privind leziunile axonale ce apar inca din
primele stadii ale bolii.

Consecintele atacului imun, mediat umoral dar si celular, facilitat de

alterarea barierei hematoencefalice (ce permite astfel trecerea din
circulatia sistemica in parenchimul cerebral a mediatorilor imuni)
sunt: inflamatia cronica, demielinizarea focala, glioza reactiva si
degenerarea axonala.
 Anatomopatologie

Procesul de inflamatie globala la nivelul SNC in scleroza multipla are 2

componente:
 inflamatia acuta, care determina leziuni active la nivelul substantei albe, si
inflamatia cronica, care este compartimentalizata si localizata la nivelul
placilor corticale si substantei albe aparent normale (preponderenta in
formele3 progresive), procesele fiind concomitente si independente unele
de altele.

Aceste procese sunt localizate:

 la nivelul substantei albe (leziuni active si leziuni cronice) a centrului oval,
a corpului calos, in piciorul protuberantei, in piramidele bulbare, in planseul
ventriculului IV, in cordoanele medulare posterioare, etc se gasesc placi de
demielinizare inflamatorie ce apar pe fundalul unui proces inflamator
compus in principal din limfocite T si macrofage, putine limfocite B si
plasmocite, cu consecinte lezionale divizate in 4 tipuri de demielinizare I –
demielinizare asociata actiunii macrofagelor; II – demielinizare asociata
actiunii anticorp/complement; III – oligodendrogliopatie distala de tip “dying-
back”; IV – degenerarea oligodendrocitara primara.
 De remarcat leziunile ce apar in tipul III de demielinizare, in care
exista o pierdere importanta de MAG (myelin-associated
glycoprotein) fenomen observat si in ischemia acuta a substantei
albe, asociat cu expresia crescuta a iNOS (sintetaza NO inductibila)
si a factorului indus de hipoxie (HIF-1alfa) in microglie, ultimul fiind
un marker specific si sensibil al afectarii metabolice hipoxice.
Detectia acestor factori in scleroza multipla si in ischemia cerebrala
a sugerat implicarea unui mecanism hipoxic in patogenia infiltratului
inflamator din scleroza multipla.

 la nivelul substantei cenusii – cortex cerebral si cerebelos, nuclei

bazali,
 la nivelul substantei albe aparent normale apar modificari difuze
structurale (IRM: niveluri crescute de creatinina si scazute de N-
acetil aspartat) si functionale (magnetizare de transfer scazuta)
determinate de infiltrate difuze de celule T, degenerare axonala si
activare micogliala cu glioza.
 In concluzie, in timp ce noile placi de demielinizare la nivelul
substantei albe se asociaza cu noi valuri de inflamatie acuta, ce
survin in episoade repetate, celelalte doua procese, la nivelul
substantei cenusii si substantei albe aparent normale, sunt
determinate de procese inflamatorii cronice, compartimentalizate,
care afecteaza intregul creier si meninge si se desfasoara in
conditiile unei bariere hemato-encefalice normale sau reparate.
 Fiziopatologic

 Episoadele de inflamatie-demielinizare focale corespund clinic

puseelor bolii in timp ce degenerescenta axonala ar corespunde
evolutiei cronice invalidante a bolii, fenomen existent (in diferite
grade) chiar din stadiile initiale ale bolii.

 Alterarea tecii de mielina (cu rol important in viteza conducerii

impulsului nervos) si a axonului determina alterarea functiei
neuronului sau circuitului neuronal cu aparitia diferitor consecinte
clinice.
 Manifestari clinice

 Boala este prin definitie si patogeneza o boala difuza proteiforma a

sistemului nervos central cu semne de diseminare spatiala si
temporala.
 Debutul clasic intre 20 si 40 ani (boala a adultului tinar) s- a
modificat in ultimele decenii intilnind scleroza multipla si la copil (de
la 10 ani) si la adultul matur (50 – 55 ani).
 Factorii declansatori sunt variazi si de cele mai multe ori anodini
(surmenaj, stress, boli infectioase intercurente, traumatisme).

