1

Dr. Andrei Vâţă

 ANTIBIOTICE – REGULI DE UTILIZARE
2
 Decizia utilizării antibioticului

 Diagnostic corect de boală infecţioasă bacteriană

BACTERIE
 Alegerea antibioticului

 Criteriu bacteriologic – etiologic

 Determinarea bacteriei în cauză
SENSIBILITATE
 Prelevări de produse patologice înaintea administrării antibioticului
PROBABILĂ
• evaluarea informaţiilor clinice pentru diagnosticul etiologic şi sensibilitatea germenului

• Iniţierea unei antibioterapii de primo-intenţie (empirice)

• Utilizarea unui antibiotic în funcţie de sensibilitatea bacteriei

• Date bacteriologice generale asupra agentului în cauză

• Datele bacteriologice generale asupra ecologiei bacteriologice locale

• Adaptarea antibioterapiei la forma clinică de boală

SENSIBILITATE
DETERMINATĂ
 3
 Criteriul farmacologic

• Absorbţia – ex. digestivă

• Difuziunea – în ţesuturi, umori, intracelular

• Bio-transformarea

• Eliminarea

 Criteriul individual – vârsta, gravitatea, alergia, imunodepresia

 Criteriu toxicologic

 Criteriul ecologic – ecologia intestinală

 Criteriul economic
 MODALITĂŢI DE APLICARE A ANTIBIOTERAPIEI
 Calea, Doza şi Ritmul de administrare
4

 Durata tratamentului

 Adesea empirică uneori optimă – febră tifoidă, pneumonii cu pneumococ, meningită meningococică, angină streptococică ,

endocardită, bruceloză

 Supravegherea şi adaptarea tratamentului

 Evaluarea după 48 – 72 h

 Controlul răspunsului pe baze clinice

 Control bacteriologic şi/sau farmacologic

 Determinarea CMI, CMB, NEI, raport CMI/AUIC

 Evaluare continuă a eficacităţii şi toxicităţii

Monoterapie sau asociere ? 5

Monoterapia – regula de bază

Asocierea
• Dacă se suspectează infecţii polimicrobiene (intraperitoneale, pelvine, etc);
• Pentru prevenirea emergenţei rezistenţei (tuberculoză, dacă se utilizează unele antibiotice ca de exemplu vancomicina,
aminoglicozidele, fosfomicina);
• Pentru obţinerea sinergismului (ex. penicilina + aminoglicozidele pentru tratamentul infecţiilor cu enterococi);
• Terapia iniţială a pacienţilor neutropenici, sau, dacă natura exactă a infecţiei nu este clară);
• Pentru scăderea toxicităţii.
 Familii de antibiotice 6
1. Beta-lactamine 1. Glicopeptide

2. Aminoglicozide 2. Lipopeptide

3. Macrolide 3. Oxazolidinone

4. Lincosamide 4. Streptogramine

5. Cicline 5. Imidazoli

6. Fenicoli 6. Sulfamide

7. Rifampicine 7. Nitrofurani

8. Polipeptide 8. ........

9. Chinolone
 7

1. Beta-lactamine
Betalactamine 8
 Dibactami

 Peniciline

 peniciline naturale
 peniciline grup M
 peniciline grup A
 peniciline anti-pseudomonas
 Cefalosporine

 gen. I – V
 Carbapeneme

 Monobactami
 CLASIFICAREA ANTIBIOTICELOR
Betalactamine 9
 PENICILINE NATURALE – grup G şi V
DCI CRA DOZA
Adulţi Copii
PENICILINA G IM, IV (la 6-12h) 1 – 50 MU/zi 50 – 150.000 U/kg/zi
maxim – 20 MU/zi

PENICILINA V PO (la 6 – 8 ore) 2 – 4 MU/zi 100 – 200.000 U/kg/zi

1,2 – 2,4 MU 600.000 /7(15) zile

BENZATIN-PENICILINA IM ( la 7 - 15 zile) 1.200.000/lună pentru
Extencilline

 Spectru de activitate antibacteriană (SAAB) Farmacocinetică

 Streptococ, Pneumococ - difuzie în LCR (Pen. G)
 Meningococ, Gonococ, B. Difteric - eliminare urinară
 B.Anthracis
 Inactivă pe Stafilococ Efecte secundare
- alergii
- convulsii (doze mari +
insuficienţa renală
 PENICILLINES G și V
 Specii sensibile
 Streptocoques,
 Corynebacterium diphteriae,
 Listeria monocytogenes,
 Bacillus anthracis,
 Erysipelothrix rhusiopathiae,
 Neisseria meningitidis,
 Pasteurella multocida,
 Moraxella,
 Peptostreptococcus,
 Clostridium,
 Actinomyces israeli,
 Fusobacterium,
 Treponema,
 Borrelia,
 Leptospira.
 Specii rezistente
 Natural:
 BGN: entérobactéries, aérobies stricts non fermentaires,
Moraxelta catarrhalis, Bacteroides, mycobactéries,
Mycoplasma, Chlamydiae, Legionella, rickettsies.
 Rezistență dobândită:
 Staphylococcus, Streptococcus pneumoniae
 11

Sir Alexander Fleming

1881 - 1955

penicilina – 1929
Premiul Nobel - 1945
Indicații terapeutice:
  faringită streptococică

 scarlatină

 erizipel

 profilaxia RAA

 actinomicoză

 leptospiroza
 Efecte secundare
 reacții alergice (0,3 până la 5%).
 o reacție IgE-mediată (angioedem, urticarie și anafilaxie)

 o alergie mediată celular sau complexe imune: erupții cutanate maculopapulare, vasculita, citopenie, febră
izolată sau asociată cu simptome similare cu cele ale bolii serului (95% din cazuri).

 Alterarea agregarării trombocitelor - pentru doze mari de penicilina G IV.

