ANEMIILE

– PARTEA A DOUA -
 ANEMIILE
MACROCITARE
 ANEMIA MEGALOBLASTICA
DEFINIŢIE
• Tulburarea diviziunii celulare prin scăderea acizilor nucleici→transformarea
megaloblastică şi hematopoieza ineficientă, datorate deficitului de vitamină B 12
si/sau acid folic
• Sinteza deficitara a ADN-ului (diviziune celulara lenta), afecteaza celulele cu
turnover rapid, in special maduva hematogena si epiteliul gastrointestinal.
• Megaloblastii – celule de talie mare, caracterizate prin sinteza deficitara a ADN-ului,
in timp ce sinteza de ARN este normala → tipic: asincronism nucleo-citoplasmatic:
nucleu imatur, mare, cromatina fina; citoplasma matura, normal incarcata cu
hemoglobina.

Anemii macrocitare - hiporegenerative

FIZIOPATOLOGIA MEGALOBLASTOZEI

Vitamină B12 şi acidul folic – coenzime

- în metabolismul unor aminoacizi,
- în sinteza nucleotidelor purinice (ADN, ARN)
- transformarea uridinei în timidină (ADN)
Consecinţa deficit - Alungirea intervalului intermitotic cu blocarea ultimelor
diviziuni = Modificari morfologice
- asincronism de maturare nucleo- citoplasmatic
- mitoze atipice (multipolare, cromosomi subţiri)
- tendinţa de înmugurire a nucleului+hipersegmentare (seria megacariocitară şi
granulocitară)
- cariorexis+resturi nucleare în seria eritrocitară
Hematopoieza ineficientă
 METABOLISM INTRACELULAR VIT B12
95 % vitamina B12 intracelulara:
Metilcobalamina: cofactor in
sinteza metioninei din
homocisteina – deficitul de
cobalamina induce deficit
tisular de folat, “capcana
folatilor”
Adenosilcobalamina:
izomerizarea metilmalonil
CoA în succinil-CoA
(metabolismul acidului
propionic) – blocarea duce la
tulburări în sinteza mielinei
(Tulb Neurologice)+ eliminare
crescută de acid metilmalonic
 ANEMIA MEGALOBLASTICA –
DIAGNOSTIC ETIOLOGIC

1. Deficitul de vitamina B12

2. Deficitul de acid folic
3. Deficitul combinat de vitamina B12 si acid folic
4. Deficit congenital de sinteza a ADN-ului
5. Tulburari dobandite de sinteza a ADN-ului
(medicamente, toxine)
 ACIDUL FOLIC
Aport zilnic - dieta
Alimente principale
Prelucrare termica
Necesar minim/zi
Rezerve in organism
Absorbtie
Circulatie enteroheaptica
Transport plasmatic
Forma majore fiziol intracel
Forma terapeutica
Nivel seric
600-1000 μg
Legume verzi, fructe, ficat , oua
Labil termic
100-200 μg
10-12 mg (suficient ~4 luni)
Duoden + jejeun; conversie in FH4
90 μg
Legat de albumina
Derivati poliGlu redusi TH4-Glu(n)
Ac folic (pteroilglutamic)
6-20 ng/ml
 ACID FOLIC
• 50% din folatul ingerat intra in circuitul sanguin si este rapid fixat in tesuturi
• Suprafata duoden/jejun faciliteaza transportul AF in enterocite, prin
intermediul unei proteine transportatoare
• Din enterocite AF se elibereaza in plasma sub forma de metil THF
• Forma activa = acidul tetrahidrofolic TH4 – forma redusa a AF
• TH4 – coenzima in reactii care implica transferul unor grupari cu un singur
atom de carbon (C1): metil, formil, metilen, metenil, formimino
• TH4 – coenzima a timidilat sintetazei in reactia de sinteza a deoxi- timidin
monofosfatului (dTMP) prin metilarea deoxi- uridin monofosfatului =
etapa obligatorie in sinteza ADN
 DEFICIT DE ACID FOLIC
1. Dieta saraca in vegetale.
2. Cresterea necesarului de folati
a. Alcoolism, ciroza
b. Sarcina
c. Copilul in crestere
d. Boli asociate cu proliferare rapida a celulelor
3. Malabsorbtia de folati
– Congenitala
– Cu anomalii de mucoasa- enterita regionala , sprue
4. Deficienta de folati indusa de medicamente (metotrexat, alcool,
sulfasalazina, triamteren, pirimetamina, biseptol, barbiturile etc)
5. Rezectii intestinale extinse, rezectie jejunala
6. Utilizare celulara inadecvata: transport defectuos de folati in LCR
 VIT B12 (COBALAMINA)
Aport zilnic din dieta 7-30 μg
Alimente Produse animale
Prelucrare termica Efect mic
Necesar minim/zi 1-2 μg
Rezerve in organism 2-3 mg (suficient pt 2-4 ani)
Absorbtie Ileon; factor intrinsec
Circulatie enterohepatica 5-10 μ
Transport plasmatic Transcobalamine (TC I, II, III)
Forme fiziol intracel Metil-, deoxiadenosil- Cbl
Forma terapeutica Hidroxi-Cbl
Nivel seric 200-900 pg/ml
 Vitamina B12
Compus organometalic complex, continand un atom de cobalt
hexacoordinat, intr-o structura asemanatoare hem-ului
– În stomac se separă de proteine şi se conjugă cu un transportor
propriu – Factorul intrinsec (glicoproteină secretată de celulele
parietale gastrice din regiunea fundică). Absorbtia necesita legarea de
Factorul Intrinsec produs de celulele parietale gastrice (deficitar in
caz de atrofie a mucoasei gastrice)
– Complexul FI –Vit B12 se lega de Receptorii Cubam de la nivelul
mucoasei ileale
– In enterocite vit B12 este transferata TCII si eliberata in sange.; TCII
– transferă rapid vitamina celulelor