 Simptomatologia de debut poate fi monosimptomatica sau

plurisimptomatica ea evoluind brusc (puseu) sau lent progresiv in
saptamini sau luni.
 Astfel se pot intilni:
 tulburari senzitive: parestezii, semnul Lhermite, dureri, disestezii
termice, afectarea sensibilitatii profunde;
 tulburari vizuale: nevrite optice, ambliopie sau amauroza;
 tulburari motorii: spasticitate in mers, pareze trecatoare, paralizii;
 anomalii cerebeloase: diverse tulburari de coordonare, disartrie,
tremor;
 tulburari ale functiilor trunchiului cerebral: strabism, diplopie,
disfonie, disfagie, pareza faciala, parestezii faciale, oftalmoplegie
internucleara, vertij;

 tulburari sfincteriene, oboseala, fatigabilitate, disfunctii sexuale

 tulburari psihice: depresii, deficite cognitive, oboseala rapida

dupa un efort intelectual, diminuarea atentiei si memoriei,
comportamente pseudobulbare

 episoade paroxistice: crize epileptice, nevralgie trigeminala,

spasme carpopedale, spasme faciale, sciatalgii (precoce sau
tardive)
 Perioada de stare

 Simptomatologie in general complexa, constituita ca urmare a

puseelor repetate cu evolutie progresiv restanta si invalidanta.
 Manifestarile clinice majore sunt sindromul piramidal, sindromul
cerebelos, sindromul vestibular si suferinta nervilor cranieni.
 Asocierea fenomenelor piramidale cu cele cerebeloase dau
mersului aspect caracteristic cerebelospastic.

 Tulburarile de vorbire pot fi mixte, vorbirea lenta, sacadata,

dizartrica cu aspect cerebelos sau intricata cu disfonia
pseudobulbara. Afazia este rar intilnita dar nu imposibila.

 Tulburarile vestibulare apar in cursul puseelor evolutive, putand lua

aspectul unor stari vertiginoase sau apar ca o simptomatologie
frusta, disarmonica, manifestandu-se prin tulburari de echilibru si
nistagmus multidirectional sau nistagmus disociat caracteristic
sclerozei multiple.
 Nistagmusul vertical este marca afectarii cailor cerebeloase la nivel
mezencefalic.
 Nevrita optica retrobulbara

 afecteaza frecvent un ochi putindu-se bilateraliza.

 Semnele clinice majore constau in: pierdea brutala a vederii
(centrale)
 cu reducerea timpurie a vederii colorate (pentru rosu) si
 durerea oculara spontana si la miscarea globilor oculari, simptome
care se agraveaza in citeva zile.
 Deficitul vizual, variabil ca intensitate, se agraveaza temporar la
cresterea temperaturii sau la exercitii vizuale (fenomen Uhthoff).
 La examenul fundului de ochi doar la 30% dintre pacienti se
constata edem papilar, hemoragii peripapilare, caci procesul
inflamator nu se extinde intotdeauna la portiunea anterioara a
nervului optic.
 Reflexul fotomor este intirziat chiar in deficitele vizuale medii
demonstrind cointeresarea fibrelor aferente ale arcului reflex
fotomotor, uneori putind aparea hipusul pupilar in timpul examinarii.
 Recuperarea defectului vizual in diferite grade lasa in urma mereu
marca atacului inflamator – palidarea papilei nervului optic.
 Atacurile se pot bilateraliza, repeta sau pot fi unice si nu
intotdeauna cauzate de scleroza multipla.
 Diagnosticul diferential al nevritei optice retrobulbare
 Daca tabloul clinic este clasic si de cele mai multe ori recunoscut,
uneori se pun importante probleme de diagnostic diferential.

 neuropatia optica ischemica anterioara, in care debutul este mai

brusc, frecvent fara dureri, cu deficit vizual altitudinal, in contextul
probabil al unor factori de risc vasculari.
 Embolizarea arterei oftalmice si tromboza venelor oftalmice pot
provoca, uneori, confuzii de diagnostic.

Instalarea brutala a deficitului vizual monocular:

 sindromul hipertensiunii intracraniene,
 encefalopatia hipertensiva,
 neuroretinitele,
 glaucomul acut,
 uveitele anterioare,
 granuloamele orbitare idiopatice, tumorile, intoxicatia metanolica,
deficitul de vitamina B12,
 neuropatia alcolo-tabacica.
 Afectarea cimpului vizual se datoreaza cointeresarii clinice a cailor vizuale
prin leziuni demielinizante: scotoame de diferite forme si topografii, rar
hemianopsii. Afectarea subclinica a cailor vizuale este mult mai frecventa,
ea trebuie cautata sistematic prin studiul potentialelor evocate vizuale,
constituind un element diagnostic important al diseminarii spatiale a
leziunilor.

 Afectarea oculomotricitatii prin leziuni la nivelul trunchiului cerebral, unde, o

placa de demielinizare intrerupind caile oculogiriei determina aparitia
oftalmoplegiei internucleare.