PENICILINE GRUP M

DCI CRA DOZA

Adulţi Copii

OXACILINA IM, IV, PO (la 6 – 8 ore) 3 – 12 g/zi 50 – 200 mg/kg/zi

Cloxacilina Idem 50 – 70 mg/kg/zi 50 – 100 mg/kg/zi

Dicloxacilina Idem 50 – 70 mg/kg/zi 50 – 100 mg/kg/zi

PENICILINE GRUP M

Specii sensibile
• Stafilococ MSSA

• Rezistente
• Stafilococ MRSA
• Enterobacteriacee
• Anaerobi
 PENICILINE GRUP M

Indicații terapeutice
 Infecții localizate sau sistemice cu stafilococi MSSA
 PENICILINE DE GRUP A - AMINOPENICILINE
DCI CRA DOZA 17
ADULŢI COPII
AMPICILINA IM, IV – la 6 – 8 ore 4 – 12 g/zi 50 – 200 mg/zi
AMPICILINA + SULBACTAM IM, IV - la 8 ore 3 g/zi
PO - la 12 ore 750 – 1500 mg/zi
DERIVAŢI DE AMPICILINĂ
METAMPICILINA
PIVAMPICILINA
BACAMPICILINA

AMOXICILINA PO, IM, IV - la 6 – 8 ore 1,5 g – 8 g/zi 50 – 200

AMOXICILINA + ACID CLAVULANIC PO, IV – la 12 ore mg/kg/zi
1 – 6 g/zi 50 – 200
mg/kg/zi

 SAAB FARMACOCINETICA
 E coli, Shigella, Salmonella (rezistenţă 20 – 40%) - absorbţie digestivă relativ bună
 Streptococ, pneumococ, enterococ - difuziune biliară - +++
 Meingococ, Gonococ, Listeria - difuziune meningeeană - +
 Ampi + sulbactam / ac clavulanic EFECTE SECUNDARE
 BGN producători de betalactamaze - alergii, erupţii (+++ MNI)
 Inactive pe stafilococ - dismicrobism
 PENICILINE DE GROUP A
 De obicei sensibili(> 90 % des souches)

 Streptocococi A, B, C, F, G și non groupables,

 S. pneumoniae péni-S,

 Enterococcus faecalis,

 L. monocytogenes, Corynebacterium diphteriae, Erysipelothrix rhusiopathiae,

 Neisseria meningitidis, Bordetella pertussis, Clostridium, Propionibacterium acnes, Peptostreptococcus, Actinomyces, leptospires,

 Borrelia, Treponema.

 Rezistenți
 Natural
 BGN : Klebsiella, Moraxella catarrhalis, Yersinia, Pseudomonas, Acinetobacter
 Dobândit
 Staphylocoques,
 S. pneumoniae péni-R,
 Escherichia coli, Proteus mirabilis, Shigella, Vibrio cholerae,
 Haemophilus influenzae,
 Neisseria gonorrhoeae, Fusobacterium, Prevotella.
PENICILINE DE GROUP A
 Curativ

 pneumonie pneumococică

 exacerbare acută a bronșitei cronice obstructive

Principalele indicații terapeutice

 Meningită cu L. monocytogenes

 meningita meningococică

 meningita pneumococică (sensibil la penicilină)

 Endocardia streptococică

 boala Lyme

 infecție Helicobacter pylori

 UTI documentat microorganisme sensibile.

 Preventiv

 Endocardită bacteriană.
CARBOXI, UREIDO ŞI AMIDINOPENICILINE
20
DCI CRA DOZA

Adulţi Copii

1.CARBENICILINA IV, IM–8 ore 200 – 400 mg/kg/zi 200 mg/kg/zi

2.TICARCILINA + ACID CLAVULANIC IV – la 8 ore 150 mg/kg/zi 75 mg/kg/zi

3.AZLOCILINA Idem 150 – 250 mg/kg/zi 200 mg/kg/zi

4.MEZLOCILINA Idem Idem Idem

5.PIPERACILIN + TAZOBACTAM IV – la 8 ore 150 – 250 mg/kg/zi 200 mg/kg/zi

6.FURAZLOCILINA Idem Idem Idem

7.PIVMECILINAM Po la 12 ore 600 – 800 mg/zi 10 – 15 mg/zi

 CARBOXI, UREIDO ŞI AMIDINOPENICILINE
21
 Specii sensibile

 Bacilii Gram negaţiv

 Pseudomonas aeruginosa

 Enterobacter spp

 Proteus indol-pozitiv

 Morganella spp.

 Serratia spp.

 Providencia spp

 Indicații

 Tratamentul infecțiilor severe cu BGN cu sensibilitate dovedită pe antibiogramă

 Antibiotice rezervă / utilizare intra-spitalicească

 Tratamentul episoadelor febrile la neutropenici

Betalactamine 22
 Dibactami

 Peniciline

 peniciline naturale

√  peniciline

 peniciline
grup M
grup A
 peniciline anti-pseudomonas
 Cefalosporine

 gen. I–V
 Carbapenemi

 Monobactami
Schema “in vitro” de acţiune antibacteriană a cefalosporinelor
23
ACTIVITATEA ANTIBACTERIANĂ
GENERAŢIA
GRAM POZITIV GRAM NEGATIV

GENERAŢIA I – a ++++ +

GENERAŢIA II – a +++ ++

GENERAŢIA III – a + +++

GENERAŢIA IV – a ++ ++++

GENERAŢIA V – a ++ +++
Anti MRSA
 CEFALOSPORINE
24

GENERAŢIA I GENERAŢIA II GENERAŢIA III GENERAŢIA IV GENERAŢIA IV

CEFALOTIN CEFUROXIME CEFOTAXIM CEFEPIME CEFTAROLINA

CEFRALEXIN CEFOXITIN CEFTRIAXONA CEFPIROME CEFTOBIPROL
CEFALORIDINE CEFACLOR CEFTAZIDIME
CEFAPIRIN CEFOTETAN CEFOPERAZONE
CEFRADINE CEFOTIAM CEFPODOXIME
CEFACETRIL CEFATRIXINE CEFETAMET
CEFPROZIL CEFTIBUTEN CEFIXIME
CEFTETRAM
LORACABEF
 CEFALOSPORINE gen I - a

Spectru util

Activitatea lor este de obicei limitată la:

 coci Gram pozitivi (Streptocoques, Staphylococcus meti-S) și

 câțiva bacili Gram negativi nesecretori de betalactamaze.