Rezervele – hepatice, suficiente pentru ani

Excreţia – urinara + biliară
 β-oxidarea acizilor grasi

propionat Acetil-CoA

Metilmalonil CoA
Ciclul Krebs

Metilmalonil mutaza
Ado-Cbl

Succinil CoA
 Deficitul de Cbl

β-oxidarea acizilor grasi

Propionat ↑
Acetil-CoA

Inhibiţia Metilmalonil CoA ↑

mielinizării

Metilmalonil mutaza
Ado-Cbl ↓ Acid metilmalonic

URINĂ
Succinil CoA
Homocisteina Metionina

Me-Cbl Cbl
Proteina bazică
a mielinei
Me-FH4 FH4
Acid formiminoglutamic
Serină

Glicină Acid glutamic

oxidare
FH2 Metilen-FH4 Formimil-FH4

Deoxiuridilat Timidilat

Baze pirimidinice Baze purinice

ADN
 Deficitul de Cbl
Homocisteina ↑ Metionina
CAPCANA
FOLAŢILOR Me-Cbl ↓ Cbl ↓
Proteina bazică
a mielinei
Me-FH4 FH4
Acid formiminoglutamic
Serină

Glicină Acid glutamic

oxidare
FH2 Metilen-FH4 Formimil-FH4

Deoxiuridilat Timidilat

Baze pirimidinice Baze purinice

ADN
 Deficitul de AF
Homocisteina ↑ Metionina

Me-Cbl Cbl
Proteina bazică
a mielinei
Medicamente FH4
Me-FH4 ↓
- Serină
Acid formiminoglutamic

Glicină Acid glutamic

oxidare
FH2 Metilen-FH4 Formimil-FH4

Deoxiuridilat Timidilat

Baze pirimidinice Baze purinice

ADN
 ETIOPATOGENIE
DEFICIT VIT B12 + AF
 ANEMIA MEGALOBLASTICA –
DIAGNOSTIC ETIOLOGIC

1. Deficitul de vitamina B12

2. Deficitul de acid folic
3. Deficitul combinat de vitamina B12 si acid folic
4. Deficit congenital de sinteza a ADN-ului
5. Tulburari dobandite de sinteza a ADN-ului
(medicamente, toxine)
 TABLOU CLINIC
Debut insidios – semne de anemie lent progresiva
Triada: parestezii, glosita, astenie
Sdr. anemic - Astenie,
- Paloare
- Subicter
- Sufluri cardiace,

Sdr. digestiv - Inapetenta

- Limba depapilata, lucioasa (glosita Hunter)
- Greata, varsaturi, diaree, scadere ponderala
 splenomegalie

Sdr. neurologic - Demielinizare → moartea axonului → moartea

neuronului
(doar in deficitul de vit. - Afectare nervi periferici, maduva spinarii, encefal
B12) - Neuropatie, parestezii, ataxie, tulburari sfincteriene,
semnele Romberg si Babinski pozitive, reflexe alterate
NB: partial ireversibil - Iritabilitate, hipomnezie → dementa, psihoza
Paloarea din anemia Biermer se poate asocia cu:
Vitiligo (etiologie autoimună)
Hiperpigmentare
Examenul fizic:
-glosita Hunter
-subicter conjunctival (datorită eritropoiezei ineficiente
şi a componentei hemolitice periferice, shunt-anemia)
-hepato-splenomegalie moderată
 NEUROPATIA ASOCIATA ANEMIEI
PRIN DEFICIT DE B12
1. Neuropatia:
1. Neuropatie periferica – segm. cervicale inf. si toracice sup.
2. Degenerescenta subacuta combinata – nervi periferici, cordoane dorsale,
cordoane laterale
3. Demielinizarea focala a substantei albe cerebrale (halucinatii, manifestari
maniacale, paranoide, schzofrenice)

2. Manifestari:
1. De obicei deficit senzitiv, dar in evolutie devine senzitivo-motor
2. Un semn incipent este pierderea senzatiei de vibratie, parestezii, pierderea
simtului tactil fin
3. Ulterior, apar tulburari proprioceptive
4. Alterarea reflexelor OT
 Sindromul psihic: variabil, de la simple tulburări de atenţie,
pînă la stări maniacale şi demenţă (demenţa megaloblastică).

ATENŢIE!
Tulburările neuro-psihice pot apare în absenţa anemiei, fiind
diagnosticate doar prin dozarea B12, sau, mai specific, a
acidului metilmalonic.
 ANEMIA PERNICIOASA
• Cea mai frecventa cauza de anemie megaloblastica; tipic peste 60 de ani.

• Atrofia mucoasei gastrice → deficit FI → lipsa absorbtiei vitaminei B12

• Boala autoimuna – 90% au anticorpi anticelula parietala, 60% –

anticorpi antifactor intrinsec; asociere cu tiroidita autoimuna, boala
Graves, vitiligo, etc

• Debut insidios, anemie lent instalata, care poate fi severa, dar

surprinzator de bine tolerata – pacientii se prezinta cu Ht 15-20%

• Alterare megaloblastoida a epiteliului gastric, hipergastrinemie,

aclorhidrie pentagastrin-refractara; risc 2x mai mare pentru cancer
gastric
 ANEMIA MEGALOBLASTICA
PRIN DEFICIT DE ACID FOLIC

• Tablou clinic asemanator, cu exceptia tulburarilor

neurologice – caracteristice deficitului vitaminei B12!

• Gastrointestinal: ocazional mai sever – diaree frecventa,

cheilita, glosita.