 Aparitia acesteia se datoreaza intreruperii legaturii dintre nervul oculomotor

comun si abducensul controlateral, la nivelul puntii, legatura esentiala in
producerea vederii conjugate laterale.
 Consecinta intreruperii circuitului: imposibilitatea adductiei unui ochi cind
celalalt este in abductie cu aparitia unui nistagmus la ochiul abdus,
convergenta normala.
 Caracterul bilateral al tulburarii este patognomonic pentru scleroza multipla,
aspectul unilateral putind fi intilnit in leziunile vasculare ale trunchiului.
Acuzele clinice sunt diplopia sau vederea neclara, “in ceata” care se
datoreaza unei competitii instabile intre cei 2 ochi de a capta o imagine
clara.
 Uneori miscarile instabile ale globilor oculari, la acesti pacienti, produc
oscilopsie, cauza a unui disconfort vizual important.
Deficitele izolate ale nervilor oculomotori sunt exprimate frecvent prin
paralizii de abducens, deficitul motor fiind adesea subtil, tabloul clinic
fiind dominat de acuzele de diplopie.

Forme clinice
 Puseul se defineste ca aparitia unor noi simptome neurologice sau
agravarea celor preexistente ce dureaza mai mult de 24 ore la un
pacient cu semne neurologice stabilizate de cel putin 30 de zile.

 Remisia se defineşte ca ameliorarea evidentă şi durabilă de cel

puţin 30 zile a unor simptome ce au durat minim 24 ore.

 Dupa etiologie: sporadica sau familiala.

 După vârsta de debut: la copii; la adultul tânăr; cu debut tardiv (50-

54 ani), rar cu simptome manifestate în perioada senilă.

 După simptomatologie: - forme medulare, forme mezencefalice,

forme cerebeloase.

 După gravitate: forme benigne; forme maligne.

Forme evolutive
 Boala are o evoluţie imprevizibilă, capricioasă, variabilă în timp. În
general evoluţia poate fi continuă progresivă sau remitent progresivă
cu perioada de remisiune şi agravare a simptomelor.

 Forma remitent-remisiva (60-70%): pusee clinice cu recuperare

clinica completa sau incompleta. La fiecare nou puseu se pot
adauga noi simptome, recuperarea fiind tot mai redusa cu invalidare
progresiva daatorata acumularii sechelelor si nu progresivitatii bolii.

 Forma secundar progresiva: recuperare partiala dupa pusee cu

agravare continua, intrerupta sau nu de noi pusee. Poate deriva din
forma remitent remisiva dupa o evolutie medie de aproximativ 10
ani.

 Forma primar progresiva se caracterizeaza printr-o agravare

continua inca de la debutul bolii, cu perioade de ameliorari minore,
faze de platou evolutiv sau dimpotriva cu pusee tipice.

 Moartea survine prin fenomene bulbare sau prin infectii intercurente

datorita rezistentei mai scazute a organismului.
 Explorarile paraclinice
 Rezonanta magnetica nucleara cu contrast reprezinta principalul pilon al
diagnosticului paraclinic (95% fiabilitate) stabilind atit diseminarea spatiala
cit si cea temporala a bolii. Imaginile hiperintense in T2, de dimensiuni si
topografii variabile trebuie sa respecte criteriile Barkhof si Fazekas pentru a
stbili diagnosticul. Noile tehnici RMN cum ar fi magnetizarea de transfer pot
decela multe leziuni inca din stadiul preclinic.
 Studiul lichidului cerebrospinal evidentiaza modificari sugestive dar nu
patognomonice pentru scleroza multipla: o pleiocitoza moderata (<50/mmc),
discreta hiperproteinorahie (<0,8g/l), cantitate crescuta de IgG cu un index
> 0,7 (fata de ser) si distributie oligoclonala a IgG la electroforeza in gel de
agaroza.
 Potentialelel evocate vizuale au o sensibilitate diagnostica mai mare decit
rezonanta magnetica pentru nervii optici, spre deosebire de alte structuri
cerebrale. - prezenţa undelor (în mod special P100);
 - diferenţa interoculară a latenţelor absolute a undei P100 de la stimularea
monoculară (valoarea lor medie + 3 deviaţii standard) să nu fie mai mare de
8-10 ms la stimularea "pattern-reversal" şi 5-6 ms la stimularea cu flash;
 - amplitudinea undei P100 (peak - to - peak) în O1 şi O2 la stimularea unui
singur ochi să fie 0,50.
 - raportul de amplitudine a undei P100 interocular - să fie o scădere mai
mare de amplitudine care să depăşească 5,8 microvolţi - cu maxim 3
deviaţii standard.
 The 2005 Revisions to the McDonald Diagnostic
Criteria for MS
Date clinice Date adiţionale
 2 pusee fără
 2 leziuni obiectivate clinic
 2 pusee Diseminare spaţială demostrată:
1 leziune obiectivată clinic MRI sau
anomalie lcr +  2 MRI specifice SM sau
nou puseu cu altă localizare
1 puseu Diseminare temporală demostrată:
 2 leziuni obiectivate clinic MRI sau nou puseu cu altă localizare
1 puseu Diseminare spaţială demostrată:
1 leziune obiectivată clinic (monosimptom, sindrom MRI sau
clinic izolat) anomalie lcr +  2 MRI specifice SM ŞI
Diseminare temporală demostrată:
MRI sau nou puseu cu altă localizare