 CEFALOSPORINE gen I - a 26

DOZA
DCI CRA
ADULT COPII

CEFAZOLINA IM, IV – la 8 – 12 ore 2 – 6 g/zi 50 – 150 mg/kg/zi

CEFALOTINA IM, IV – la 6 – 8 ore 2 – 8 g/zi 50 – 150 mg/kg/zi

CEFALEXINA PO – la 6 – 8 ore 1 – 4 g/zi 50 – 100 mg/kg/zi

CEFADROXIL PO – la 6 – 8 ore 2 – 4 g/zi Idem

 CEFALOSPORINE gen I - a

Principalele indicații:

 Angine streptococice

 Exacerbări ale BPOC

Efecte secundare:

 Reacții alergice cutanate (încrucișată cu peniciliele 5-20%), boala

serului, febră, citopenii
 CEFALOSPORINE gen II – a
28

DCI CRA DOZA

ADULT COPII

CEFAMANDOL IM, IV - la 6 – 8 ore 3 – 6 g/zi

CEFUROXIM Idem 2 – 6 g/zi 50 – 100 mg/kg/zi

CEFUROXIM AXETIL PO 0,5 – 1,5 g/zi 20-30 mg/kgc/zi

CEFACLOR PO – la 8 ore 750 mg/kg/zi 20 – 40 mg/kg/zi

CEFOXITINA IM, IV – la 6 – 8 ore 3 – 6 g/zi 30 – 60 mg/kg/zi

CEFOTETAN 2 – 4 g/zi Idem

CEFALOSPORINE gen II – a
Spectru util
 Cel al Cef 1 + extindere pe BGN (+/- rezistență la unele beta-lactamaze)

Farmacocinetică
 eliminare renală
 concentraţie biliară bună pentru Cefamandol
 difuziune insuficientă în LCR

Principale indicații:
• Angine recidivante
 Otite medii
 Sinusite la adult
 Exacerbari ale BPOC
 CEFALOSPORINE gen III – a
30
Sunt rezervate pentru
 forme severe de infecții localizate sau generalizate cu bacili Gram-negativ,

 pneumonia bacteriană (suspectati bacili gram-negativi).

 infecții ale tractului urinar severe și / sau organisme rezistente.

 infectii pneumococice cu sensibilitatea scazută la penicilina G

 tratamentul febrei la neutropenici.

 infecții nosocomiale

 purpură fulminantă (ceftriaxona).

 boala Lyme în formele sale secundare și terțiare (ceftriaxona).

 febra tifoidă (ceftriaxona).

 CEFALOSPORINE gen III – a
31

DOZA
DCI CRA
ADULT COPII
CEFOTAXIMA IM, IV – la 6 – 8 ore 2 – 6 g/zi 50 – 100 mg/kg/zi
CEFOPERAZONA Idem Idem Idem
Idem Idem
CEFTRIAXONA IM, IV – la 12/24 ore
SNC – la 8 ore
CEFTAZIDIMA IM, IV – la 6 – 8 ore Idem Idem

Cefixime (Xifia®, Eficef®) PO, 400 mg/zi (12/24h) 8 mg/kg/zi

PO, 200 – 400 mg /zi
Cefpodoxime proxetil (Forexo®) 8 mg/kg/zi
(12h)
 32
CEFALOSPORINE gen A IV-A

Cefepime IV, 2 - 3 /zi 2 - 6 g/j

Cefpirome IV, 2 /zi 2 - 4 g/j

• spectrul de activitate corespunde asocierii cefalosporine 3 de extrema stânga cefalosporine 3 de centru

• au activitate superioara față de a cefalosporinelor de generaţia 3 pe streptococci, piocianic
• au stabilitate mai mare la acţiunea betalactamazelor de clasa I (cefalosporinaze induse cromozomial) şi faţă de betalactamazele
cu spectru larg (ESBL-uri)
 33
CEFALOSPORINE gen A IV-A

1.Infecţii severe intra-abdominale (în asociere cu metronidazol)

2. Infecţii nosocomiale de focar sau sistemice (urinare, părți moi)

3 Infecţii bacteriene severe la neutropenici (în asociere cu AG)

 CEFALOSPORINE gen A V-A 34

1. Ceftarolina
2. Ceftobiprol

 Cefalosporine cu actiune anti-MRSA

 Activitate sporită împotriva S. pneumoniae și Enterococcus faecalis

 Activitate anti BGN = clasa a 3-a

 Ceftobiprol – actiune și asupra P. aeruginosa

 35
Noi cefalosporine
Ceftarolina
 Activă împotriva:
 Stafilococilor MSSA și o parte MRSA

 Majoritatea streptococilor

 Numeroși BGN

 Inactivă
 Pseudomonas spp.

 Acinetobacter spp.
 CEFALOSPORINE gen A V-A 36

Ceftarolina

 Indicată în:

 Unele pneumonii sau infecții severe când etiologia stafilococică și acoperire anti-BGN e necesară

 Infecții sistemice sau endocardite MRSA

 Infecții cutanate

 Administrare

 600 mg x 2-3 ori/zi

 Este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală

 CEFALOSPORINE gen A V-A 37
Ceftobiprol (Zevtera/Mabelio®)

 Indicații:

 Pneumonii comunitare sau HAP (nu VAP)

 Activ împotriva:

 MSSA, MRSA cu sensibilitate dimunuată la Vancomicina, linezolid sau daptomicina

 Enterococcus faecalis

 Pseudomonas aeruginosa,

 Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae , Proteus mirabilis ne-secretori de ESBL-uri

 Administrare

 500 mg x 3 ori/zi

 Este necesară ajustarea dozei în insuficiența renală

Combinații CEFALOSPORINE + inhibitori beta-lactamaze
38
Cefoperazona + sulbactam (Sulcef®)

 Indicații:

 infecţii intraabdominale: colecistite, angiocolite, peritonite;

 infecţii ale tractului urinar;

 infecţii cutanate şi ale ţesuturilor moi;

 infecţii ale căilor respiratorii superioare şi inferioare;

 septicemie

 infecţii ginecologice (inclusiv boală inflamatorie pelvină şi endometrite).

 Administrare

 2 – 4 g/zi, im/iv, la 12h

 40 - 80 mg / kilogram corp / zi la copil

Combinații CEFALOSPORINE + inhibitori beta-lactamaze
39

Ceftazidim + avibactam (Zavicefta®)

 Indicații:

 infecții complicate infecții intra-abdominale;

 infecții complicate ale tractului urinar, inclusiv pielonefrită;

 pneumonie nosocomială (HAP), inclusiv pneumonie asociată ventilației mecanice (VAP);

 infecții cauzate de bacterii Gram-negative când alte tratamente poate nu dau rezultate.