• Hematologic – similar.
 TABLOU SANGVIN

Eritrocite Anemie – (↓ Nr, Hb, Ht) – hiporegenerativa = Ret ↓

Macroovalocite – macrocitoza – precede anemia
* VEM ~gravitatea anemiei (< 110 fl A. usoare/medii; > 110-130 – A.
severe)
* In A.M. + deficit de Fe, Talasemii, an cronica simpla  VEM “mascat”
* HEM ↑ (33-38 pg)– continut Hb ~ marimea celulei/CHEM=N
Anizocitoza – RDW ↑
Poikilocitoza – fragmente de Er, picaturi
Incluzii (A. severe): corpi Jolly, inele Cabot, punctatii bazofile
Descarcarea de precursori (megaloblasti ) in SP

Leucocite Leucopenie cu neutropenie ~ gravitatea anemiei

Hipersegmentare (>5% Gr cu > 5 lobi)
* semn precoce si fidel de hematopoieza megaloblastica
Formula leucocitara – deviere la stanga

Trombocite Tromboctopenie ( adesea < 100.000/mm3)

Gigante – cu granulomer sarac
Hemoleucograma
 VEM crescut examinare obligatorie a FSP si MO

Megaloblastoza

Efectul incetinirii sintezei ADN Sinteza normala de ARN

in unitatea de timp

Maturatie normala a citoplasmei

Cresterea continutului de ADN (incarcare cu Hb)
prin arest in faza S

Marirea nucleului

Retardarea maturatiei nucleare

Asincronism de maturatie nucleo-citoplasmatic

 2. Frotiul de sânge periferic

macroovalocite
Hipersegmentre nucleară PMN
Primul semn de megaloblastoză (înaintea anemiei), dar şi ultimul care dispare
sub tratament = HIPERSEGMENTAREA NUCLEARĂ a granulocitelor şi
megakariocitelor.
 ASPECTUL MO
Hipercelularitate prin hiperplazie eritroblastica ; raport G/E = 1( N= 2/1 – 4/1)

Aspect de hematopoieza megaloblastica.

Eritropoieza Megaloblasti – mai mari decat Ebl

- cresterea ariei nucleare si a citoplasmei
- retea cromatiniana fina (aspect “perlat”)
- asincronism N-C (evid pt Meglbl oxifil)
- distrusi in MO = eritropoieza ineficienta
Granulocitopoieza Gigantocite : Mult mai mari decat cele normale
- nucleu mare in potcoava sau panglica
- apar inaintea Megaloblastior
Trombocitopoieza Nr Megakariocitelor
- normal/ scazut (in anemiile severe)
- nuclei cu lobi numerosi, distincti sau izolati (“celule in
explozie”)
- cromatina fina, perlata

Eritropoieza ineficienta + hemoliza medulara  anemie

 DIAGNOSTIC

1. recunoasterea anemiei megaloblastice

2. constatarea deficitului de B12/acid folic
3. identificarea bolii de baza care a determinat
deficitul
1. IDENTIFICAREA MEGALOBLASTOZEI  SP + MO
2. CERCETAREA BAZEI ETIOPATOGENICE
Cauze rare
SMD
CARENTA BIOCATALIZATORI Medicamente
95% din A. megaloblastice Aciduria orotica
Sdr. Lesh-Nyhan

Cbl-mia (200-900pg/ml) B12 > AF Folatemia 6-20ng/ml

3. ELUCIDAREA ABSORBTIE ↓ CONSUM ↑

BAZEI
FIZIOPATOLOGICE Cauze gastrice Sarcina
- a. pernicioasa Hemoliza cronica
- rezectii Neoplasme
- neo gastric Hemodializa
Explorare tub dig Cauze intestinale Medicamente (MTX)
Test Schilling - ileite,
- rezectii,
- malabsorbtie

4. PROBLEME SPECIALE * Bolnav pretratat cu B12/folati (stergerea tabl hematologic)

* Asocierea cu carenta de Fe (normocitoza)
 DIAGNOSTIC DIFERENTIAL

• VEM>100fl – diagnostic diferential cu:

– Anemii hemolitice, posthemoragice (cresterea numarului de reticulocite)
– Alcoolismul,
– Afectiuni hepatice,
– Hipotiroidismul,
– Anemia aplastica
– Mielodisplazii;

• VEM>110fl – sugereaza cu tarie anemia megaloblastica

 EXPLORARI PARACLINICE
Pt toate cazurile : LDH ↑↑↑ (anemie hemolitica) si Bilirubina indirecta ↑
Deficit Cbl.(vitamin B12) Deficit AF

1. Dozare serică (N=200-900pg/ml) 1. Dozare serică AF (N=5-20ng/ml)

< 150 pg/ml = carență < 3 ng/ml – carenta AF

< 100 pg/ml = ! manifestări neurologice 2. Homocisteina totală plasmatică

2. Homocisteina totală plasmatică 3. Dozare metil malonil CoA

3. Dozare metil malonil CoA 4. Dozare folati eritrocitari (N=160-640ng/ml)

4. Dozare acid metilmalonic (ser, urina) < 100 ng/ml = carență

5. Dozare transportori plasmatici 5. Clearence AF

6. Test Schilling (administrarea de B12 marcată 6. Excreția AF

cu Co sau
57
Co și măsurarea excreției urinare)
58
7. Dozarea FIGLU (acid formiminoglutamic)

7. Explorare tub digestiv 8. Test terapeutic

- endoscopie gastrică + biopsie mucoasă

- studiul secreției gastrice

8. Determinare autoanticorpi anti FI, anti celula

parietala,
 Indicii de confirmare a deficitului Cbl/AF:

Homocisteina plasmatică↑+ Ac.metilmalonic urinar ↑

= deficit B12

 Homocisteina plasmatică ↑+ Ac.metilmalonic urinar N = deficit AF

N:
 Homocisteina = 2,2-13,2 μmol/l
 Ac. metilmalonic = 1,5-2 mg/24 h
Diagnosticul etiologic: în cazul identificării deficitului de B12, anemia
Biermer este diagnosticată prin testul Schilling: se administrează
1000μg Cbl i.m., iar după 2h 1-2 μg Cbl marcat radioactiv (57Co) p.o.