SM primar progresivă Evoluţie progresivă de 1 an ŞI

2 criterii din următoarele:
a. MRI (9 leziuniT2 lesions sau  4 + PEV
b.  2 leziuni spinale focale T2
c.anomalie lcr
Sindromul clinic izolat (“sindrom inflamator demielinizant izolat”)
(Willoughby EW, 2009

 Aceasta notiune include sindroame determinate de leziuni

inflamatorii focale, noninfectioase, a sistemului nervos central
definite de topografia leziunilor:
 nevrite optice,
 mielite
 trunchi cerebral,
 emisfere cerebrale, care se manifesta clinic printr-o simptomatologie
singulara dar printr-o multitudine lezionala la RMN.

 Importanata recunoasterii sindromului rezida in alura sa evolutiva.

 Este posibil ca acesta sa constituie primul puseu al unei scleroze
multiple sau a unei neuromielite optice Devic.

 Sanctiunea terapeutica include corticosteroizii in prima faza cu

aprecierea inceperii ulterioare a unui tratament de modificare a
evolutiei bolii ca in scleroza multipla
 Diagnosticul diferential
Situatii clinice asemanatoare prin:
 simptomatologie clinica: boli inflamatorii (encefalomielite infectioase,
mielite, leucoencefalita acuta hemoragica, metastaze septice, infectii
HIV, neuroborelioze, LES, sindoame paraneoplazice, etc), boli
metabolice si endocrine (disfunctii tiroidiene, deficite vitamince B12,
E, mielinoliza osmotica), boli degenerative (leucodistrofii, ataxii
primare, boala Wilson, boala neuronului motor, boli enzimatice
lizozomale), anomalii structurale cranio cerebrale (malformatia
Arnold Chiari, siringomielia, discopatii cervicale), etc

 aspectele lezionale RMN: leucoencefalita multifocala progresiva,

migrena, bolile vaselor mici, vasculite SNC, embolii cerebrale
multiple, CADASIL etc

 boli considerate variante ale sclerozei multiple: scleroza concentrica

Balo, scleroza multipla pseudotumorala, neuromielita optica Devic
(clasificare discutabila) scleroza mielinoclastica difuza Schilder.
Tratamentul
Este complex, se adreseaza procesului patogenic partial descifrat, simptomatologiei si
puseelor, avind ca speranta modificarea evolutiei bolii, in sensul alungirii distantei dintre
pusee, a scurtarii duratei si severitatii puseului, a reducerii acumularii de leziuni cerebrale
precum si a intirzierii virarii catre forma secundar progresiva. Efectele benefice sunt
limitate in timp de aparitia anticorpilor neutralizanti.
Tratamentele care modifica evolutia bolii .
 Imunomodulatoarele admise astazi in terapie pe plan international
sunt:
 Interferonul β 1a (Rebif) 3 doze /saptamina sc
 Interferonul β 1a (Avonex) i m 1/saptamina
 Interferonul β 1b (Betaferon) sc 1doza la 2 zile
 Glatiramer acetat (Copaxone) sc 1doza/zi
 Natalizumab – anticorpi monoclonali humanizati indreptati impotriva
unei molecule de adeziune vasculara. Terapie in studiu 1 doza/luna.

 IFN actioneaza prin 3 cai majore diferite de cele ale statinelor:

 reglarea functiilor celulelor T (activare, proliferare, supresie)
 modularea productiei de citokine: scaderea sintezei celor
proinflamatoare si cresterea sintezei citokinelor antiinflamatorii
 reglarea migratiei celulelor T in SNC prin bariera hematoencefalica
Imunosupresoare
Mitoxantrone
 Singurul imunosupresor admis.
 Este recomandat in formele secundar progresive si in esecul
medicatiei imunomodulatoare.
 Efectele secundare hematologice si de cardiotoxicitate severa.
 Alte imunosupresoare: Azatioprina, Metotrexatul, Ciclofosfamida,
Ciclosporina, Cladibrina, nu si-au demonstrat statistic eficienta.