 Administrare

 2.5g x3/zi, piv lent

 Doza se ajustează în insuficeința renală

 Noi cefalosporine 40
Ceftolozane + tazobactam (Zerbaxa®)

• Spectru
• BGN multirezistenți (inclusiv pseudomonas)
• Inactivă pe enterobacteriaceele secretoare de carbapenemaze

• Indicații
• Tratamentul infecțiilor cu BGN multirezistenți
• cUTI, cIAI, PN

• Doza
• 1,5g la 8 ore
• Se ajustează în insuficiența renală
 CARBAPENEME 41
 Bacterii Gram pozitive + Gram negative + anaerobi

 Rezervate infecțiilor severe, cu bacterii multi-rezistente

 Indicații:
 Infecții sistemice,
 HAP
 Infecții intra-adbominale
 cUTI,
 Infecții osoase și articulare
 Infecții ginecologice/obstetricale
 Meningite (Meropenem).
 CARBAPENEME 42
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII

IMIPENEM – CILASTATIN la 6 – 8 - 12 ore 1,5 – 3 g/zi 25-50 mg/kgc/zi

MEROPENEM la 8 ore 3 g/zi (6 în meningite) 20-40 mg/kgc/zi

ERTAPENEM La 24 ore 1 g/zi 30 mg/kg/zi

DORIPENEM La 8 ore 1,5 g/zi

 Spectru extrem de întins – majoritatea bacteriilor aerobe și anaerobe

 Apar din ce în ce mai frecvent tulpini rezistente
 β-lactamase that hydrolyzes carbapenems;
 diminished permeability due to impaired expression of certain outer membrane proteins;
 efflux of drug across the outer membrane;
 production of an altered or low-affinity target,which is more relevant in gram-positive bacteria.
 43
Carbapeneme – efecte secundare
 reacţii alergice : erupţii cutanate, febra, artralgii, neutropenie; incidenţa reacţiilor alergice încrucişate cu

alte betalactamine este de 50%,

 toxicitate neurologică : convulsii mai ales la bolnavii cu boli neurologice preexistente, în prezenţa

insuficienţei renale şi la doze mari (mai ales pentru imipenem)

 tulburări digestive : greţuri, vărsături, diaree (7-8% din cazuri); au fost semnalate cazuri de colită

pseudomembranoasă cu CI. difficile

 Afectare hepatică: creşteri ale transaminazelor hepatice, bilirubinei şi/sau fosfatazei alcaline

 tulburări hematologice: eozinofilie, neutropenie, trombocitopenie, anemie

 MONOBACTAMI 44

Spectru
 BGN
 E. coli, Enterobacter, Klebsiella, Serratia
 P aeruginosa,
 H influenzae
 Administrare im/iv sau inhalatorie
 Eliminare renală

DCI CRA DOZA

ADULŢI COPII
IM, IV – la 6 – 8 ore 1 – 6 g/zi 60 – 90 mg/Kg/zi
AZTREONAM (Cayston®)
Inhalator în fibroza chistică
 45

2. Aminoglicozide
 Aminoglicozide 46

 Descoperite în 1944 - streptomicina (Waxman)

 De atunci, au fost dezvoltate zeci molecule

 In ciuda "vechimii", activitate bactericidă remarcabila vis-à-vis de mulți BGN

 inhiba sinteza proteinelor bacteriene.

 Efect bactericid: important, foarte rapid si independent de densitatea bacteriană

 Durata de activitate mare față de timpul de expunere,

 Efect post-antibiotic marcat dependent de doză: creșterea concentrațiilor serice = bactericidie crescută
 AMINOGLICOZIDE
47

DCI CRA DOZA

ADULT COPII

NEOMICINA PO la 6 – 8 ore 1 – 2 g/zi 30 – 50 mg/kg/zi

STREPTOMICINA IM – la 24 de ore 1 – 1,5 g/zi 30 – 50 mg/kg/zi

KANAMICINA IM, IV, evtl local la 12 . 24 ore 1g la 24 ore 10 – 20 mg/kg/zi

AMIKACINA IM, IV la 12 – 24 de ore 15 mg/kg/zi 15 mg/kg/zi

GENTAMICINA IM, IV, local la 12 –24 ore 3-5 mg/kg/zi 3 – 5 mg/kg/zi

TOBRAMICINA IM, IV, local la 12 – 24 ore 3 mg/kg/zi 3 – 5 mg/kg/zi

NETILMICINA IM, IV la 12 – 24 de ore 4 – 6 mg/kg/zi 6 –7,5 mg/kg/zi

ISEPAMICINA IM, IV la 12 – 24 de ore 15 mg/kg/zi

SPECTINOMICINA IM la 24 ore 4 g doză unică în tratamentul gonoreei

 Indicații terapeutice 48
 ar trebui să fie întotdeauna utilizate în asociere, de obicei, într-un antibiotic B-lactamic sau o fluorochinolonă

 Indicații în afara spitalului - inexistente.

 infecții grave cu bacili gram-negativi;

 infecții grave cu Pseudomonas aeruginosa;

 infecții grave cu stafilococi meticilino-S în asociere cu o penicilină stafilococică

 endocardita streptococică în asociere cu b-lactam sau o glicopeptidă

 Indicații speciale

 infecții ale tractului urinar cu bacterii rezistente la B-lactame, fluorochinolonele.

 Tuberculoza pentru streptomicină.

 micobacterioza atipice și nocardioză pentru amikacină.

 gonoree acută pentru spectinomicină.

 49
Reacții adverse
 Nefrotoxicitate

 doza unică zilnică, timp mai scurt de tratament (5 zile), monitorizarea concentrațiilor serice au redus incidența ei la mai puțin

de 5%.

 Toxicitatea cochleo-vestibulară

 Incidența acestuia variază în funcție de studii și produse de la 3 până la 9% la daune cohleare și 1-14% pentru disfuncția

vestibulară.

 Factorii de risc sunt: ​tratament prelungit timp de 7 zile, tratamentul anterior cu un aminoglicozid, administrarea altor

medicamente ototoxice, insuficiență renală sau afectarea auzului anterioară.

 Daunele cohleare sunt ireversibile

 Reacții alergice minore

 50

3. Macrolide
 51
Macrolidele

 au în comun un inel de lactonă macrociclică.

 antibiotice cu spectru îngust, în special active asupra bacteriilor intracelulare

 inhibă sinteza proteinelor prin legarea la subunitatea 50S a ribozomului.

 sunt de obicei bacteriostatice.  