N: doza orală radioactivă se absoarbe şi se elimină urinar în primele 48h

în proporţie de 20-30%.
Anemia Biermer: eliminări urinare < 2%.

2h 48 h
Testul Schilling timpul 2 (efectuat numai dacă timpul 1 este
patologic): administrând p.o. B12+FiC, absorbţia se corectează
dacă e vorba de anemie Biermer.

Dacă absorbţia nu se corectează, este vorba de un defect de

absorbţie prin sindrom de ansă oarbă sau afecţiune ileală
(inclusiv deficitul de absorbţie secundar chiar deficitului de
B12).
 TRATAMENTUL ANEMIEI MEGALOBLASTICE
Deficit B12 Deficit AF
Compus Hidroxicobalamina Acid folic
Calea Injectii i.m/p.o.* p.o.

Doza 1000 μg 5 mg
Initial 1000 μg  7 zile Zilnic  3-4 luni
2 /sapt  Hb=N
Intretinere 100 μg/luna sau ~ afectiune  toata viata (10
1000 μ/ 3 luni zile/luna) in
- AH cronice
- SMD, MMM
- Dializa
Profilaxie Gastrectomie totala Sarcina
Rezectie ileala AH cronice (cong, dob)
SMD
Dializa
Nutritie parenterala
 DINAMICA RASPUNSULUI TERAPEUTIC
(ATESTA DIAGNOSTICUL CORECT)

• Ameliorare clinica rapida

• Disparitia megaloblastozei medulare in 48 ore

• In sange
• ↑ Ret: incepe dupa 2-4 zile; max dupa 5-12 zile
(criza reticulocitara)
• ↑ Leu & Tr: dupa 7-12 zile
• ↓ brusca a Fe seric dupa 2-3 zile

(carenta pre-existenta de Fe  Nu se produce criza reticulocitara)

 ANEMIE MEGALOBLASTICA + CARENTA DE FE
• Frecventa in : - sarcina
- alcoolism
- malabsorbtie
- 1/3 anemii pernicioase
• Efectele suprapuse a celor 2 carente

Catalizatori Fe
↓ ↓
Megaloblasti Ebl feriprivi
Macrocite normocrome Microcite hipocrome

Sumarea Megaloblasti intermediari +

efectelor Dismorfism eritrocitar
 ANEMIA PERNICIOASA/BIERMER
• Cea mai frecventa anemie megaloblastica de la noi
• Deficit de absorbtie a vit B12 in absenta factorului intinsec determinata de
gastrita atrofica.

Anemia Biermer = boala autoimuna idiopatica primara specifica de organ

 90% din cazuri – anticorpi anti-celula parietala gastrica prezenti in ser (directionati
impotriva unor auto-antigene = subunitatile  si β ale pompei de protoni H+/K+ ATP-aza) 
tulburari imune de tip celular  infiltratie limfoplasmociatara  atrofie gastrica.
 60% anticorpi anti-FI in ser si 76% anticorpi anti-FI in sucul gastric
 asocierea cu alte boli autoimmune si raspuns la corticosteroizi,
 asocieri patologice : - vitiligo
- afectari tirodiene (mixedem, tiroidita Hashimoto)
- hipoparatiroidism
- hipogammaglobulinemie
- adenocarcinom gastric.
 TRATAMENT ANEMIE PRIN
DEFICIT FOLATI
• 1 mg/zi oral iar in malabsorbtie – 5mg ac folic/zi oral
• Suplimentare permanenta in caz de persistenta a cauzei – anemii hemolitice congenitale (beta
talasemia minora se da 1tb de 5mg/zi, 10 zile/luna, toata viata)
• Sarcina – suplimentare acid folic pentru prevenirea defectelor de tub neural la fat
• Raspuns spectaculos la tratament – cresterea rapida a fortei, apetitului, ameliorarea starii generale,
uneori chiar dupa prima injectie
• Modificarea morfologiei medulare rapida
• Reticulocitoza incepe la 4-5 zile → varf la 7zile (confirmarea diagnosticului)
• Lipsa reticulocitozei – deficit concomitent de cobalamina si acid folic (suplimentarea numai a unei
vitamine), hipotiroidism, infectie
Atentie! Acidul folic in cantitate mare poate ameliora anemia datorata deficitului
vitaminei B12, dar nu va ameliora niciodata manifestarile neurologice!!!
 PROGNOSTIC

• Remisiunea rapida a manifestarilor clinice

• Corectarea anemiei in cateva saptamani
• Manifestarile neurologice pot fi ireversibile!
• Tratament cu vitamina B12 – permanent, toata viata (in
anemia Biermer); oprirea tratamentului – recadere!
• Anemia Biermer – urmarirea pentru detectia precoce a
cancerului gastric (risc 2x)
 ANEMIILE
NORMOCITARE
 Afectiuni
hematologice
 ANEMIILE
HEMOLITICE
 Hemoliza

indepartarea eritrocitelor
din circulatie

Hemoliza fiziologica Hemoliza patologica

actioneaza asupra tuturor eritrocitelor
indepartarea eritrocitelor imbatranite aflate in circulatie
(cu varsta peste 120 de zile) 
distrugere prematura
din circulatie a unui numar crescut de eritrocite
hemoliza extravasculara
intratisulara - in splina
Hemoliza patologica:
 scurtarea duratei de viata a eritrocitelor
Þ cresterea compensatorie a productiei de eritrocite de catre maduva
osoasa

hiperplazia seriei eritrocitare care se traduce prin cresterea

numarului de reticulocite.