 Dat fiind complexitatea clinica a bolii, evolutia sa, costul acestui tip de
tratament, majoritatea ghidurilor recomanda o serie de principii generale in
recomandarea terapiei:
 recomandare de catre un neurolog special antrenat in scleroza multipla
 inceperea imediat a tratamentului dupa indeplinirea criteriilor individuale
de diagnostic
 anamneza examenul clinic, RMN –ul trebuie sa demonstreze ca boala
este activa si ca se prezinta sub forma remitent remisiva sau secundar
progresiva;
 decizia alegerii unui preparat trebuie individualizata
 durata tratamentului este deocamdata indefinita;
 esecul la terapie este definit de aparitia a 2-3 recaderi in 6 luni sau > 4
recaderi intr-un an;
TERAPIA COMBINATA

Odata cu aprofundarea intelegerii heterogenitatii fiziopatologiei SM

si tintele terapiei au devenit mai selective adresindu-se
- componentelor cascadei inflamatorii,
- promovarii remielinizarii si
- neuroprotectiei.

Aceste terapii vizeaza

- bariera hematoencefalica
- disfunctia imuna sistemica
- inflamatia locala si neurodegenerarea, bazindu-se pe
diferite algoritme ale unei terapii secventiale cu imunomodulatori
sau imunosupresoare, derivind partial din medicina bazata pe
evidente si partial din consensuri de experti
Strategii terapeutice de viitor in SM care sa includa:

- noi agenti ce vor avea o eficacitate sporita, dar si

- clase noi (sau existente) de agenti terapeutici care se pot
combina si care sa prezinte un efect aditiv sau sinergic;
- abordare multimodala.

Kanvar et al, au demonstrat in 2004 ca o abordare multimodala a

bolii care sa:
inhibe cascada inflamatorie si /sau simultan
sa protejeze neuronii si oligodendrocitele de leziuni, poate efectiv
sa atenueze procesul de demielinizare chiar in stadiile avansate
ale SM, limitarea procesului lezional permitind autorepararea
axonala.
(Lassmann et al., 2001)

Kanwar JR et al, 2004, Simultaneous neuroprotection and blockade of inflammation reverses

autoimmune encephalomyelitis, Brain, Vol. 127, No. 6, 1313-1331,
CIND ?
 Decizia de utilizare a unei terapii combinate trebuie sa fie relativ
precoce si sa nu astepte invalidarea pacientului.
(Jeffery DJ, 2004)

 Decizia terapeutica trebuie sa se ghideze dupa o balanta eficienta

intre eficacitate si siguranta odata cu informarea corecta a pacientului

 In selectarea medicatiei folosite in terapia combinata trebuie sa avem

in vedere ca :
1. medicatia sa aiba actiuni complementare, preferabil sa actioneze
prin mecanisme diferite;
2. fiecare medicament sa aiba un excelent profil de siguranta;
3. combinatia sa nu creieze toxicitati suplimentare;

Stuart WH., Vermersch P, Concomitant therapy for multiple sclerosis, Neurology, 2004;63:S28-S34
 CARE SUNT COMBINATIILE PROPUSE

Testate o multitudine de combinatii; nu exista inca date suficiente

pentru a ghida decizia clinico-terapeutica.
Posibila eroare in folosirea unei combinatii, in absenta unor studii
de eficienta si siguranta: agentul care este adaugat sa nu aiba
nici un efect sau sa antagonizeze efectul medicamentului initial.

1. Imunomodulatoare intre ele: IFN + GA

2 . Imunosupresoare intre ele: Mitoxantrone +Metilprednisolon

3. Imunomodulatoare cu imunosupresoare:
IFN, GA + Mitoxantrone
IFN + Ciclofosfamida
IFN + Metotrexat
IFN + Azatioprina
IFN + Daclizumab
IFN + Micofenolat mofetil
4. Imunomodulatoare cu alte medicamente:

IFN  + Atorvastatin
IFN  + Inoside
IFN  + STH
IFN + GA + Atorvastatina,
IFN  + doxiciclina,+ minociclina,
IFN  + cladribina
GA + Minociclina

5. Minociclina + Atorvastatin
 Concluzii

Desi au fost testate o multitudine de combinatii nu exista inca girul

unor studii extinse, date suficiente pentru a ghida decizia clinico-
terapeutica.

Combinatiile:
1. GA + Mitoxantrone
2. IFN + ciclofosfamida
3. IFN + azatioprina
4. Mitoxantrone +metilprednisolon, pare a fi sigure in studiile
preliminare si determina efecte pozitive reproductibile.
 PLASMAFEREZA
 Studii randomizate au stabilit eficacitatea PE in boli neurologice
autoimune, eficienta sa in SM fiind insa mai putin clara.

 Mecanism de actiune
Purificarea extracorporeala a singelui de mediatorii inflamatori cu
greutate moleculara mare (autoanticorpi, complement, citokine)
explica efectul benefic, dar trecator al PE cu posibilitatea reboundu-
lui ce justifica asocierea PE (de termen scurt) cu terapia
imunosupresoare pe termen lung (abolirea brusca a feed back-ului
inhibitor al celulelor B poate determina sincronizarea activitatii
acestora si sa le faca sensibile la pulsterapia de imunosupresie,
concept care a fost incercat in terapia LED.