 Nu penetrează suficient bariera hemato-encefalică

 Numeroase interacțiuni medicamentoase

 majoritatea bacili Gram-negativ sunt in mod natural rezistenti la macrolide

 MACROLIDE
52

14 lanţuri 16 lanţuri

Grupa I Grupa II Grupa III Grupa IV

(naturale) (semisintetice) (naturale) (semisinteză)

Eritromicina Josamycina Myocamicina

Oleandomicina Mydecamicina Rokitamicina

II A II B II C
(15 lanţuri) Ketolide

Roxitromicina Azitromicina
Claritromicina
Dirithromicina
Flurithromicina
Davericina Briskiev – 1999
 MACROLIDE ŞI DERIVATE
53

DCI CRA DOZA

ADULT COPII

MACROLIDE PROPRIU-ZISE
PO – la 8 ore 25 – 50 mg/kg/zi 25 – 50 mg/kg/zi
ERITROMICINA
PO, IV la 12 ore 6 MU/zi 0,15 MU/kg/zi
SPIRAMICINA (Rovamycine®)
PO, la 12 ore 300 mg/zi
ROXITROMICINA
PO, IV la 12h 500-1000 mg/zi 15 mg/kgc/zi
CLARITROMICINA
PO, IV, 24h 1500 mg 30 mg/Kgc (dz
AZITROMICINA
totală)
 Spectru util 54
 De obicei Speciile sensibile sunt:

  Streptococii,

 Unele tulpini de Staphylococcus aureus,

 Bordetella pertusis, Bartonella henselae, Helicobacter pylori, Campylobacter jejuni

 bacterii intracelulare (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Legionella), cu excepția Coxiella burnetii.

 Unele macrolide sunt active pe:

  Toxoplasma gondii (spiramicina, claritromicina, azitromicina)

  unele Mycobacterii non-tuberculoase (Mycobacterium avium, M. marinum și M. xenopi)

 Speciile rezistente:

 Enterobacteriaceae, Pseudomonas, Bacteroides fragilis.

 55
Efecte secundare

 Cele mai frecvente efecte secundare sunt ordin gastro-intestinal

  greață, vărsături, diaree și dureri abdominale.

 Toleranța este totuși dependentă de moleculă.

 Rar - Aritmii cardiace

 Frecvența reacțiilor adverse raportate în studiile clinice la claritromicină, roxitromicina și azitromicină este

4.1-10.3%.
 56

4. Lincosamide
 57
Lincosamide

LINCOSAMIDE
LINCOMICINA
PO, IV, IM 1.2 – 2.4 g/zi
CLINDAMICINA
La 6-8-12 ore 10 – 40 mg/kg/zi - adulţi şi copii
 58
Lincosamide
 Activitatea antibacteriană similară cu cea a macrolide

 Inhibă sinteza de proteine ​la nivelul atașării ribozomului

 Indicaţii

 Infecții cu anaerobi

 Infecții cu stafilococi sensibili, în special osteo-articulare

 Infecția cu Actinomyces

 Toxoplasmoză cerebrală sau pneumocistoză în SIDA

 Infecții tegumentare în asociere cu penicilina G.

 Infecții intraabdominale sau pelvine (în asociere cu aminoglicoside, cephalosporin gen 3 sau aztreonam)
 59
Efecte secundare
 Tulburări gastro-intestinale:

 diaree simplă (20% din cazuri).

 colită pseudo-membranoasă

 Reacții hepatice rare.

 Tulburări hematologice rare (leucopenie, neutropenie, trombocitopenie).

 Reacții alergice cutanate (mai frecvente in SIDA).

 60

5. Cicline
 Cicline 61

• sunt antibiotice cu spectru larg, bacteriostatic.

•  inhibă sinteza proteinelor prin legarea la subunitatea 30S a ribozomului

• Generația I (timp scurt acțiune): tertaciclina

• Generația II (timp lung de acțiune): doxiciclina și minociclina

• Generația a III-a (glycylcycline - timp lung de acțiune): tigecyclina

 CICLINE

DCI administrare Doză

Tetraciclina Cp vaginal 1 - 2/zi

Doxiciclina Oral 1-2 x/zi 200 mg/zi (100 mg/zi < 60 kg]

Minocycline Oral 1 -2 x/zi 100-200 mg/zi

Tigecycline IV x2/zi 100 mg, apoi 50 mg x 2/zi

 Indicații 63
 De prima intenție:

 Bruceloza (în asociere cu rifampicină).

 Infecții genitale cu Chlamydia și Mycoplasma, Ureaplasma.

 Infecții cu Rickettsii

 Profilaxia Malariei cu Plasmodium falciparum  

 Alte indicații

 Pneumonie atipică (C. pneumoniae, C. psittaci, M. pneumoniae)

 Pasteureloza, nocardioză, tularemie, antrax.

 Boala Lyme

 Holera, iersinioza, acnee vulgaris.

 Tratamentul malariei P. falciparum

 Leptospiroza, sifilis, lepra (minociclina).

 Indicații 64

Tygeciclina

 Infecții complicate ale pielii

 Infecții intra-abdominale

 Pneumonia comunitară

 Nu necesită ajustare în insuficiența renală

 La pacienții cu insuficiență hepatică (Child C): 100mg apoi 25 mg la 12h

In 2013 the FDA approved a new boxed warning about this risk of death and warned health care professionals to reserve tigecycline for use in situations
when alternative treatments are not suitable
 Cicline - Efecte adverse 65
 Tulburări digestive : greaţă, vărsături, epigastralgii, ulceraţii esofagiene, enterocolite, pancreatită
 Hepatotoxicitate: rară, dar potențial fatală
 Anomalii dentare şi osoase în cazul administrării în timpul sarcinii (depunere şi colorare brun-cenuşiu-galbenâ a dinţilor,
hipoplazia smalţului dentar)
 Nefrotoxicitate
 diabet insipid renal
 Neurotoxicitate
 sindrom vestibular
 moderat sindrom de hipertensiune intracraniană
 Tulburări hematologice
 anemie hemolitică, trombocilopenie, neutropenle, eozinofilie
 Manifestări cutanate
 fotosensibilizare
 erupţii morbiliforme , urticarie, edem periorbitar, eritem polimorf
 66

7. Rifamycine

1959
Rifamycine 67

 Rifampicina

 Rifabutina

 Rifapentina

 Rifaximina
 68
RIFAMYCINE
 antibiotice bactericide care inhibă funcționarea ADN-ului bacterian

 Utilizată (Rifampicina) în combinație pentru tratamentul:

 infecția cu Mycobacterium tuberculosis și lepră;

 infecții stafilococice;

 bruceloză;

 legioneloză.