Hemoliza compensata = distructie cronica compensata in totalitate de

productia de eritrocite (fara anemie, doar reticulocite crescute)

Hemoliza decompensata = distructia este mai mare decat productia de

eritrocite→ anemie
 Hemoliza

Hemoliza extravasculara Hemoliza intravasculara

(h.e.v.) (h.i.v.)

- macrofage tisulare (splina, ficat) Hemoglobinemia – plasma roz

Plasma icterica (BI ↑) Hemoglobinurie- urina rubinie
Urini hipercrome Hemosiderinurie
( urobilinogen urinar ↑) Haptoglobina scazuta
 HEMOLIZA INTRAVASCULARA (H.I.V.)

 Reprezinta liza eritrocitelor in circulatie si eliberarea Hb direct in plasma

Hb libera disociaza in dimeri  care vor fi eliminati din circulatie prin doua mecanisme:

1) legarea de proteine transportoare: haptoglobina (titrul plasmatic  50-200 mg/dl)

 complexul Hp- este eliminat in ficat

 scaderea titrului haptoglobinei este indicatorul cel mai fidel al hemolizei intravasculare (al aparitiei
Hb in circulatie)

  liberi in plasma  coloratia roz a plasmei

2) eliminarea renala
•  filtru glomerular  resorbiti de celulele epiteliale din tubii proximali unde sunt degradatiFe
ramane la acest nivel
• celulele epiteliale din stratul superficial, prin descuamare ajung in urina finala si in sedimentul urinar
 ANEMIILE
HEMOLITICE
DIAGNOSTIC CLINIC SI
PA R A C L I N I C
 DIAG N O STICUL DE A NEM IE HE MOLITICA:

 Semne si simptome nespecifice:

- subicter

- in hemoliza necompesata – simptomatologia de anemie: paloare, astenie, ameteli.

 Confirmarea hemolizei:

1) cresterea bilirubinei indirecte

2) cresterea urobilinogenului urinar

3) reticulocitoza

4) hiperplazie eritroblastica a MO

 Precizarea mecanismului hemolizei

Inspectia

plasmei in tubul de VSH (roz in h.i.v. / icterica in h.e.v)

urinei galben inchis ( urobilinogen ) in h.e.v. / rubinie in h.i.v.

 
 DIFERENTIEREA DE ALTE TIPURI DE ANEMIE:

- Anemie + Ret, fara BI = hemoragie interna

- Anemie + Ret+ tablou leuco-eritroblastic : infectie severa, invadarea maduvei cu

celule neoplazice, mielofibroza

- anemie+ BI +Ret= eritropoieza ineficienta (liza intramedulara a Ebl)

 ANEMII HEMOLITICE
(AH)

AH INTRACORPUSCULARE AH EXTRACORPUSCULARE
(EREDITARE) (DOBANDITE)
UpToDate
 ANEMIILE
HEMOLITICE
INTRACORPUSCULARE
 AH INTRACORPUSCULARE
(EREDITARE)

DEFECT DE MEMBRANA DEFECTE METABOLICE

SFEROCITOZA EREDITARA DEFICIT DE

STOMATOCITOZA EREDITARA PIRUVAT KINAZA
GLUCOZO-6-
FOSFAT DEHIDROGENAZA

DEFECTE DE HEMOGLOBINA

DEFECTE DE SINTEZA –TALASEMIE

HEMOGLOBINE ANORMALE
( Hb S, Hb C, Hb INSTABILE)
 ANEMIILE
HEMOLITICE
INTRACORPUSCULARE
DEFECT DE MEMBRANA - SFEROCITOZA
 SFEROCITOZA EREDITARĂ
(BOALA MINKOWSKI - CHAUFFARD)

Cea mai frecventă anemie hemolitică ereditară fără anomalie a

hemoglobinei

Debut la vârste diferite începând de la nou-născut până la copilul

şcolar.

Se transmite autosomal dominant (anomalia este prezentă la unul

din părinţi chiar dacă este asimptomatică).
 Patogenie

Anomalie a membranei eritrocitare (defect de sinteză a spectrinei)

ce determină două caracteristici patologice ale hematiilor:

 pătrunderea excesivă de sodiu şi apă în eritrocit ce conduce la

epuizarea pompei Na- ATP (se utilizează o cantitate mare de
glucoză şi ATP pentru eliminarea din celulă a Na+ şi a apei
excesive), la îmbătrânirea prematură a eritrocitelor, la sechestrarea
şi distrugerea lor în splină.

 fragilitate crescută a eritrocitelor şi scăderea deformabilităţii

membranei.
 Clinica

Debutul:

 neonatal: icter intens, anemie, splenomegalie

 în copilărie: insidios cu icter, paloare, astenie, splenomegalie

In evoluţie:

 crize acute de deglobulizare (declanşate de infecţii virale sau

bacteriene, însoţite de febră, icter, dureri abdominale)
 crize de aplazie medulară (uneori)
 Paraclinic

Anemie moderată (9-10g/dl), reticulocitoză (5-20%), microsferocite (în

procent de 20-50%),
Leucocite şi trombocite în număr normal;

Medulograma: hiperplazie eritroidă tipică;

Rezistenţa osmotică scăzută a

hematiilor reprezintă principalul test
diagnostic (începe la 0.8% NaCl şi
este totală la 0.4% NaCl).