 Studii experimentale sugereaza faptul ca PE determina o crestere a

proliferarii a celulelor imune, o crestere a productiei de
imunglobuline, o accentuare a functiilor supresoare ale celulelor T si
o deviere a paternului citokinelor cu redresarea balantei perturbate
dintre celulele Th1 si Th2.
(Goto H, 2001)
Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee
of the American Academy of Neurology and the MS
Council for Clinical Practice Guidelines

1. PE are o importanta nesemnificativa in tratamentul SM

progresive (rec A, I,II, III)
2. pornind de la 1 singur mic studiu se poate considera ca PE
poate fi utila in episoadele de severe de demielinizare la
pacientii ce nu aveau disabilitati majore anterior puseului (rec. C)

Goodin DS, Frohman EM, Garmany GP Jr, et al, Therapeutics and Technology Assessment
Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice
Guidelines. Disease modifying therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and
Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the MS Council
for Clinical Practice Guidelines. Neurology. 2002;58:169-178
 Transplantul de celule stem hematopoietice

 Ca urmare a studiilor pe animale, a observatiilor clinice a pacientilor

cu boli maligne si SM concomitenta s-a propus transplantul de celule
stem hematopoietice la pacientii cu boli autoimune
(La Nasa G, 2004)
 Rezultatele metodei utilizata pentru prima data in SM in 1997,
presupunind diferite metode imunoablative urmate de transplant, au
fost publicate ca studiu unic multicentric, retospectiv, pe 19 pacienti
in 7 centre:
- 74% dintre pacienti nu au avut semne de progresie clinica
la 3 ani de la terapie.
(European Group for Blood and Marrow Transplantation
Rezultatele trebuiesc interpretate cu grija datorita lipsei de standardizare
a procedurilor.
(Fassas A, 2002)
(Mancardi L, Solari A, Blood, 15 March 2005, Vol. 105, No. 6, pp. 2601-2607)
 Imunoglobulinele

 Studiile cu IG iv au implicat un numar mic de pacienti, nu au avut

date suficiente clinice si MRI.

 Este posibil ca IG iv sa reduca rata recaderilor in SMRR

(Recomandare niv C)

 Evidentele existente nu sugereaza beneficiul in incetinirea

progresiei bolii. (Recomandare niv C)
Tratamentul puseului

 Nu influienteaza evolutia pe termen lung a bolii, dar scurteaza

durata puseului si amelioreaza calitate vietii pacientului.

 Consta in corticoterapie nin doze mari in administrare intravenoasa

urmata sau nu de corticoterapie orala.

 Metilprednisolon 1g/zi iv – 5 zile ±corticoterapie orala cu

metilprednisolon sau prednison.

 Nu exista scheme impuse de ghiduri.

Tratamentul simptomatic

 Important din punct de vedere al calitatii vietii pacientului dar fara

efect asupra evolutiei bolii.
Se adreseaza.
 asteniei: Amantadina, Pemoline şi Modafinil

 spasticitatii: lioresal, dantrolene, clonazepam, crioterapie, toxina

botulinica;
 depresiei: Inhibitorii recaptării serotoninei (Fluoxetina şi
sertralina)
 Râsul şi plânsul spastic cu alură pseudobulbară, se întâlneşte în
7% dintre cazurile avansate ale bolii. Răspund la doze mici de
Amitriptilină (25 – 75 Mg pe zi)
 Tulburari sfincteriene; oxibutinina, bujii pentru autosondare
 Boala Devic
cadru nosologic actual
 Neuromielita optică - “ boala Devic”

 1870 - Albutt T. (asocierea

mielitei cu nevrita optică)

 1880 – Erb W. (prima

descriere detaliată)

 1894 - Devic (17 cazuri)

sistematizează.

 1894 Fernand Gault - "De la

neuromyélite optique aiguë“

Eugène Devic (1858–1930)  1927 – Beck G – evoluţie

remitentă.
 Este NMO sau nu o formă distinctă de boală
demielinizantă a sistemului nervos ?

Neuromielita optica – boala Devic este o afecţiune rară,

demielinizantă, mediată imun, a sistemului nervos central, ce
afectează predilect maduva spinării şi nervii optici.