 în monoterapie rifampicina este utilizat pentru profilaxia meningitei meningococice

 RIFAMYCINE
69

DCI CRA DOZA

ADULT COPII

RIFAMPICINA PO, IV 10 – 20 mg/kg/zi 10 – 20 mg/kg/zi

SAAB
 Stafilococ, pneumococ,
 Meningococ, gonococ, listeria
 Enterobacterii, bacil Koch, Brucella, Legionella, Lepra
 Rifampicina 70

 Infecția cu Mycobacterium tuberculosis : 600 mg/ zi(10 mg/kg)

 Infecția cu Mycobacterium kansasii sau Mycobacterium leprae : 600 mg/zi

 Endocardită pe proteză cu MRSA : 300 mg x 3/zi
 Infecții articulare cu MRSA pe proteze: 600 mg/zi
 Osteomielită cu MRSA: 600 - 900 mg/zi
 MDR BGN: 10 mg/kg la 12 h
 Infecția complicată cu Bartonella henselae (în asociere cu Doxicilina)
 Bruceloză: 600 - 900 mg/zi cu doxycyclina (second-line therapy)

 Profilaxia pentru infecția cu Neisseria meningitidis: 600 mg x 2/zi , 2 zile

 RIFAMPICINA 71

Reacţii adverse

 accidente de hipersensibilitate

 hepatotoxicitate  

 tulburări gastro-intestinale: greață,

 reacții cutanate.

Interacțiuni medicamentoase

 Rifampicina este un inductor puternic al citocromului P450 și determină o reducere a timpului de

înjumătățire a drogurilor cu metabolismul hepatic

 RIFAMPICINE 72

Rifabutina
 o activitate mai buna pe Mycobacterium avium intracellulare, M. kansasii M. xenopiet, este indicată:
 în tratamentul preventiv al infecțiilor M. avium la pacienții infectați cu HIV, cu CD4 <1o /mm3;

 Tratamentul MDR-TB,
 73

8. Polimyxine
Polymyxin E (Colistin)
Polymixin B

1947
 Polimyxine 74

 efect bactericid prin distrugerea membranei exterioare a BGN și a membranei citoplasmatică a bacteriilor.

 Spectru activitate

 Active asupra BGN aerobi, cu excepția Proteus spp.

 Bacteriile gram pozitive, cocii gram negative și anaerobii – rezistenți

 Polimyxine 75

Polimixină E - colistin,
 Topic: practic nu este absorbit intestinal sau în aplicații locale: picături pentru ochi, urechi, spray-uri sau instilatii

 PO

 Decontaminarea tractului digestiv.

 Parenteral:

 în timpul infecțiilor severe cu bacili Gram-negativ rezistente la alte antibiotice sau

 Aerosoli în infecțiile respiratorii cu piocianic

 Intratecal pentru terapia meningitelor cu BGN MDR

 ANTIBIOTICELE POLIPEPTIDE
76
DCI CRA DOZA
Adulti Copii

PO – numai pt tractul digestiv *150.000 – 200.000 u/kg/zi

POLIMIXINA E – Colistin Parenteral 50.000 – 100.000 U/Kg/zi

(Colimicina) Intratecal/Intraventricular 250.000 UI/zi
500.000 UI la 12h < 60kg
Inhalator
1 MU la 12h > 60kg
Polymixine
77

30 mg CBA = 1 MUI
 ANTIBIOTICELE POLIPEPTIDE 78

REACȚII ADVERSE
 Reactii alergice (rar)

 Colistin parenteral:
 risc de nefrotoxicitate dependentă de doză - (30-60%), potențat prin combinarea aminoglicozide;

 risc de tulburări neuropsihiatrice;

 potențare a agenților de blocare neuromusculară.

 Colistin auricular
 toxicitate cochleovestibulară prin acțiune locală,
 79

9 Chinolone
1962
 CLASIFICAREA CHINOLONELOR
80
CHINOLONE VECHI CHINOLONE NOI – FLOUOROCHINOLONE

MONOFLUOROCHINOLNE DIFLUOROCHINOLONE TRIFLUOROCHINOLONE

Acid nalidixic Norfloxacina Difloxacina Fleroxacina

Acid oxolinic Enoxacina Lomefloxacina Temafloxacina

Acid pipemidinic Ofloxacina Sparfloxacina Tosufloxacina

Acid piromodinic Rufloxacina Alţi derivaţi în studiu Moxifloxacina

Cinexacina Pefloxacina

Irofloxacina

Amifloxacina

Ciprofloxacina
 81
Chinolone
 agenți antibacterieni sintetici.  

 Se obișnuiește să le separe în:

 chinolone de generația 1 - limitată la indicații urinare

 chinolone a 2-a generație - Fluorochinolonele - infecții sistemice

 chinolone generația a 3-a - Fluorochinolonele ”respiratorii”.

 Chinolonele acționează în mod specific asupra a două enzime țintă: ADN giraza și topoizomeraza IV,

inhibă alungirea ADN-ului bacterian și blochează replicarea bacteriană

 CHINOLONE “URINARE” 82

DCI CRA DOZA

ADULŢI COPII

ACID NALIDIXIC PO la 12 ore 30 mg/kg/zi 30 mg/kg/zi

IV – la 24 ore

NORFLOXACIN PO la 12 ore 800 mg/zi

UTI joase cu enterobacterii sensibile: cistite acute necomplicate ale tinerei femei
 CHINOLONE generația a 2-a 83
Fluorochinolone

DCI CRA DOZA

ADULŢI COPII

PEFLOXACINA PO, IV la 12 ore 800 mg/zi

OFLOXACINA PO, IV la 12 ore 400 mg/zi

CIPROFLOXACINA 1 – 1,5 g/zi PO

PO, IV la 12 ore 400 - 1200 mg/zi IV 10 mg kgc/zi
CHINOLONE generația a 2-a -Fluorochinolone
 infecții ale tractului urinar 84
 joase (cistita acuta)