Valorile normale ale rezistenţei osmotice sunt

0.35-0.45% NaCl.
 Testul de autohemoliză este foarte mult crescut ajungând la 10-50% (normal
0.5-3.5%), dar se normalizează prin adaos de glucoză şi ATP
 Testul Coombs negative
 Electroforeza hemoglobinei normala
 Bilirubina indirectă şi sideremia crescute

Diagnostic pozitiv:
anchetă familială
microsferocite pe frotiul de
sânge periferic
testul de fragilitate osmotică
testul de autohemoliză
 Diagnostic diferenţial

Se face îndeosebi cu sferocitozele castigate:

- anemiile hemolitice autoimune sau
- prin izoimunizare fetomaternă în sistem Rh sau ABO.

Diferenţierea se face în special pe baza testului

Coombs.
 Tratament

 La nou-născut se practică exsanghinotransfuzia si fototerapia;

 Este necesară suplimentarea aportului de acid folic;
 În crizele acute de deglobulizare şi crizele aplastice poate fi
necesară transfuzia de masă eritrocitară izogrup izoRh.
 Splenectomia este tratamentul de elecţie:
- vârsta peste 6 ani (risc infecţios mai redus)
- profilaxie cu penicilină sau amoxicilină peros zilnic 1-2 ani
postoperator
- este necesară vaccinarea anti –
pneumococică, anti - meningococică şi
anti - Haemophilus influenzae.
 Complicaţii

 Icter grav în perioada

neonatală

 Crize aplastice precipitate

de infecţii
 Megaloblastoza medulara

 Litiază biliară

 Complicaţii infecţioase
postsplenectomie
 Evoluţie şi prognostic

 Favorabilă dacă splenectomia s-a făcut la momentul

oportun.

 După splenectomie, dispar anemia, reticulocitoza şi

icterul; persistă microsferocitele şi rezistenţa osmotică
scăzută fără consecinţe clinice.

 Riscul litiazei biliare depinde de oportunitatea momentului

intervenţiei chirurgicale.
 ANEMIILE
HEMOLITICE
INTRACORPUSCULARE
D E F E C T E M E TA B O L I C E – D E F I C I T G 6 P D H
 DEFICITUL DE GLUCOZO-FOSFAT
DEHIDROGENAZĂ (G-6PD)
Definiţie
• Anemie hemolitică ereditară  deficit enzimă glicolitică G-6-PD

Episoade hemolitice acute

• secundare expunerii la oxidanţi
• suprasolicitări metabolice a hematiilor

Etiopatogenie
• R X-linkat  manifestă la sexul masculin
~ 3000 variante ale enzimei

Hematii modificate prin precipitarea Hb = corpi Heintz

 SUBSTANŢE HEMOLIZANTE
LA PERSOANELE CU DEFICIT DE G-6-PD
• Antimalarice • Analgetice, antipiretice
– chinina – AINS: acid acetil-salicilic
– primachina,mepacrina – fenacetina
• Sulfamide, sulfone • Antibiotice
– sulfasoxazol – Cloramfenicol
– sulfanilamida – HIN
• Acid nalidixic
– biseptol
• Naftalină
• Nitrofurani • Chinidină
– nitrofurantoin • Probenecid
• Albastru de metilen • Boabe crude de fasole
• Vitamina K sintetică – Vicia fava
 DEFICITUL DE G-6PD
FORME CLINICE
Două forme clinice distincte
– moderată (A _) rasa neagră
– gravă (M sau B _) la pacienţii de origine mediteraneană
Manifestările clinice
– în funcţie de nivelul activităţii enzimatice
– crize hemolitice
• la 1-2 zile de la expunere
• la substanţe oxidante
• în evoluţia unor infecţii

Favismul
 forma severă de hemoliză acută (M sau B _)
 ingestia boabelor crude de Vicia fava
 Europa de Sud
 DEFICITUL DE G-6PD
PARACLINIC

Anemie normocromă, normocitară

• Corpii Heinz
– albastru Nil,violet metil
– dispar > 3-4 zile de la debut
• Reticulocitoză > 2-3 zile
• Hiperplazie eritroidă medulară
• Teste specifice de diagnostic

Concentraţia eritrocitară G-6-PD

– 6,63 ± 1,10 UI/g Hb
– valori normale post hemoliză severă
• Hematiile tinere - nivel temporar suficient G6PD
– se repetă > 2-3 săptămâni
 DEFICITUL DE G-6PD
TRATAMENT COMPLICATII EVOLUTIE

Tratament Complicaţii
• hemolizele acute  Icterul sever, perioada neo-natală
– transfuziile ME  agenţi oxidanţi ~ IN
• între episoade  Episoade severe deglobulizare
– evitarea oxidanţi  anemie gravă + IC, IRA, şoc
– acidoză + hipertermie (infecţii)

Evoluţie
 episoade acute de deglobulizare, induse de agenti oxidanţi
 între episoade clinic şi biologic = normal
 severă în deficitul marcat (M)
 autolimitată în forma (A -)
 rar evoluţie cronică

Prognostic
 ameliorat prin evitarea expunerii la agenţii oxidanţi
 ANEMII HEMOLITICE
(AH)

AH INTRACORPUSCULARE AH EXTRACORPUSCULARE
(EREDITARE) (DOBANDITE)
 ANEMIILE
HEMOLITICE
EXTRACORPUSCULARE
 CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
EXTRACORPUSCULARE:

Anemii caracterizate prin sinteza de autoanticorpi care reacţionează specific cu anumite

antigene eritrocitare (reacţie însoţită sau nu de fixarea complementului seric) şi care
provoacă hemoliza eritrocitelor.