Cauze de confuzie cu scleroza multiplă sau cu alte boli

demielinizante autoimune:

 semne clinice asemanătoare;

 susceptibilitatea pacienţilor cu NMO de a exprima un număr
variat de autoanticorpi.
 Epidemiologie- insuficient cunoscută
 predomină la femei (80-90 %); 3-1

 este prezentă în toată lumea ( nu predomină în zona temperatî şi

la caucazieni) cu o frecvenţă mai mare la africani şi la asiatici;

 rară în Vest (1 caz din 200 cazuri de boli demielinizante în UK);

Jacob A, Das K, Nicholas R et al, 2005
 din copilărie până în decada a IX-a;

 debut ~ 29 ani (1-54 ani) – forme monofazice şi 39 ani (6-72 ani)

pentru formele cu recăderi;
Wingerchuk DM,et al, 1999
 susceptibilitatea genetică este doar sugerată: alele HLA-
DPB1*0501 mai frecvent asociate cu Devic decât HLA-
DRB1*1501 în SM.
Fukazawa T et al, Tissue Antigens ,2000
 PATOGENIA: UMORALA

Rolul mecanismelor umorale este susţinut de:

1. Aspectul anatomo-patologic (depozite de Ig G si Ig M care

coexistă cu depozite ale produşilor activaţi ai
complementului, dispuse vasculocentric în jurul vaselor
sanguine îngrosate şi hialinizate), sugerând existenţa unui
atac îndreptat împotriva unui antigen din spaţiul perivascular.

2. asemănarea cu EAE indusă de MOG (glicoproteina

oligodendrocitară mielinică)
3. asocierea cu alte boli autoimune (LES, sd. Sjogren);

4. răspunsul favorabil la plasmafereză.

Lucchinetti FC et al, Brain, 2002, 125;7:1450-1461
 PATOGENIE

Atacul iniţial se produce la nivelul spaţiului perivascular fiind

îndreptat împotriva unui antigen vascular, identificat ulterior
a fi aquaporina 4.

Cuplarea autoanticorpilor specifici (denumiţi IgG NMO)

determină activarea complementului cu recrutarea
macrofagelor activate în spaţiul perivascular.

Împreună eozinofilele şi neutrofilele vor produce local citokine,

proteaze, radicali liberi care vor contribui la leziunile
vasculare şi parenchimatoase determinând o distrucţie
neselectivă “bystander” a substanţei albe şi a celei cenuşii,
axoni şi oligodendrocite, în cadrul unei reacţii inflamatorii
nespecifice.
(Lennon VA 2005, Roemer SF et al, 2007)
Aquaporinele

Antigenul ţintă:
 proteina aquaporin 4,
componentă a canalelor de apă
(parte a complexului proteic
dystroglican)

Localizare:
 picioruşele astrocitare la nivelul
barierei hemato encefalice.

Consecinţe:
 prima canalopatie mediată
imun descrisă.
Aquaporinele = familie de proteine inserate în membrane, ce alcătuiesc
canalelele de apă permiţând transportul osmotic al apei prin membrană.

 AQP1- în celulele apicale ale

epiteliului plexurilor coroide;
 AQP4 în picioarele astrocitelor
şi în ependimocite;
 AQP9 şi AQP4 în tanicitele
hipotalamice (anomalii IRM).
Pittock SJ, Neurology, 2006:S22.004
 AQP implicate în reglarea
potasiului, osmoreglare,
formarea lcr dar şi în geneza
edemului cerebral .
Pasajul apei prin canalele membranare
Giovannoni G, J. Neurol. Neurosurg.
Psychiatry, 2006;77;1001-1002
 Verigă patogenică alternativă

 În absenţa activării iniţiale a C’ ,

inflamaţia şi demielinizarea pot

fi consecinţa dereglării homeo-

staziei locale a apei mediată de

IgG şi disfuncţia aquaporinelor.

Nakashima I, et alJ. Neurol. Neurosurg.

Structura tetramerică a canalului de apă Psychiatry 2006;77;1073-1075
 Anticorpii antiaquaporin 4 cheia diagnosticului ?

 Specificitate 94%; sensibilitate 99% prin combinaţia a cel

puţin 2 noi criterii secundare de diagnostic.
Wingerchuk DM, 2006
 Utilitate:
 - accelerarea diagnosticării şi instituirea precoce a trata-
mentului imunosupresiv;
- evaluare prognostică (66% recădere în interval de ~ 1 an).

 Lărgirea spectrului clinic

(Lennon VA et al, J Exp Med 2005;202 (4)

 Spectrul neuromielitei optice

1. Neuromielita optică.

2. Forme limitate: atacuri recurente de mielită longitudinală

extensivă, idiopatică (> 3 vertebre MRI) - 50% Ig G+
nevrită optică bilaterală simultană sau recurentă (25 % Ig G+).

3. Scleroza multiplă optico- spinală asiatică (58% IgG +).

4. Mielita longitudinală extensivă sau nevrita optică asociate cu

boli sistemice autoimune (LED; sd. Sjögren).