 Înalte (pielonefrita acută)

 infecții genitale: prostatita, salpingita - endometrită

 BST: uretrite gonococice, chancroid.

 infecții digestive: febră tifoidă, diaree bacteriană acută

 infecții ORL: amigdalita, otita medie, sinuzita acută.

 infecții ale tractului respirator inferior:  pneumonie acută comunitară, exacerbări ale BPOC

 infecții osoase și articulare

 infecții ale ochilor

 meningită bacteriană (în asociere cu C3G, fosfomycin);

 antrax (expunere aerosoli)

 CHINOLONE generația a 3-a
85
Fluorochinolone anti-pneumococice, respiratorii

Deosebiri faţă de celelalte chinolone sistemice:

acțiune crescută pe:
S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, anaerobi (cu excepţia Cl. difficile), pot fi active pe MRSA

Levofloxacina Oral -1 - 2 /zi 500 - 1 000 mg Sinuzită acută

Exacerbări ale BPOC
  IV -1 - 2 /zi 500 - 1 000 mg
Pneumonii acute comunitare
Moxifloxacina Oral / IV 1 x/zi 400 mg Infecții urinare
Chinolone – efecte adverse 86

 în general bine tolerate

 Digestive (3-17%): inapetență, greață, vărsături, CDI

 SNC (1-11%): amețeli, insomnie, mood disorders; rar – halucinații, delir, psihoză
 Reacții alegice sub 1%
 Afectarea cartilagiilor articulare la animale – fără paralelă la om
 Tendinite – rupturi tendoane (Ahile)
 Prelungirea QT – aritmii (moxifloxacin)
 Leucopnie, eosinofilie (rar)
 87

10. Glicopeptide
Vancomicina
Teicoplanina

1958
 GLICOPEPTIDE 88

 Glicopeptide acționează prin inhibarea sintezei peptidoglicanului peretelui celular bacterian

 Ele sunt bactericide

 Nu se absorb pe cale orală

 Glicopeptide sunt active numai împotriva bacteriilor Gram-pozitive:

 Stafilococi,
 pneumococi,
 enterococi,
 Listeria și
 Clostridium difficile.
 GLICOPEPTIDE 89

 Antistafilococice majore, glicopeptidele reprezintă tratamentul de referință pentru infecții severe cu

Staphylococcus aureus rezistent

 Ele sunt inactive împotriva bacteriilor Gram-negative (BGN), bacterii anaerobe Gram-negative și
multiplicare intracelulare.
 GLICOPEPTIDE
90
DCI CRA DOZA

ADULŢI COPII
VANCOMICINA IV la 8 – 12 ore
30 – 40 mg/kg/zi

TEICOPLANINA IM, IV la 12 – 24 ore Iniţial 400 – 800 mg/kg/zi apoi 200 mg/zi

FARMACOCINETICĂ:
 VANCOMICINA – penetrează bine bariera hematoencefalică

EFECTE ADVERSE:
- “red men syndrome” (1g/60 min)
- toxicitate renală: Doza (mg/zi) = 15.4 × clearance creatinină (mL/min)
- hipotensiune (uneori severă) în timpul perfuziei
- trombocitopenie, neutropenie (f. rar)
 GLICOPEPTIDE 91
Parenteral
 Infecții severe cu stafilococi meticilino-R
 Bacteriemie. Endocardită.
 Peritonită, mediastinita.
 infecții osoase și articulare.
 Infecții de pe cateter implantabile.
 Meningită

 Infecții streptococice severe,

 enterococi și pneumococi
 meningita pneumococica cu sensibilitate redusă la penicilină
 tratamentul empiric al episoadelor febrile la pacienții neutropenici

Oral
 colita C. difficile
 92

11. Lipopeptide
 LIPOPEPTIDE 93

Daptomicina
 Mecanism: depolarizare rapidă a membranei celulare la un eflux de potasiu secundar

 Spectrul este limitat la bacteriilor gram-pozitive, inclusiv S. aureus (sensibil și rezistent la meticilina), stafilococi coagulazo-

negativi, Streptococcus pyogenes, enterococi și C. perfringens Peptostreptococcus.

 Bacteriile Gram negative sunt în mod constant și rezistente în mod natural la daptomicină.

 Singura indicație actuală este tratamentul infecțiilor complicate ale pielii și ale țesuturilor moi la adulți.

Voie Posologie
DCI / Nom de
et rythme adulte
spécialité
d’administration  

Daptomycine (Cubicin®) IV, 1 x/24 h 4 à 6 mg/kg/j

 94

12. Oxazolidinone
Linezolid

2000
 OXAZOLIDINONE 95
Rezervat pentru infecţii severe cu Gram +

 Pneumococ rezistent la Penicilină

 Streptococ rezistent la macrolide,

 enterococi Vanco-R

 Stafilococi meticilino-R

• Mecanism: inhibarea selectivă a sintezei proteinelor bacteriene prin blocarea la nivel ribozomal a formării complexului de
inițiere 70 S

• Antibiotic bacteriostatic
 OXAZOLIDINONE 96
DCI CRA DOZA
ADULȚI COPII

LINEZOLID IV, PO la 12h 600 – 1200 mg/zi 30 mg/kgc/zi

TEDIZOLID PO, la 24h 200 MG/ZI -

Efecte adverse:

• Greata, varsaturi, cefalee

• toxicitate hematologică (trombocitopenie, anemie, pancitopenie)

• cazuri de acidoză lactică în tratament sunt descrise.

• neuropatie optică sau periferic sunt raportate cu tratamentul prelungit.

• Sindrom serotoninic (febra, agitație, tremor)

 97

13. Streptogramine
 STREPTOGRAMINE 98

QUINUPRISTIN – DALFOPRISTIN
 Inhibă sinteza proteică prin interacțiunea cu subunitatea 50S ribosomală

SAAB

 Stafilococ rezistent la betalactamine

 Pneumococ rezistent la penicilină

 Enterococ rezistent la vancomicină

 Coci anaerobi

 Infecţii piele țesut subcutanat

 Infecţii bronho-pulmonare

 Infecţii osteoarticulare în special staf meti-R

 STREPTOGRAMINE 99

QUINUPRISTIN – DALFOPRISTIN
Efecte adverse:

 Flebită chimică (30%)

 Mialgii

 artralgii
 100

14. Imidazoli
1962
 IMIDAZOLI
101
DCI CRA DOZA
ADULŢI COPII
METRONIDAZOL PO, IV la 8 ore 1 – 2 g/zi 20 – 40 mg/kg/zi

TINIDAZOL PO la 24 de ore 1,5 g/zi 30mg/kg/zi

Se poate administra în doză unică

 Activitatea bactericidă prin inhibarea sintezei de acid nucleic, acționează asupra ADN-ului.