I. PRIN ANTICORPI:
 ALLOANTICORPI: posttransfuzional,boala hemolitica a nou-nascutului
 AUTOANTICORPI: anemii hemolitice autoimune ( AHAI ) cu anticorpi
la cald si la rece , idiopatice si secundare
 
II. PRIN AGENTI INFECTIOSI: malarie, toxoplasma, Clostridiu Welchii
 III. PRIN MEDICAMENTE
 IV. PRIN AGENTI CHIMICI: Pb, Cu, Zn, As,
 V. PRIN AGENTI FIZICI: arsuri intinse, radiatii ionizante
 VI. PRIN FACTORI TRAUMATICI: proteze valvulare, CID, SHU, PTT, hemoglobinuria de mars
 VII. HIPERSPLENISM
 ANEMII HEMOLITICE IMUNE
Formarea allo-Ac = raspuns imun normal fata de antigene straine
Formarea auto-Ac = stare de boala, se produc Ac impotriva Ag Er proprii.
Hemolizeaza atat asupra Ag Er proprii, cat si Er izocompatibile (randament scazut al
transfuziilor)

PATOGENIE
Doua mecanisme:
 alterarea structurilor antigenice proprii (prin acţiunea virusurilor si bacteriilor)
 scăderea toleranţei imune cu perturbarea capacităţii sistemului imun de a recunoaşte “self-ul”.

Autoanticorpii eritrocitari pot fi de tip “cald” (Ig G), “rece” (Ig M) sau “rece-cald” (Donath-
Landsteiner).
 AH EXTRACORPUSCULARE
(DOBANDITE)

AH EXTRACORPUSCULARE AH EXTRACORPUSCULARE
(DOBANDITE) (DOBANDITE)
prin auto-anticorpi prin allo-anticorpi
ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI)

Atasarea auto-anticorpului (auto-Ac) pe antigene (Ag) ale membranei

eritrocitare  Initierea hemolizei

 AHAI CU ANTICORPI LA CALD – mediata prin IgG – HEMOLIZA

EXTRAVASCULARA

 AHAI CU ANTICORPI LA RECE – mediata prin doua tipuri de auto- Ac:

 Boala cu aglutinine la rece (BAR) auto-Ac Ig M anti Ii - HEMOLIZA EXTRAVASCULARA

 Hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF) - auto-Ac bifazici Donath- Landsteiner de tip Ig
G, anti P  HEMOLIZA INTRAVASCULARA
 ANEMIILE HEMOLITICE AUTOIMUNE
AHAI CU AC. LA CALD
AHAI CU ANTICORPI LA RECE
AHAI IDIOPATICE 50%
AHAI IDIOPATICE 10%
AHAI SECUNDARE 50%
AHAI SECUNDARE 90%:
 Boli cu substrat autoimun:
boli de colagen, miastenia, rectocolita  Boli cu substrat autoimun: LED
hemoragica, tiroidita, anemia Biermer  Neoplasme limfoide:
  Neoplasme limfoide: LLC, LMNH , MW
LLC, LMNH, MM, LH   Alte tumori: Cancer pulmonar, colonic,
  Alte tumori: Chist dermoid de ovar, cancer de ovarian, sarcom Kaposi
ovar, cecal, renal, mamar  Infectii:
  Infectii: CMV, MI, hepatita, varicela, gripa, Mycoplasma
CMV, MI, hepatita, varicela, gripa pneumonie, HIV, spirocheta, tripanosoma
  Medicamente:  
-metl dopa, levodopa,
 AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Clinic:
- semnele bolii de baza
- debut insidios triada: anemie, subicter, urini hipercrome
- rar debut exploziv: hipertermie, adinamie, dispnee, paloare, icter, +/-
hemoglobinurie (infectie virala)
- hemoliza declansata de stres: interventii chirurgicale, sarcina, suprasolicitare
psihica
- 1/3 din cazuri splenomegalie.
 AHAI CU ANTICORPI LA CALD

Examene de laborator:
 Hemograma : - anemie+ reticulocitoza
 
 Frotiul de sange periferic: eritrocite policromatofile (reticulocitoza)

modificari eritrocitare: microsferocite

 Markeri biochimici ai hemolizei : BI, LDH, urobilinogenurie

 Examenul de maduva este obligatoriu:

- hiperplazia seriei eritrocitare,
- infiltrare limfoida - moderata (dereglare imuna)
- pronuntata (boala limfoproliferativa)
 TESTUL COOMBS
ELEMENT CHEIE DE DIAGNOSTIC

Testul Coombs direct:

-  anti-ser preparat la animal imunizat cu
Ig umane (ser uman total/ Ig purificate
Ig G, Ig M, Ig A ) sau cu fractiuni ale C’
- Er invelite in Ac. + “ anti ser “
preparat la un animal imunizat

Testul Coombs indirect:

- incubarea serului bolnavului cu Er
normale compatibile (fixarea pasiva)
Ac+AgEr
= > efectuarea testului Coombs direct
 AHAI CU ANTICORPI LA CALD
Tratament:
-  forme minore – blocarea mecanismului hemolizei
-  tintele tratamentului  macrofagele – supresia receptorilor de pe macrophage:
- corticosteroizi
-  Danazol
-  Ig i.v.
 limfocitele producatoare de Ac:
- corticosteroizi
- Ciclofosfomida
- Azatioprina
 TR ATAM EN T – AHAI LA CALD

Prednisonul/corticoterapia:
doza de atac: 1–2 mg / kg/zi  raspunsuri promte in 5-7 zile in 80% din cazuri 
ameliorare clinica, cresterea Hb.
 dozele se mentin 3-4 saptamani  scaderea lenta a dozelor cu 5-10 mg / saptamana pana
la 10-15 mg in lunile 3-4 de la inceputul tratamentului.
 se întrerupe tratamentul când testul Combs se negativează.
 remisiunile sunt durabile in cca. 1/5 din cazuri.