5. Mielita longitudinală extensivă sau nevrita optică asociate cu

leziuni cerebrale“specifice” bolii Devic: hipotalamice,
periventriculare, trunchi cerebral.

Jacob A, Boggild M, Neurology 2006;6:180-184

 Sindromul NMO ?

Encefalomielite din asocierea cu:

 Boli de colagen

 Virus varicelo-zosterian, Epstein-Barr

 HIV

 Clioquinol

 Tuberculostatice
 Diferenţe semnificative între B. Devic şi Scleroza multiplă
Caracteristică b. Devic Scleroza multiplă

Afectare multiplă a SNC rară frecventă

Atacuri bilaterale frecvent rar

Benzi oligoclonale în lcr Rar (15 %) > 90 % cazuri
RMN – leziuni medulare Centrale, > 3 Periferice, <2
segmente segmente
RMN –leziuni în substanţa Rare, nespecifice frecvente
albă cerebrală
Aspect “mielită transversă” 20 % cazuri rar
Edem - RMN frecvent mai rar
Necroză şi cavitaţie mai des mai rar
Hiperalbuminorahie mai des mai rar
Wingerchuk DM, Neurologist, 2007 Jan;13(1):2-11
 Morfopatologie

Leziuni spinale acute:

 Edem difuz central pe mai multe segmente spinale.
(Cloys M, Netsky R, 1970 ; Prineas, 1997)

 Infiltraţie macrofagică extinsă + pierderi mielinice şi

axonale, necroză a materiei albe si gri
 Inflamaţie perivasculară variabilă (eosinofile, polinucleare).

Leziuni cronice:
 Glioză, degenerare chistică, cavitaţie, atrofie a măduvii şi a
nervilor optici.

 Proliferare vasculară aparentă cu pereţi îngroşaţi şi

hialinizaţi în zonele medulare perinecrotice.
(Mandler et al., 1993 ).
 Aspecte clinice

Forme clinice evolutive:

 Tipul monofazic ( 20 %):1 episod de nevrită şi 1episod de

mielită (simultane sau succesive indiferent de ordine).
 Tipul cu recăderi (mai frecvente decât în MS, survin în
ciorchine şi pot varia ca număr de la 1atac la 10 ani la 10
atacuri pe an).

Caracteristici predictive pentru recăderi:

 sex feminin;
 vârstă mai înaintată la debut;

 interval de timp lung între evenimentele index ( 3 luni);

 prezenţa altor fenomene autoimune sistemice.

Lennon VA, et al, Lancet 2004;364(9451):2106-12

 Criterii de diagnostic
2006

Criterii absolute:
 1. Nevrită optică.
 2. Mielită acută.

Criterii secundare
 1. Absenţa la RMN a leziunilor tip SM la debut.

 2. Leziuni spinale la RMN contigue, în T2, > 3 segmente

 vertebrale.

 3. Prezenţa anticorpilor NMO-IgG.

NMO = 2 absolute + 2 secundare

Wingerchuk DM et al, 2006, Neurology 2006;66(10):1485-9.
 Prognostic

Recăderi după întrunirea criteriilor de diagnostic:

 55 % dintre pacienţi – prima recădere într-un an;

 78 % în 3 ani;
 90 % în 5 ani.

Mortalitate la 5 ani de la debut: 10% - 32%

 Tratament
Fundamentare: serii mici de cazuri, absenţa trialurilor.
Scopuri:
 Tratarea atacului acut
 Profilaxia atacurilor viitoare
 Prevenirea complicatiilor medicale, recuperare

Tratarea atacului acut

1. Corticosteroizi: Methyl prednisolon 1000mg I v - 5 zile +
corticoterapie orala
2. Plasmafereza (forme evolutive sau rezistente la corticoizi)
Profilaxia
1. Azathioprine (2.5-3.0 mg/kg/d) + prednison (~1mg/kgzi).
2. Mycophenolate mofetil 2000 mg /zi + prednison
3. Rituximab (anticorp monoclonal chimeric anti-CD20 )
4. Mitoxantrone
5. Imunglobuline iv
6. Cyclophosphamida
 Concluzii
 Există o multitudine de argumnte pentru a putea afirma că NMO
este o entitate distinctă de scleroza multiplă.

 Topografia leziunilor, severitatea manifestărilor, gravitatea

sechelelor încă de la primul atac, testele imunologice, aspectul
IRM sunt elemente patognomonice de diagnostic ce trebuiesc
folosite în accelerarea instituirii tratamentului proficalctic după
primele manifestări clinice.

 Este clar că NMO nu se limitează doar la domeniul “nerv optic-

măduva spinării” ci face parte dintr-un spectru clinico biologic
specific în continuă cercetare.