 Ele sunt active față de majoritatea bacteriilor anaerobe

 Ele sunt active pe următoarele protozoare:

 Entamoeba histolytica,

 Giardia intestinalis și

 Trichomonas vaginalis.

Efecte adverse
 tulburări digestive minore, hipersensibilitate, potențarea anticoagulării, posibil leucopenie și neuropatie senzorială
 102

15. Sulfamide
1932
 103
SULFAMIDE

 medicamente utilizate în combinație cu un alt antiinfecțioase (trimetoprim, pirimethamine), pentru a extinde

spectrul sau de a produce un efect bactericid.

 Rolul lor terapeutic este oarecum limitat astăzi, din cauza

 efectelor secundare ale acestora și

 evoluției rezistenței bacteriene.

 SULFAMIDE ŞI ASOCIERI
DCI CRA
ADULŢI
DOZA
COPII 104
SULFADIAZINA PO – la 46 de ore 100 mg/kg/zi 100 – 200 mg/kg/zi
SULFAMETHIZOL PO – la 8 ore 600 mg/zi
SULFASALAZINA Salazopirina PO – la 4 – 8 ore 4 – 6 g/zi

TRIMETOPRIM – PO, IM, IV – la 12 ore 2 – 4 cp/zi 6 – 8 mg/kg/zi

SULFAMETOXAZOL TMP

TRIMETOPRIM – SULFAMEXAL PO – la 12 ore 3 cp în prima zi 4 mg/kg/zi - TMP

apoi 2 cp/zi

SULFADOXINE + PO, IV IM – o dată pe

PIRIMETAMINE - Fansidar săptămână

SAAB
 Enterobacterii, H influenzae, Listeria, Pneumococ, Streptococ (fără Enterococ)
 Brucella, V. holeric
 Nocardia, Toxoplasma, Pneumocystis – 20 mg/kg/zi
 Sulfametoxazol + trimetoprim (cotrimoxazol)
105
• bacteriostatic prin inhibarea sintezei microbiene de acid folic

Indicații principale
• Prima linie
• Tratamentul infecțiilor cu P. jiroveci
• Prevenția primară și secundară a Pneumocystis și toxoplasmozei în imunocompromiși (HIV).
• Nocardioză.

• A doua linie
• Cistita acuta necomplicata la femei sub 65 de ani sau cistită recurente.
• Infecție urinară înalte (prostatita si pielonefrita), pe baza datelor testelor de sensibilitate.
• Gastroenterită cu germeni invazivi: Salmonella, Shigella
• Infecții stafilococice conform datelor de susceptibilitate.
 SULFAMIDE 106
Efecte adverse

• Accidente de hipersensibilitate: erupții cutanate maculare sau urticarie, eritem nodos, sindrom Stevens-Johnson,

necroliză epidermică toxică,

• Anorexie, greață, vărsături.

• Anemie hemolitică, anemie megaloblastică, agranulocitoză, trombocitopenie.

• Creșteri reversibile ale enzimelor hepatice, necroză hepatică excepțională, icter în imaturității metabolică nou-născut.

• Neurologice: dureri de cap, amețeli, meningita.

• Leziuni renale: insuficiență renală, hematurie, colici renale, prin precipitare în urină de cristale (în principal, de acid).
 107

16. Nitrofurani
1967
 108
Nitrofurani

DCI CRA DOZA

ADULŢI COPII
Furazolidon PO – la 6 ore 400mg/zi 100 mg/zi

NIFUROXAZID – Ercefuryl PO – la 8 ore 800 mg/zi 200 – 600 mg/zi

Nitrofurantoină PO 6-8 ore 200-400 mg 25 mg/kgc/zi

SAAB
 infecţii urinare necomplicate şi neparenchimatoase cu enterobacterii
 Infecţii digestive (BDA)
 109

 Efectele dăunătoare al antibioticelor

 Risc teratogen şi carginogen
 Toxicitate fetală
 Efecte nedorite asupra mamei

 Relaţia antibiotic – gravidă

 Antibiotice utilizabile fără pericol la femeia gravidă
 Antibiotice utilizabile cu precauţie - dacă indicaţia este imperativă şi nici unul din
antibioticele din prima categorie nu este activ
 Antibiotice stric contraindicate
110
 ANTIBIOTICE FĂRĂ PERICOL LA FEMEIA GRAVIDĂ
111
 Penicilinele

 Cefalosporinele

 Macrolidele – propriu zise

 Sinergistine, Lincosamide

 Polipeptide orale
112
113
ANTIFUNGICE
 Medicamente antifungice
AZOLI
• Fluconazol
• Voriconazol
• Posaconazol

ECHINOCANDINE
• Caspofungin
• Anidulafungin
• Micafungin

POLYENE
• Amphotericin B
ANTIFUNGICE – loc de acțiune
Susceptibilitate nativă la antifungice

Candida spp.
AmfB Fluco Vor Caspo Anidula
C. albicans + + + + +
C. glabrata + +/- +/- + +
C. krusei + - + + +
C. lusitaniae - + + + +
C. parapsilosis + + + +/- +/-

C. Tropicalis + + + + +

Dodds Ashley, Clin Infect Dis, 2006,

 ANTIFUNGICE
Și particularotățile pacientului

Previous Severe renal Hepatic Obese Shock

azole failure failure /anasarca
AB NO NO NO NO NO

AB Lipidic ++ NO ++ + ++
form
Fluconazole NO NO NO NO NO

Voriconazol ++ +/- +/- ++ +++

Caspofungin +++ +++ +/- +/++ +++

Anidulafungin +++ +++ +++ +++ +++

Borges, Int J Antimicrob Agents, 2008,

GHIDURI TERAPEUTICE
pentru subpopulații specifice

• pacient neutropenic/non-neutropenic
• pacient imunocompromis
• pacient cu cancer
• pacient hemato-oncologic/transplant
medular
• pacient critic
• …
Therap Pharm Clin Toxicol, 2009,
12(2):125-130
Joseph, Exper Opin Pharmacother, 2008,
9(4):561