Imunosupresivele (Ciclofosfamidă, Clorambucil):

 forme corticorezistente
(mai degraba in AHAI cu anticorpi la rece)
 TRATAMENT – AHAI LA CALD

Splenectomia:
-   elimina fizic macrofagele responsabile de clearance-ul
eritrocitelor invelite in auto-Ac si un esantion larg de limfocite
imunocompetente
- vaccin antipneumococic, antimeningococic inainte de
splenectomie
  Clinic:

 acumularea auto-Ac in plasma determina tulburari de

vascozitate si curgerea sangelui

 vaso-ocluzie in teritoriile expuse la frig

 parestezii, acrocianoza, modificari severe tegumentare,

sindrom Raynaud-like, modificari trofice tegumentare ( aspect
cadaveric, necroza)
BAR –FENOMEN RAYNAUD
 HEMOLIZA LA RECE
FROTIU DE SANGE PERIFERIC
 HEMOLIZA LA RECE
FROTIU DE SANGE PERIFERIC
 TRATAMENT
 Formele primare:
- repaus in atmosfera calda
-  imunosupresie :-  Ciclofosfamida 100-200mg/zi p.o.
       - Clorambucil 2-4mg/zi
- Anticorpi monoclonali anti CD 20 – Rituximab
-  Plasmafereza

Prednisonul nu este eficace (nu influenteaza activitatea celulelor Kupffer)

Transfuziile trebuie evitate – risc de agravare a hemolizei (eritrocitele transfuzate nu sunt
“invelite” in C3d  vor fi rapid hemolizate). Se efectueaza teste de compatibilitate la 37C,
administrare de cantitati mici care vor fi incalzite.
 
 HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA A
FRIGORE (HPF)
 

-      1-2% din AHAI

-       forme clinice:

     primare – foarte rare

  secundare: apar la copii dupa viroze (rujeola, oreion, varicela, mononucleoza

infectioasa)

la adulti dupa sifilis secundar sau tertiar

-     crize de hemoglobinurie declansate de expunerea la frig

 
 HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA
A FRIGORE (HPF)
Auto-Ac IgG anti P bifazici “Donath-Landsteiner”
la rece IgG+ C’+Eritrocit
la cald auto-Ac se detaseaza de pe eritrocite, dar raman moleculele activate de C’
 cascada activarii  atacul de hemoliza intravasculara
Test Coombs Direct pozitiv cu ser anti Complement.
Testul pentru Ac bifazici Donath-Landsteiner +
-  serul bolnavului se incubeaza la gheata 60’ cu eritrocite normale in prezenta C’. D
-  dupa incalzirea probei la 37C se produce hemoliza
 
Tratament:
-         tratamentul bolii de baza + incalzirea bolnavului
-         transfuzii cu eritrocite spalate
 AH EXTRACORPUSCULARE
(DOBANDITE)

AH EXTRACORPUSCULARE AH EXTRACORPUSCULARE
(DOBANDITE) (DOBANDITE)
prin auto-anticorpi prin allo-anticorpi
 ANEMII HEMOLITICE PRODUSE PRIN ALLOANTICORPI
 
1. hemoliza posttransfuzionala  
2. boala hemolitica a nou-nascutului
 HEMOLIZA POST-TRANSFUZIONALA

-         incompatibilitatea transfuzionala in sistemul AB0 apare la primul contact al organismului cu Ag

respectiv.
-         incompatibilitatea transfuzionala in sistemul Rh necesita imunizare anti Rh, apare la a doua expunere
a organismului la Ag respectiv
-         incompatibilitartea in sistemul AB0 este cea mai grava / mediata de alloAc tip IgM  evenimente
intravasculare severe:
     - aglutinare
- hemoliza
    - CID  aglutinare activata de C’
-         debut brusc cu stare de anxietate extrema, lombalgii, hemoglobinurie, TA, febra, afectare renala
(anurie), soc.
-         reactiile in sistemul Rh sunt mai usoare si mai lente: hipotermie / febra, frisoane.

Tratament: oprirea transfuziei, combaterea socului si a CID, asigurarea diurezei osmotice.

Corticoterapie; dializa
 INCOMPATIBILITATEA FETO-MATERNA = BOALA HEMOLITICA A NOU-
NASCUTULUI (BHNN)

     eritrocitele fetale exprima Ag eritrocitare mostenite de la tata, care lipsesc din repertoriul antigenic al mamei
     trecerea eritrocitelor fetale prin placenta in sangele mamei  inducerea sintezei de Ac izoimuni la mama
    procesul incepe in luna a-III-a de gestatie, se amplifica in timpul travaliului (mai ales in timpul manevrelor
obstetricale)
     cele mai frecvente imunizari apar in sistemul AB0 (2/3 din cazuri) si Rh (in special D care este foarte
imunogen), dar si in alte sisteme ( Kell, Kidd, Duffy)
     imunizarea anti A sau anti B apare exclusiv la mame de grup 0
 imunizarea anti Rh apare la mame Rh negativ dupa sarcini cu feti Rh pozitiv
     primii nascuti nu fac aceasta boala hemolitica
     dupa fiecare sarcina cu feti Rh pozitiv mama se imunizeaza tot mai intens, iar urmatorii copii fac boala
hemolitica din ce in ce mai grava
     formele grave determina moartea intrauterina a fetilor cu aspect de anasarca (hidrops fetal)- profilaxia
izoimunizarii mamei Rh neg.
    

       
 ANEMIILE
TAKE HOME MESSAGES
VA MULTUMESC